JPH08188528A

JPH08188528A - 皮膚温度上昇剤

Info

Publication number: JPH08188528A
Application number: JP14857895A
Authority: JP
Inventors: Yukio Fukuda; 行男福田; Yuko Fukuda; 優子福田; Kimihiko Hori; 公彦堀
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1994-11-10
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 1996-07-23

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）で表されるフタリド誘導体又は
その塩を有効成分とする皮膚温度上昇剤。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、メトキシ基、アミノ
基又はジメチルアミノ基、Ｒ²及びＲ³は水素原子又は
メトキシ基、Ｒ⁴は水素原子、アミノ基又はジメチルア
ミノ基、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基又
はＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基、Ｒ⁶は水素原子又はＣ１
〜Ｃ２０のアルキル基）【効果】皮膚の温度を上昇させる作用を有し、温感に
より皮膚に快感を与える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚温度上昇剤に関し、
さらに詳しくは皮膚の温度を上昇させることにより皮膚
に温感を与え、冷え症及び冷えを予防しあるいは和ら
げ、さらには皮膚の新陳代謝を活性化し、皮膚の疲労回
復、美観の向上、老化の予防、薬剤の皮膚浸透性の向上
等の効果をもたらす皮膚温度上昇剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】皮膚の
温度を上昇させることは、温感により皮膚に快感を与え
るとともに、冷え症及び冷えを予防しあるいは和らげ、
さらには皮膚の新陳代謝を活性化し、皮膚の疲労回復、
美観の向上、老化の予防、薬剤の皮膚浸透性の向上等の
効用をもたらすことが期待される。

【０００３】従来より、皮膚に温感を与える薬物として
は唐辛子チンキ、ニコチン酸誘導体、ノニル酸バニリル
アミドなどが用いられてきた。また、グリセリン等のポ
リオールが水和する際の発熱反応も利用されてきた。

【０００４】しかし、これらの作用は、皮膚に対する刺
激作用あるいは一過性の発熱反応によるものであり、実
際の皮膚温度上昇作用においては不十分なものであっ
た。

【０００５】さらに唐辛子チンキ、ニコチン酸誘導体、
ノニル酸バニリルアミドなどにおいては、それらの有す
る刺激性が使用に際して問題となっている。

【０００６】従って、皮膚に対する刺激がなく十分な効
果を示す皮膚温度上昇剤の開発が望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、一般式
（１）で表されるフタリド誘導体又はその塩が皮膚に塗
布することにより優れた皮膚温度上昇作用を示すことを
見出し、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は一般式（１）：

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、メトキ
シ基、アミノ基又はジメチルアミノ基を示し、Ｒ²及び
Ｒ³は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ⁴は水素原
子、アミノ基又はジメチルアミノ基を示し、Ｒ⁵は水素
原子、炭素数１〜２０の直鎖若しくは分岐アルキル基又
は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐アルコキシ基を示
し、Ｒ⁶は水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖若しくは
分岐アルキル基を示す）で表されるフタリド誘導体又は
その塩を有効成分とする皮膚温度上昇剤を提供するもの
である。

【００１１】本発明で用いられるフタリド誘導体は、一
般式（１）で表されるが、式中、Ｒ ⁵のうち炭素数１〜
２０の直鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル基など
が挙げられ、分岐アルキル基としては、例えばイソプロ
ピル、イソブチル、イソアミル基などが挙げられ、特に
これらのうち炭素数４〜１０の直鎖又は分岐アルキル基
が好ましい。また炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐アル
コキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、オ
クチルオキシ基などが挙げられる。

【００１２】フタリド誘導体（１）のうち特に好ましい
ものとしては、Ｒ¹が水素原子、水酸基又はメトキシ基
で、Ｒ²〜Ｒ⁴が水素原子で、Ｒ⁵が炭素数４〜１０の
アルキル基又は炭素数３〜４のアルコキシ基で、Ｒ⁶が
水素原子であるもの、Ｒ¹が水素原子、水酸基又はメト
キシ基で、Ｒ²〜Ｒ⁴が水素原子で、Ｒ⁵が炭素数１〜
４のアルキル基で、Ｒ⁶が炭素数６〜１８のアルキル基
であるものが挙げられる。

【００１３】フタリド誘導体（１）の塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩、ギ酸、酢
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸の塩などが
挙げられる。

【００１４】これらのフタリド誘導体（１）又はその塩
は、天然又は合成されたものの何れでも良く、例えばセ
リ科植物からエタノール等の有機溶媒又は熱水により抽
出されるもののほか、例えば次の方法により合成したも
のも用いることができる。

【００１５】（１）無水フタル酸誘導体と酸無水物との
反応（特開昭６３−８３０８０号公報）

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記
と同じ意味を有し、Ｒ⁵は炭素数２〜１５の直鎖若しく
は分岐アルキル基を示す）

【００１８】すなわち、無水フタル酸誘導体と種々の酸
無水物とを加熱反応せしめてアルキリデンフタリド誘導
体とし、次いでこれを水素添加することによりフタリド
誘導体（２）が得られる。

【００１９】（２）安息香酸誘導体のｏ−位アルキル化
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，７３７（１９８
４）、特開昭６３−８３０８０号、同６３−８３０８１
号公報）

【００２０】

【化４】

【００２１】（式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ
意味を有し、Ｒ⁷は炭素数３〜１６の直鎖若しくは分岐
アルキル基を示し、Ｒ⁸はアルキル基を示す）

【００２２】すなわち、安息香酸アミド誘導体に、ブチ
ルリチウムなどの塩基を作用させ、これとアルデヒドを
反応させた後、加水分解することによりフタリド誘導体
（３）が得られる。

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁷は前記
と同じ意味を有する）

【００２５】すなわち、４−メトキシフタリド誘導体
（３）に三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素などのルイス酸
を作用させることによりフタリド誘導体（４）が得られ
る。

【００２６】また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素原
子のものは例えば次の（４）又は（５）の方法により合
成することができる。

【００２７】（４）フタルアルデヒド酸とアルキル金属
との反応

【００２８】

【化６】

【００２９】（式中、Ｒ⁹は炭素数３〜１６の直鎖若し
くは分岐アルキル基を示し、Ｍは金属原子、金属ハライ
ド等を示す）

【００３０】すなわち、フタルアルデヒド酸とアルキル
金属、例えばグリニャール試薬などを無水条件下に反応
させることにより、フタリド誘導体（５）が得られる。

【００３１】（５）フタルアルデヒド酸とアルコールと
の反応

【００３２】

【化７】

【００３３】（式中、Ｒ¹⁰は炭素数３〜４の直鎖若しく
は分岐アルキル基を示す）

【００３４】すなわち、フタルアルデヒド酸とアルコー
ルとを加熱反応させることにより、フタリド誘導体
（６）が得られる。

【００３５】これらのフタリド誘導体は単独で又は二種
以上を組合わせて用いることができ、全組成中に０．０
１〜１０重量％の範囲で配合されることが好ましい。配
合量が０．０１重量％未満であると本発明の効果が十分
に発揮されず、１０重量％を超えてもその増加分に見合
った効果の向上が望めるものでもない。

【００３６】本発明においては血行促進剤を併用するこ
とが、フタリド誘導体の皮膚温度上昇作用を高め、更に
フタリド誘導体の皮膚温度上昇作用により血行促進剤の
作用が高まる点からよりいっそうの効果が期待されるの
で好ましい。血行促進剤としては、例えば唐辛子チン
キ、ニコチン酸誘導体、ノニル酸誘導体、アセチルコリ
ン、センブリエキス、ニンジンエキス、イチョウエキ
ス、塩化カルプロニウム、塩酸ジフェンヒドラミン、γ
−オリザノール、サークレチン、クロマカリム、セファ
ランチン、ニコランジル、ビタミンＥ、ビタミンＥニコ
チネート等のビタミンＥ誘導体、ピナシジル、ミノキシ
ジル、フタリド類、キナエキス、ショウブ根エキス、ト
ウヒエキス、当薬エキス、ユズ抽出液等が挙げられる。
このうち、アセチルコリン、センブリエキス、ニンジン
エキス、イチョウエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、
セファランチン、ミノキシジル、塩化カルプロニウム、
塩酸ジフェンヒドラミン、γ−オリザノール、サークレ
チン、クロマカリム、セファランチン、ニコランジル、
ピナシジル、ミノキシジル、フタリド類、キナエキス、
ショウブ根エキス、トウヒエキス、当薬エキス、ユズ抽
出液が好ましく、特にセンブリエキス、ニンジンエキ
ス、イチョウエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、セフ
ァランチン、ミノキシジル、塩化カルプロニウム並びに
フタリド類が好ましい。これら血行促進剤は、全組成中
に０．００１〜１０重量％の範囲で配合されることが好
ましい。

【００３７】本発明の皮膚温度上昇剤は、例えば、ロー
ション、乳液、クリーム、パック、ハップ、軟膏、スプ
レー等の種々の皮膚外用の剤型に調製して使用される。

【００３８】なお、本発明の皮膚温度上昇剤を上記に例
示した剤型に調製する際に、色素、香料、防腐剤、界面
活性剤、顔料、抗酸化剤等の任意成分を、本発明の効果
を妨げない範囲において適宜配合することができる。

【００３９】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００４０】参考例１：３−オクチルフタリドの合成窒素ガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中、臭化−ｎ−オクチル（３０．９ｇ，１６０mmol）、
金属マグネシウム（３．９ｇ，１６０mmol）より、臭化
−ｎ−オクチルマグネシウムを調製した。このグリニャ
ール溶液中に、室温下、ｏ−フタルアルデヒド酸（１
０．１ｇ，６７mmol）／ＴＨＦを徐々に滴下した。ＴＨ
Ｆ還流下２時間、さらに室温下１２時間熟成後、加水分
解さらに酸処理を行った。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、
３−オクチルフタリドを得た（収率３８％）。以下に³
Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲデータを示す。

【００４１】

【表１】³H-NMR(60MHz,CDCl₃,TMS)δ：0.7-1.0(3H,m),
1.0-2.3(14H,m), 1.3-2.1(5H,m), 5.3-5.6(1H,m),7.2-
8.0(4H,m) IR(NaCl,cm^-1) 2950(s), 2990(m), 1780(s), 1620(m), 1480(m)

【００４２】実施例１及び比較例１

【表２】（組成）（ｇ）合成セラミド^*1 ３．０イソステアリン酸コレステリル^*2 １．０３−オクチルフタリド^*3 １．０イソステアリルグリセリルエーテル^*4 ２．０ウンデセニルグリセリルエーテル変性シリコーン^*5 １．０ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（EO10モル付加）０．２ジメチルポリシロキサン（10cs）２０．０スクワラン９．０硫酸マグネシウム０．７グリセリン５．０メチルパラベン０．３精製水残量計１００．０＊１：特公平１−４２９３４号公報の実施例１記載の化合物＊２：リビッドＣＳ（花王社製）＊３：特公平５−６７６０６号公報記載の化合物＊４：ＧＥ１Ｓ（花王社製、特公昭５７−３６２６０号記載の化合物）＊５：特公平４−１０８７９５号公報記載の化合物

【００４３】表２に示す組成のクリーム（被験薬剤Ａ）
を常法に従って調製し、また、比較のため３−オクチル
フタリド１．０ｇをニコチン酸ベンジル０．０２ｇに替
えたもの（被験薬剤Ｂ）を調製した。被験薬剤Ａ及びＢ
について次の試験を行った。

【００４４】（試験方法）健康な男子被験者を、室温２
５℃、相対湿度５０％の環境で３０分間馴化した後、左
前腕内側に被験薬剤Ａ及びＢ各０．１mlを塗布し、塗布
直後より皮膚血流及び皮膚温度を測定した。皮膚血流は
レーザードップラー法により測定し、皮膚温度はサーミ
スター温度計により測定した。薬剤塗布１０分後の皮膚
血流及び皮膚温度を、薬剤塗布直後の皮膚血流及び皮膚
温度の値を１００％として算出した。結果を表３に示
す。また、何も塗布しないものを対照群とし、対照群と
比較した平均値の差の検定は、ｔ−検定法により行っ
た。

【００４５】

【表３】

【００４６】被験薬剤Ｂは皮膚血流をおよそ３．６倍に
増加させたが、皮膚温度を上昇させなかった。これに対
して被験薬剤Ａでは皮膚血流の増加は被験薬剤Ｂに比べ
て小さいが、皮膚温度を有意に上昇させたことが認めら
れる。

【００４７】

【発明の効果】本発明の皮膚温度上昇剤は、皮膚の温度
を上昇させる作用を有し、温感により皮膚に快感を与え
るとともに、冷え症及び冷えを予防しあるいは和らげ、
さらには皮膚の新陳代謝を活性化し、皮膚の疲労回復、
美観の向上、老化の予防、薬剤の皮膚浸透性の向上等の
効果をもたらすことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）：【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、メトキシ基、アミノ
基又はジメチルアミノ基を示し、Ｒ²及びＲ³は水素原
子又はメトキシ基を示し、Ｒ⁴は水素原子、アミノ基又
はジメチルアミノ基を示し、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１
〜２０の直鎖若しくは分岐アルキル基又は炭素数１〜８
の直鎖若しくは分岐アルコキシ基を示し、Ｒ⁶は水素原
子又は炭素数１〜２０の直鎖若しくは分岐アルキル基を
示す）で表されるフタリド誘導体又はその塩を有効成分
とする皮膚温度上昇剤。