CN1823735A - 一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体及其制备方法。该自组装前体脂质体的配方包含下列重量百分比的原料：0.1～10％难溶性药物，0.1～50％磷脂，0.1～30％聚乙二醇修饰剂，10～90％分散介质；制备方法是按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液体，微孔滤膜压滤后灌封于充氮容器中即可。该前体脂质体在临用前按临床剂量用适当水合介质稀释后可快速自组装成粒径均匀、包封率高的含药脂质体制剂。本发明可采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，通针性好，有效贮藏期在2年以上；水合后形成的脂质体质量稳定，能满足临床给药需要。该方法工艺简单、成本低，易工业化大生产。

Description

一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体，本发明还涉及该自组装前体脂质体的制备方法。

背景技术

脂质体(liposomes，亦称类脂小球)是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。1971年英国Rymen等人开始将脂质体作为药物载体。

脂质体是一种含磷脂组分的纳米级微粒，可作为难溶性和水溶性药物的载体，是一种新型药物制剂。含药脂质体经静脉给药后，主要被网状内皮系统吞噬，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，改变被包封药物的体内分布，从而提高药物的治疗指数，可减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体按结构和粒径可分为：单室脂质体、多室脂质体；脂质体按性能可分为：一般脂质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)、特殊性能脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等；脂质体按荷电性可分为：中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。脂质体的制备方法，据现有文献报导可归纳为：(1)薄膜分散法；(2)逆向蒸发法；(3)冷冻干燥法；(4)注入法；(5)超声波分散法；(6)高压均质分散法等。

目前，含药脂质体制剂的特征是：将含药脂质体以纳米粒(平均粒径＜1000nm)形式分散在液体介质或固体介质中制成液体制剂或固体(冻干)制剂。其制备方法的特征是：将磷脂分散(或溶解)在适宜有机溶剂中，采用薄膜分散法、或逆向蒸发法、或注入法等脂质体制备方法，先将药物包封在脂质体中制备成微米粒(平均粒径＞1000nm)含药脂质体混悬液；然后采用超声、高压均质、微孔膜压滤等方法，将微米级含药脂质体分散(或破碎)成纳米粒(平均粒径＜1000nm)分散体系(如5-氟尿嘧啶多相脂质体)；或采用冷冻干燥技术，将以上分散体系制成纳米粒固体(冻干)制剂(如注射用紫杉醇脂质体)。但以上制备方法存在两大问题：

1、制备工艺复杂、易染菌、重现性差、难以工业化大生产，且制造成本高。

2、制剂质量稳定性差。其主要特征是：药物包封率不稳定或降低，脂质体粒径不稳定或粒径变大。其主要原因是：

(1)在脂质体包封药物、微米粒脂质体分散(或破碎)成纳米粒脂质体、或液体冻干等制备工艺过程中，由于包封、分散(或破碎)或冻干工艺条件、参数的波动，必然影响脂质体的平均粒径大小及其对药物的包封率。

(2)含药脂质体液体制剂在贮藏期间，客观上存在：药物从脂质体向液体介质扩散(或渗漏)的现象，导致药物包封率降低或不稳定；高能态纳米粒凝聚(或聚集)的趋势，亦导致脂质体平均粒径变大或不稳定的重要因素。

(3)含药脂质体固体(冻干)制剂在使用前的溶解、分散过程中，由于脂质体纳米粒局部溶解不完全、分散不均匀，导致脂质体聚集或平均粒径变大；或脂质体破裂、药物泄漏，导致含药脂质体包封率下降。

鉴于现有纳米粒脂质体制剂客观上存在包封率、粒径不稳定、不易产业化以及高成本、高价格等问题，导致含药脂质体的商品化过程步履艰难。

前体脂质体(proliposomes)概念最先由Anye提出，即：将水溶性甘露醇分散在脂质体膜材的乙醇溶液中，挥干乙醇制成的粉状物或前体脂质体(磷脂以薄膜形式粘附在甘露醇微粒表面)；药物则溶解在水中，临用前与前体脂质体混合，药物随水分子进入脂质体内，即得含药脂质体制剂。该前体脂质体并不具备微粒分散特征，而是磷脂以薄膜形式分散在载体(或骨架)表面组成的分散体系，因此，该前体脂质体制剂极易于保存，稳定性好。但由于该类固体型前体脂质体的水合速度较慢，水合后的脂质体粒径较大、包封率较低且不易有效控制等问题，故难以满足临床使用要求。

前体脂质体的制备方法，据现有文献报导可归纳为：薄膜载体沉积法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、粉末床研磨法、流化床法、真空旋转法等。其基本特征是：将磷脂溶解在有机溶剂(如乙醇、乙醚等)中，以一定的方法(如蒸馏、干燥等)除去有机溶剂后，磷脂以薄膜形式分散在水溶性微粒骨架表面，临用前加水合介质重组成脂质体微粒或纳米粒。鉴于在制备固体型前体脂质体过程中，除去有机溶剂工艺是实现产业化的主要技术瓶颈，且固体型前体脂质体的水合过程也将客观存在水合速度较慢，局部溶解不完全、分散不均匀等问题，从而导致药物包封率和平均粒径等主要质量指标不易有效控制。

在制备脂质体和前体脂质体的已有公开专利、研究文献及报道中，尚未发现直接采用液体型自组装前体脂质体的制剂制备技术。

发明内容

本发明的目的在于针对上述技术问题提供一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体。

本发明的另一个目的是提供上述自组装前体脂质体的制备方法。

本发明的目的是通过下列措施来实现的：

一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体，其配方中含有下列重量百分比的物质：

0.1～10％难溶性药物，0.1～50％磷脂，0.1～30％聚乙二醇修饰剂，10～90％分散介质。

所述的自组装前体脂质体，其中难溶性药物指在每ml水中溶解度小于1mg或1μl的物质，包括紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、环孢菌素类、黄酮类、二氢吡啶类(钙拮抗剂)、维A酸类或挥发油类物质及其衍生物中的一种或多种。

所述的自组装前体脂质体，其中磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50％～99％之间。

所述的自组装前体脂质体，其中天然磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓等天然物质中的天然磷脂。

所述的自组装前体脂质体，其中聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，选自下列物质中的一种或多种：吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物，或上述物质的衍生物。

所述的自组装前体脂质体，其中吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物；泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10％～80％之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物；苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物；卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物；聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物；磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。

所述的自组装前体脂质体，其中分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质与水的混合物。

所述的自组装前体脂质体，其配方中还含有下列重量百分比的原料：0.1～40％分散剂和/或0.1～10％稳定剂。

所述的自组装前体脂质体，其中分散剂选自含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇。

所述的自组装前体脂质体，其中含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。

所述的自组装前体脂质体，其中稳定剂选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E，叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。

所述的自组装前体脂质体的制备方法，包括下列步骤：

按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散(必要时调节pH为3～9)，得澄明液体，0.1～0.8μm微孔滤膜压滤(必要时可用活性炭除热原、脱炭后压滤)，滤液灌封于充氮容器中，得到含有难溶性药物的自组装前体脂质体。

上述含难溶性药物的自组装前体脂质体，其配方组合中各原料也可采用分别包装或组合包装，临用前混合成前体脂质体的形式。

一种含难溶性药物的脂质体，该脂质体是将上述的自组装前体脂质体用适量(5～500倍量(v/v))的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂，且平均粒径＜1000nm，包封率＞80％。优选平均粒径为100～800nm，包封率＞90％；更优选平均粒径为200～600nm，包封率＞95％。

所述的脂质体，其中水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、右旋糖酐溶液、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液等水溶液。

上述含难溶性药物的自组装前体脂质体或水合后的脂质体制剂，可制成无菌制剂用于静脉、肌肉、腹腔、创面给药，也可制成口服制剂用于胃肠道给药，也可制成液体制剂用于腔道、粘膜给药。

本发明的有益效果：

本发明将难溶性药物(特别是抗癌药物)直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修饰剂的分散介质(也可含有分散剂和/或稳定剂)中，制成液体型含药前体脂质体。当将该液体型前体脂质体用适宜水合介质稀释时，水合过程中不必采用匀化技术或机械(如超声技术、均质机等)，即可快速(在60秒内)自组装成高包封率(包封率可达95％以上)、粒径均匀(平均粒径可达200～600nm)的纳米级含药脂质体制剂。这种制备方法采用制备液体制剂或注射剂的常规工艺设备，可规模化、高效率生产，且产品质量稳定，通针性好，其有效贮藏期在2年以上；水合后形成的脂质体质量稳定可控，能完全满足临床给药的需要。该方法工艺简单、成本低，解决了现有脂质体难以高效率工业化生产的“瓶颈”问题。

本发明中所用各种组分均为生理相容性的，安全且易于购买；而且通过调整处方中各组分的比例，可在一定范围内调节药物的溶解度和稀释稳定性，并可控制粒径大小(能够有效控制平均粒径＜1000nm)，以适应各种用药要求。

根据本发明制得的成品(按实施例1)的理化特征：

【成品性状】：本品为黄色澄清透明溶液。

【水合分散性】：本品在注射用溶剂如5％葡萄糖注射液中，经振摇分散即可在60秒内自组装形成半透明带蓝色乳光的脂质体溶液。

【粒径分布】：本品用5％葡萄糖作为稀释溶剂，按临床剂量稀释后用PCS法测定粒径(Malvern Zetasizer3000HS)，粒径分布图见图2，平均粒径为319.2±6.22nm。

【形态学考察】：本品用5％葡萄糖作为稀释溶剂，按临床剂量稀释后在透射电镜下观察，空白未载药时呈现空心囊状或球状，载药后可见药物明显被包裹在脂质囊(球)内(结果见图3)。

【包封率测定】：

脂质体中药物含量测定方法：色谱柱：Diamonsil C₁₈(200mm×4.6mm×5μm)；流动相：甲醇∶水75∶25；检测波长：227nm；柱温：30℃；流速：1ml/min；进样量：20μl。

包封率测定方法：以重蒸馏水为洗脱溶剂，取自组装后的脂质体溶液上样填充好的Sephadex凝胶柱，接取其中带蓝色乳光部分，甲醇定容，HPLC法测定紫杉醇的峰面积代入标曲方程得药量为M₁，另取相同体积的脂质溶液直接定容用HPLC法测定得总药量M₂。

包封率％＝M₁/M₂×100％

测定结果：本发明所述紫杉醇自组装前体脂质体经自组装形成脂质体的包封率为99.38±0.42％(n＝3)。

【急性毒性试验】：

试验动物：昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由南京军区南京总医院动物中心提供。合格证号为：SCXK(苏)2003-2004。饲以全价颗粒饲料，自由饮水。由南京安立默科技有限公司提供。

试验药物：紫杉醇自组装前体脂质体，规格：30mg/5ml，由中国药科大学药剂教研室提供(按实施例1制备)。临用前用5％葡萄糖注射液配制成所需浓度。紫杉醇注射液，批号：北京协和制药厂，规格：30mg/5ml，临用前用5％葡萄糖注射液配制成所需浓度。

试验方法：按化学药物急性毒性试验技术指导原则中所述安排设计试验。

试验结论：紫杉醇自组装前体脂质体和紫杉醇注射液小鼠急性毒性试验结果表明：一天内两次给药，①紫杉醇自组装前体脂质体经静脉注射给药的LD₅₀为104.27mg/kg，95％可信限95.73～113.58mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动和摄食减少，竖毛，体重减轻等症状，次日开始出现小鼠死亡。给药后第8天开始，存活小鼠逐渐恢复正常。②紫杉醇注射液经静脉注射给药的LD₅₀为66.14mg/kg，95％可信限63.15～69.27mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动减少，竖毛，摄食减少等症状，并且开始有小鼠死亡。给药第11天，中剂量组仍然有小鼠死亡。其余各组存活小鼠逐渐恢复正常，至给药后第14天，存活小鼠不再死亡。解剖死亡小鼠，肉眼未见各脏器出现明显异常。

【对小鼠移植瘤EAC的抑制作用】：

试验动物：ICR种小白鼠，18-22g，雌雄各半，由中国药科大学动物室提供。合格证号：SCXK(苏)2002-0011；饲料：颗粒饲料，由中国药科大学动物室供给；饲养条件：空调房间，温度18-24℃，相对湿度70％。

试验药物：紫杉醇自组装前体脂质体，规格：30mg/5ml，由中国药科大学药剂教研室提供(按实施例1制备)。临用前用5％葡萄糖注射液配制成所需浓度。紫杉醇注射液，批号：北京协和制药厂，规格：30mg/5ml，临用前用5％葡萄糖注射液配制成所需浓度。

剂量设置：空白对照组(生理盐水)，紫杉醇注射液：10mg/kg，紫杉醇自组装前体脂质体：10mg/kg，5mg/kg，2.5mg/kg共5个剂量组。

试验方法：取上述规格小鼠50只按移植性肿瘤研究法接种EAC实体型，接种后24小时称鼠重，并随机分为5组，每组10只，雌雄各半。接种24小时后iv给药，隔天一次，共给药4次，于停药后第2天小鼠称重，处死荷瘤小鼠并分离瘤块，称瘤重，所得数据进行统计学处理(t检验)。

试验结果：与空白对照组相比，紫杉醇自组装前体脂质体高、中剂量(10、5mg/kg)组可显著地抑制肉瘤EAC的肿瘤生长(P＜0.01)，并且高剂量组抑制作用较紫杉醇注射液(10mg/kg)组好(P＜0.05)。同时紫杉醇自组装前体脂质体对试验小鼠的体重影响较紫杉醇注射液小。低剂量(2.5mg/kg)组对小鼠EAC肉瘤也有抑制作用，但与空白对照组比较无显著性差异，同时对小鼠体重影响较小。见表1。

表1 紫杉醇自组装前体脂质体对小鼠移植瘤EAC的抑制作用

组别	剂量(mg/kg)	体重(g)		瘤重(g)	抑瘤率(％)
						给药前	给药后
		对照组	/					19.6±1.43	27.3±2.83	1.45±0.28	/
紫杉醇注射液	10			19.5±1.35	23.5±2.51**	0.82±0.24**	43.46
		紫杉醇自组装前体脂质体	10					19.5±1.35	25.1±1.92*	0.75±0.25**	48.21
5	19.3±1.25			26.6±1.84	0.98±0.18**	32.51
			2.5				19.4±1.43	27.4±3.50	1.25±0.33	13.84

^*P＜0.05  ^**P＜0.01与空白对照组比较

附图说明

图1为难溶性药物自组装前体脂质体的制备工艺流程图。

图2为实施例1紫杉醇自组装前体脂质体在5％葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的粒径分布图，平均粒径为319.2±6.22nm。

图3为实施例1紫杉醇载药后自组装前体脂质体在5％葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的透射电镜照片(4万倍)。

具体实施方式

以下通过下列实施例对本发明作进一步的阐述，这些实例并不意味着对本发明的限制。

实施例1

处方：

紫杉醇                                     0.6g

大豆磷脂                                   37.5g

聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)         18.75g

胆固醇                                     2.5g

乙醇                          加至         100ml

制备工艺：按图1所示工艺流程图将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的药物，聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40、胆固醇及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中即得。

将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入至50倍量(v/v)的5％葡萄糖注射液中，可快速形成紫杉醇脂质体溶液，平均粒径＜500nm，包封率＞95％。

实施例2

处方：尼莫地平                                   1.0g

      蛋磷脂                                     16.7g

      吐温80                                     10.7g

      聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)               6.0g

      乙醇                             加至      50ml

制备工艺：将处方量的蛋磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的尼莫地平，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶中即得尼莫地平自组装前体脂质体。

将制得的尼莫地平自组装前体脂质体加入至100倍量(v/v)的葡萄糖氯化钠溶液后，可快速形成尼莫地平脂质体溶液，平均粒径＜400nm，包封率＞90％。

实施例3

处方：莪术油                                    1ml

      大豆磷脂                                  10g

      聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH60)        3.7g

      乙醇                            加至      25ml

制备工艺：将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的莪术油，聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH60及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶中中即得莪术油自组装前体脂质体。

将制得的莪术油自组装前体脂质体加入至25倍量(v/v)的生理盐水中，可快速形成莪术油脂质体溶液，平均粒径＜700nm，包封率＞90％。

实施例4

处方：维A酸                                   1g

      大豆磷脂                                15g

      吐温80                                  10g

      聚维酮K30                               5g

      胆固醇                                  1g

      丙二醇                        加至      100ml

制备工艺：将处方量的大豆磷脂溶于适量的丙二醇中，随后添加处方量的维A酸，吐温80，聚维酮K30、胆固醇及剩余量的丙二醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌封于充氮容器中即得维A酸自组装前体脂质体。

将制得的维A酸自组装前体脂质体加入60倍量(v/v)的磷酸盐水溶液中，可快速形成维A酸脂质体溶液，平均粒径＜600nm，包封率＞90％。

实施例5

处方：川陈皮素(黄酮类)                            1g

      大豆磷脂                                    31.25g

      吐温80                                      12.5g

      聚乙二醇400                                 15g

      乙醇                              加至      100ml

制备工艺：将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的药物，吐温80，聚乙二醇400及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌封于充氮容器中即得川陈皮素自组装前体脂质体。

将制得的川陈皮素自组装前体脂质体加入250倍量(v/v)的右旋糖酐溶液中，可快速形成川陈皮素脂质体溶液，平均粒径＜700nm，包封率＞90％。

实施例6

处方：喜树碱                                       0.1g

      蛋磷脂                                       25g

      泊洛沙姆188(商品名F68)                      0.9g

      胆固醇                                      3.33g

      苯甲醇                                      37.3g

      乙醇                              加至      100ml

制备工艺：将处方量的蛋磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的喜树碱、泊洛沙姆188、苯甲醇、胆固醇及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中即得喜树碱自组装前体脂质体。

将制得的喜树碱自组装前体脂质体加入100倍量(v/v)的5％葡萄糖溶液中，可快速形成喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜500nm，包封率＞90％。

实施例7

下列配方是本发明范围内的其它难溶性药物自组装前体脂质体的例子，这些自组装前体脂质体含有难溶性药物、磷脂、聚乙二醇修饰剂、分散介质，和/或稳定剂，和/或分散剂，或不局限于以上物质组成。所述的自组装前体脂质体按实施例1的制备方法制备，所有自组装前体脂质体的原料以重量百分比所表示的范围给出。

处方7-A：多烯紫杉醇                                    0.1～10％

         磷脂                                          1～50％

         聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)                  1～50％

         吐温80                                        1～10％

         去氧胆酸                                      1～5.0％

         无水乙醇                                      20～80％

处方7-B：羟基喜树碱                                    0.01～5.0％

         磷脂                                          1～50％

         吐温80                                        1～10％

         泊洛沙姆188(商品名F68)                        0.5～5％

         苯甲醇                                        2～35％

         无水乙醇                                      10～90％

处方7-C：阿霉素                                       0.1～10％

         磷脂                                         1.0～45％

         吐温80                                       1.0～35％

         无水乙醇                                     10～90％

处方7-D：长春碱                                       0.1～5.0％

         磷脂                                         1.0～50％

         吐温80                                       0.1～15％

         聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)           0.1～30％

         无水乙醇                                     10～90％

处方7-E：环孢菌素                                     0.1～5.0％

         磷脂                                         1.0～30％

         吐温80                                       0.1～50％

         聚维酮K30                                    0.1～10％

         胆固醇                                       0.1～1.0％

         二甲基乙酰胺                                 10～90％

Claims (15)

1、一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体，其特征在于该自组装前体脂质体的配方含有下列重量百分比的物质：

0.1～10％难溶性药物，0.1～50％磷脂，0.1～30％聚乙二醇修饰剂，10～90％分散介质。

2、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于难溶性药物指在每ml水中溶解度小于1mg或1μl的物质，包括紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、环孢菌素类、黄酮类、二氢吡啶类、维A酸类、挥发油类物质、或上述物质的衍生物。

3、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征是磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50％～99％之间。

4、根据权利要求3所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的天然磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓中的天然磷脂。

5、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，选自下列物质中的一种或多种：吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物，或上述物质的衍生物。

6、根据权利要求5所述的自组装前体脂质体，其特征在于吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物；泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10％～80％之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物；苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物；卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物；聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物；磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。

7、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质与水的混合物。

8、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征是该前体脂质体的配方中还含有下列重量百分比的原料：0.1～40％分散剂和/或0.1～10％稳定剂。

9、根据权利要求8所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的分散剂选自含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇。

10、根据权利要求9所述的自组装前体脂质体，其特征在于含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。

11、根据权利要求8所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的稳定剂选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E，叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。

12、如权利要求1或8所述的自组装脂质体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液体，0.1～0.8μm微孔滤膜压滤，滤液灌封于充氮容器中，得到含有难溶性药物的自组装前体脂质体。

13、一种难溶性药物的脂质体，其特征在于该脂质体是由权利要求1或8所述的自组装前体脂质体用适量的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂，且平均粒径＜1000nm，包封率＞80％。

14、根据权利要求13所述的难溶性药物的脂质体，其特征在于该脂质体的优选平均粒径为100～800nm，包封率＞90％；更优选平均粒径为200～600nm，包封率＞95％。

15、根据权利要求13所述的脂质体，其特征在于所述水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、右旋糖酐溶液、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液。

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