CN114010595A - 一种丁苯酞乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丁苯酞乳剂及其制备方法,属于乳剂制备技术领域。本申请提供的一种丁苯酞乳剂,含有丁苯酞、水、固体颗粒;所述丁苯酞、固体颗粒和水的质量比为20:0.4‑4.5:80‑200;所述固体颗粒为二氧化硅、皂土、氢氧化铝、氢氧化镁和改性二氧化硅中的一种或多种。而本申请的丁苯酞乳剂采用固体颗粒作为稳定剂,稳定剂的用量小,载药量高,稳定性良好,毒副作用小,生物利用度高。另外,本申请的工艺简单,生产成本低,可规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种丁苯酞乳剂及其制备方法,属于乳剂制备技术领域。
背景技术
丁苯酞,简称NBP,全名3-正丁基苯酞,是从芹菜籽中提取出来的消旋体,也可人工合成。丁苯酞为无色至淡黄色的澄明油状液体,有芹菜香气,在甲醇中极易溶解,在乙醇、乙醚和氯仿中易溶,不溶于水。药效学研究表明,丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶,增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环,具有较强的抗脑缺血作用。
已上市丁苯酞的剂型有软胶囊和注射液,其中软胶囊为口服剂型,此剂型制备工艺较复杂,成品对包装和储存条件要求较高,软胶囊存放后普遍存在崩解时限不合格,溶出低甚至不溶出的情况,在服用中也存在生物利用度低的问题;注射液虽然克服了口服剂型存在的首过效应,改善了起效速度,但是注射液的制备工艺复杂,关键控制点多,且注射液患者顺应性差。
现有技术还公开了丁苯酞的以下制剂及制备方法:用环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合后制备成固体剂型或液体剂型;丁苯酞以月桂酸聚乙二醇甘油酯为载体制备的丁苯酞固体分散体,采用热熔挤出法制备成舌下片;将丁苯酞喷雾于二氧化硅粉末中混合均匀制得粉末状丁苯酞药物复合物,再将该复合物作为活性成分包裹一种或多种药学上可接受的缓释包衣材料制成缓释制剂;将丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂和注射用水,用二步乳匀分散法进行乳化制得静脉乳剂。上述丁苯酞的制剂么使用乳化剂,要么使用环糊精包合;乳化剂一般为表面活性剂,存在稳定性差、毒性大、生物利用度低等缺陷;使用环糊精包合时一般环糊精用量较大、载药量低、生物利用度低。
发明内容
丁苯酞作为药物使用,其生物利用度是最重要的考核指标;不论是使用乳化剂对其进行乳化,还是使用环糊精对其进行包合,都是为了提高其生物利用度。但是,不论是使用乳化剂对其进行乳化,还是使用环糊精对其进行包合,效果均不理想。本申请实验研究发现,采用二氧化硅等固体颗粒代替环糊精或乳化剂能制备出稳定的O/W型丁苯酞乳液,该O/W型丁苯酞乳液具有良好的稳定性及较高的生物利用度。进一步实验研究,有可能的解释是:二氧化硅等固体颗粒被水浸润后包裹在丁苯酞周围从而形成具有良好表面润湿性的稳定的分散体系。
本申请的目的之一,在于提供一种生物利用度高的丁苯酞乳剂。本申请所述丁苯酞包括右旋丁苯酞、左旋丁苯酞和消旋丁苯酞中的一种或多种。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂,含有丁苯酞、固体颗粒和水;所述丁苯酞、固体颗粒和水的质量比为20:0.4-4.5:80-200;所述固体颗粒为二氧化硅、皂土、氢氧化铝、氢氧化镁和改性二氧化硅中的一种或多种。实验研究证明,如果丁苯酞、固体颗粒和水的用量比例超出本申请限定的范围,则无法形成稳定的乳液,进而导致其生物利用度大大降低。故,本申请对丁苯酞、固体颗粒和水的用量比例做了具体限定。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂,作为具体实施方式,所述丁苯酞、固体颗粒和水的质量比可以为:20:0.8-0.9:80-200、20:1.0-1.5:80-200、20:1.6-1.9:80-200或20:2.0-4.0:80-200。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂,作为具体实施方式,还含有稀释剂、增稠剂、矫味剂和抑菌剂中的一种或多种。所述稀释剂、增稠剂、矫味剂和抑菌剂中的用量可以是在国家标准或行业标准规定范围内的任意用量,故本申请不作具体限定。没有国家标准或行业标准的,采用常规用量即可。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂,作为具体实施方式,所述稀释剂为油脂;更为具体的,所述油脂可以是大豆油、花生油、玉米油、葵花籽油、菜籽油和橄榄油中的一种或多种。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂,作为具体实施方式,所述增稠剂为羧甲基纤维素钠、明胶、羟乙基纤维素和聚乙烯醇中的一种或多种;所述抑菌剂为苯甲酸钠、苯甲酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾、羟苯丙酯钠和羟苯甲酯钠中的一种或多种;所述矫味剂为甜味剂或/和芳香剂;所述甜味剂为甜菊素或/和阿司巴甜,所述芳香剂为苹果香精、香蕉香精和橙子香精中的一种或多种。
本申请的目的之二,在于提供一种本申请的丁苯酞乳剂的制备方法。
一种本申请的丁苯酞乳剂的制备方法,丁苯酞作为油相,水作为水相;包括以下步骤:固体颗粒在水相中分散,得分散系;将油相与分散系混合、均质,即得丁苯酞乳剂。在制备丁苯酞乳剂的实验研究过程中发现,油相加入水相或水相加入油相可能对乳剂的类型产生影响,从而影响稳定性,导致其生物利用度下降。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂的制备方法,作为一种具体实施方式,所述“将油相与分散系混合”的具体操作为将油相加入到分散系中。
本申请提供的一种丁苯酞乳剂的制备方法,作为一种具体实施方式,将丁苯酞和稀释剂混合作为油相,将水、增稠剂、抑菌剂和矫味剂中的一种或多种混合作为水相。
本发明的目的之三,在于提供一种含有本申请的丁苯酞乳剂的药物。
一种含有本申请的丁苯酞乳剂的药物,包括药学上可接受的载体或赋形剂。该药物可以制备成现有的各种剂型,如注射剂、片剂、颗粒等。
有益效果
而本申请的丁苯酞乳剂采用固体颗粒作为稳定剂,稳定剂的用量小,载药量高,稳定性良好,毒副作用小,生物利用度高。另外,本申请的工艺简单,生产成本低,可规模化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
本申请中,
水为为纯化水;
丁苯酞乳剂中的各成分均为药用级。
实施例1.1
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.4g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.2
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.8g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.3
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将1.0g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.4
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将1.6g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.5
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将2.0g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.6
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将4.5g二氧化硅加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例1.7
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.4g二氧化硅加入200g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.1
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.08g山梨酸钾加入80g水中,搅拌溶解,再加入0.4g二氧化硅,搅拌分散均匀,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.2
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.08g山梨酸钾加入80g水中,搅拌溶解,再加入0.8g二氧化硅,搅拌分散均匀,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.3
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.08g山梨酸钾加入80g水中,搅拌溶解,再加入1.0g二氧化硅,搅拌分散均匀,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.4
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.08g山梨酸钾加入80g水中,搅拌溶解,再加入1.6g二氧化硅,搅拌分散均匀,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.5
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.08g山梨酸钾加入80g水中,搅拌溶解,再加入2.0g二氧化硅,搅拌分散均匀,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.6
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将0.2g山梨酸钾加入200g水中,搅拌溶解,再加入0.4g二氧化硅,分散均匀;向其中加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.7
油相制备:称取20g丁苯酞;
水相制备:向200g水中加入0.2g甜菊素、0.1g苹果香精、0.2g山梨酸钾,搅拌溶解,再加入1g二氧化硅;
将油相加入水相中,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.8
油相制备:称取20g丁苯酞及70g大豆油,混合均匀;
水相制备:向200g水中加入0.2g甜菊素、0.1g苹果香精、0.2g山梨酸钾,搅拌溶解,再加入4.5g二氧化硅;
将油相加入水相中,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
实施例2.9
油相制备:称取20g丁苯酞及70g花生油,混合均匀;
水相制备:向200g水中加入0.2g甜菊素、0.1g苹果香精、0.2g山梨酸钾,搅拌溶解,再加入4.5g二氧化硅;
将油相加入水相中,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),即得丁苯酞乳剂。
对比例1
以水作为水相,以丁苯酞作为油相;将4.5g羟丙基-β-环糊精加入80g水中,再加入20g丁苯酞,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),放置后,溶液分层,无法形成均匀乳剂。
对比例2
油相制备:称取20g丁苯酞及70g大豆油,混合均匀;以水作为水相;将油相加入水相中,均质(均质压力40MPa,均质温度60~70℃,均质2次),放置一段时间后分层,无法形成均匀稳定样品。
对比例3
软胶囊内容物:
制备方法:
1)称取甘油500g和水1000g加入罐中升温至75℃,搅拌均匀,缓慢的加入明胶1000g,搅拌2h后,真空除气泡,降温至60℃保温备用。
2)称取丁苯酞100g和大豆油350g,搅拌均匀,备用。
3)开启软胶囊机,开启主机,打开左右胶盒及喷体加热,同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃,左右胶盒设置60℃。预热完成后,调节两侧胶皮厚度均为0.8mm。胶皮调试好后,将药液加入到料斗中,调节装量至450mg,压制软胶囊。
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
稳定性实验
将实施例1.1-2.9的样品置于常温下放置,放置10天,均未发生分层、絮凝或酸败现象。
实施例1.2、1.3、1.4、1.5、1.6制备的样品的稳定性优于实施例1.1制备的样品的稳定性;
实施例2.1制备的样品的稳定性与实施例1.1制备的样品的稳定性相当;
实施例2.2制备的样品的稳定性与实施例1.2制备的样品的稳定性相当;
实施例2.3制备的样品的稳定性与实施例1.3制备的样品的稳定性相当;
实施例2.4制备的样品的稳定性与实施例1.4制备的样品的稳定性相当;
实施例2.5制备的样品的稳定性与实施例1.5制备的样品的稳定性相当;
实施例2.6制备的样品的稳定性与实施例1.1制备的样品的稳定性相当;
实施例2.7制备的样品的稳定性与实施例1.3制备的样品的稳定性相当;
实施例2.8制备的样品的稳定性与实施例1.6制备的样品的稳定性相当;
实施例2.9制备的样品的稳定性与实施例1.6制备的样品的稳定性相当。
生物利用度实验
对比例3制备的样品与实施例2.9制备的样品进行动物试验,具体数据如下:
比较研究实施例2.9制备的丁苯酞乳剂与对比例3制备的样品在Beagle犬体内药代动力学特征,采用8只Beagle犬进行交叉平行口服给药试验,分别于给药前(0h),给药后10min、20min、30min、45min、1.0h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h,采血收集血浆,用LC-MS/MS法进行丁苯酞药物浓度检测,结果如下下表。
AUC<sub>(0-t)</sub> | AUC<sub>(0-∞)</sub> | Tmax | Cmax | |
对比例3 | 173.61±218.84μg/L*h | 182.92±225.12μg/L*h | 0.80±0.41h | 202.73±269.79μg/L |
实施例2.9 | 208.43±335.10μg/L*h | 222.78±344.74μg/L*h | 0.70±0.20h | 234.64±314.35μg/L |
结果表明:实施例2.9制备的丁苯酞乳剂相对于对比例3样品的平均相对生物利用度为233.72%,即本申请提供的丁苯酞乳剂生物利用度,较对比例3的产品大大提高。实施例1.1-2.8的生物利用度与实施例2.9的生物利用度相当。
AUC:血药浓度-时间曲线下面积;指血药浓度数据对时间作图,所得曲线下的面积。它是计算生物利用度的基础数值。它可由积分求得,最简便的计算是用梯形法,从给药开始到给药t时的面积用AUC0-t表示,从给药开始到t=∞时间的面积用AUC(0-∞)表示。
Tmax:是指达峰时间,给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物进入体内的速度,吸收速度快则达峰时间短。
Cmax:是指最高血药浓度,给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。
在上述实施例中,实验证明,另外,在上述实施例的制备过程中,相对于没有添加增稠剂,在水相中加入常规用量的增稠剂所获得丁苯酞乳剂的稳定性和生物利用度并没有明显改变。
在上实施例制备过程中,用苯甲酸钠、苯甲酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丙酯钠和羟苯甲酯钠中的一种或多种代替山梨酸钾所制备的丁苯酞乳剂的稳定性和生物利用度与没有代替之前相比,并没有明显区别。
在上实施例制备过程中,用阿司巴甜、香蕉香精和橙子香精中的一种或多种代替甜菊素和苹果香精所制备的丁苯酞乳剂的稳定性和生物利用度与没有代替之前相比,并没有明显区别。
Claims (10)
1.一种丁苯酞乳剂,其特征在于,含有丁苯酞、固体颗粒和水;所述丁苯酞、固体颗粒和水的质量比为20:0.4-4.5:80-200;所述固体颗粒为二氧化硅、皂土、氢氧化铝、氢氧化镁和改性二氧化硅中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞乳剂,其特征在于,所述丁苯酞、固体颗粒和水的质量比为:20:0.8-0.9:80-200、20:1.0-1.5:80-200、20:1.6-1.9:80-200或20:2.0-4.0:80-200。
3.根据权利要求1或2所述的丁苯酞乳剂,其特征在于,还含有稀释剂、增稠剂、抑菌剂和矫味剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的丁苯酞乳剂,其特征在于,所述稀释剂为油脂。
5.根据权利要求4所述的丁苯酞乳剂,其特征在于,所述油脂为大豆油、花生油、玉米油、葵花籽油、菜籽油和橄榄油中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的丁苯酞乳剂,其特征在于,所述增稠剂为羧甲基纤维素钠、明胶、羟乙基纤维素和聚乙烯醇中的一种或多种;所述抑菌剂为苯甲酸钠、苯甲酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾、羟苯丙酯钠和羟苯甲酯钠中的一种或多种;所述矫味剂为甜味剂或/和芳香剂。
7.一种权利要求1-6任意一项所述丁苯酞乳剂的制备方法,其特征在于:丁苯酞作为油相,水作为水相;包括以下步骤:固体颗粒在水相中分散,得分散系;将油相与分散系混合、均质,即得丁苯酞乳剂。
8.根据权利要求7的制备方法,其特征在于,所述“将油相与分散系混合”的具体操作为将油相加入到分散系中。
9.根据权利要求7或8的制备方法,其特征在于,将丁苯酞和稀释剂混合作为油相,将水、增稠剂、抑菌剂和矫味剂中的一种或多种混合作为水相。
10.一种含有权利要求1-6任意一项所述丁苯酞乳剂的药物,其特征在于,包括药学上可接受的载体或赋形剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20220208 |