CN100502877C - 前列腺素i衍生物缓释制剂 - Google Patents

Abstract

一种前列腺素I衍生物缓释制剂，具有很高的安全性，稳定的药物释放性和吸收性。本制剂可口服给药，主要由一种作为活性成分的前列腺素I衍生物和一种作为释放控制部分的水凝胶基质组成。

Description

前列腺素I衍生物缓释制剂

技术领域

本发明涉及前列腺素I衍生物缓释制剂，其含有前列腺素I衍生物有效成分，可以控制前列腺素I衍生物制剂的释放，使之稳定、持续释放。

背景技术

前列腺素I(以下记作PGI)具有很强的抑制血小板凝集的作用和扩张血管的作用，用于治疗末梢循环障碍等各种疾病。并且还发现此类化合物有抗溃疡作用，具有多种药理效果。

有关其他药物的长效制剂的研究很多，特别对于给药时生物半衰期短的药物，研究使其能持续性给药并可减轻因C_max的存在而易产生的副作用，因而减小给药次数，改善了生物适应性。

作为缓释的手段，已知有采用缓释性水凝胶即水溶性高分子作为缓释基质，或者使用疏水性高分子作为缓释基质，使用疏水性膜的缓释颗粒剂等。

前列腺素类化合物包括PGI一般在化学上不稳定，生物学上的半衰期非常短，普通制剂(注射剂、经口速释剂及局部作用制剂)为产生持续药效必须每天多次给药.为了使药效持久、副作用减轻以及改善生物适应性等目的，对前列腺素类药物注射剂、局部作用制剂的缓释进行了许多研究和开发。例如特开平01—280466中，把PGI分散于抗血栓性原料中，因PGE1、PGI的脂质化而制成持续药效注射剂(《前列腺素》Prostaglandins，33(1987)161—168)，作为局部作用的PGE类的点眼用长效制剂(特开平4—253910)，子宫内用的长效制剂(特开昭55—102512，Br.J.Obstet.Gynaecol，99(1992)877—880)，口腔粘膜制剂(特开昭59—48409)，皮肤用制剂(《药物研究》Arzneim.—Forsch./Drug Res.，43(1993)450—454)等长效制剂的研究开发。

但是，由于含有PGI衍生物的PG类药物的经口给药制剂，存在着由于消化道内药物的化学稳定性，释放稳定性等问题，根据上述缓释技术未必能够达到缓释目的。例如，PGI衍生物类药物制剂中因只含有微量的药物，使用乙基纤维素等疏水性基质时因基质的吸附，药物从制剂中的释放情况不好，又因缓释使生物利用度降低，食物的影响也增大，并且会因长期保存而产生释放性的变化(《前列腺素》Prostaglandins，41(1991)473—486)。此类PGI衍生物的药理活性非常强，微量即可产生药效或副作用，为了产生持续性药效并避免副作用，此类药物释放量的控制要比其他药物更精密。经口给予的药物因消化道内的pH的变化而引起释放速度的变化，个体间及个体内的血药浓度差异很大。因为存在上述问题，希望能够提供安全性高、稳定的药物释放及吸收的经口缓释制剂。

发明的公开

本发明的目的在于提供安全性高并具有稳定的药物释放和吸收性的前列腺素I衍生物缓释制剂。

本发明人为解决上述问题进行反复研究，结果发现，选择水凝胶基质作为释放控制成分，制得了使微量PGI衍生物的释放稳定性好(pH稳定性、保存稳定性等)，生物利用度(药物的完全放出)高的缓释制剂。从而完成了本发明.

本发明提供了前列腺素I衍生物缓释制剂，含有药效成分及可控制经口给药后药效成分释放的物质，上述药效成分为前列腺素I衍生物，上述释放控制成分为水凝胶基质.

本发明中的PGI经口缓释制剂具体如下述实施例所示，PGI的释放稳定性良好，具有很高的生物利用度，药物可在消化道内缓慢释放，是非常理想的缓释制剂，并因添加了缓冲剂而使PGI的溶出对于pH不再有依赖性。如下面经口吸收试验所示，本发明的经口缓释制剂是可能使药物在血中的浓度持续很长时间的，因而可能使药效持续，副作用减轻。可以期待作为有很高安全性及疗效的缓释制剂而在各种疾病的治疗中应用。

附图的简要说明

图1所示为配合例1中片剂溶出状态。

图2所示为配合例2中片剂溶出状态。

图3所示为配合例3中片剂溶出状态。

图4所示为配合例4中片剂溶出状态。

图5所示为配合例5中片剂溶出状态。

图6所示为配合例6中片剂溶出状态。

图7所示为配合例7中片剂溶出状态。

图8所示为配合例8中片剂溶出状态。

图9所示为配合例9中片剂溶出状态。

图10所示为配合例10中片剂溶出状态。

图11所示为配合例11中片剂溶出状态。

图12所示为配合例12中片剂溶出状态。

图13所示为配合例13中片剂溶出状态。

图14所示为配合例14中片剂溶出状态。

图15所示为配合例15中片剂溶出状态。

图16所示为配合例16中片剂溶出状态。

图17所示为配合例17中片剂溶出状态。

图18所示为配合例18中片剂溶出状态。

图19所示为配合例19中片剂溶出状态。

图20所示为配合例20中片剂溶出状态。

图21所示为配合例21中片剂溶出状态。

图22所示为配合例22中片剂溶出状态。

图23所示为配合例23中片剂溶出状态。

图24所示为配合例24中片剂溶出状态。

图25所示为配合例25中片剂溶出状态。

图26所示为配合例26中片剂溶出状态。

图27所示为配合例27中片剂溶出状态。

图28所示为配合例28中片剂溶出状态。

图29所示为配合例29中片剂溶出状态。

图30所示为配合例30中片剂溶出状态。

图31所示为配合例31中片剂溶出状态。

图32所示为配合例32中片剂溶出状态。

图33所示为配合例33中片剂溶出状态。

图34所示为配合例34中片剂溶出状态。

图35所示为配合例35中片剂溶出状态。

图36所示为配合例36中片剂溶出状态。

图37所示为比较例1中片剂溶出状态。

图38所示为比较例2中片剂溶出状态。

图39所示为比较例1中的速释制剂和配合例30中的缓释片剂经口给药后在狗的血浆中药物浓度—时间曲线。

实施本发明的最好形式

如上所示，本发明的制剂中所含有效成分为PGI衍生物。PGI衍生物如PGI₁衍生物、PGI₂衍生物、PGI₃衍生物及其盐和酯均可，优选采用PGI₂衍生物及其盐或酯。更优选下述通式(1)所示化合物、其盐或酯类：

{式中，R¹为

(A)COOR²，其中R²为

1)氢或药理学允许的阳离子；

2)碳数为1～12的直链烷基或碳数为3～14支链烷基；

3)—Z—R³

Z为原子价键，或以C_tH_2t表示的直链或支链烷基，t为1～6的整数R³为碳数3～12的环烷基或为1～3个R⁴取代的3～12个碳的取代环烷基，R⁴为氢或碳数为1～5的烷基

4)—(CH₂CH₂O)_nCH₃

n为1～5的整数

5)—Z—Ar¹

Z同上述定义，Ar¹为苯基、α—萘基、β—萘基、2—吡啶基、3—吡啶基、4—吡啶基、α—呋喃基、β—呋喃基、α—噻吩基、β—噻吩基或取代苯基(取代基至少是一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数为1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰氨基、—CH＝N—NH—C(＝O)—NH₂、—NH—C(＝O)—Ph、—NH—C(＝O)—CH₃或—NH—C(＝O)—NH₂)

6)—C_tH_2tCOOR⁴

C_tH_2t、R⁴同上述定义

7)—C_tH_2tN(R⁴)2

C_tH_2t、R⁴同上述定义

8)—CH(R⁵)—C(＝O)—R⁶

R⁵为氢或苯甲酰基、R⁶为苯基、对溴代苯基、对氯代苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰氨基苯基、2—萘基

9)—C_pH_2p—W—R⁷

W是—CH＝CH—、—CH＝CR⁷—或—C≡C—，R⁷是氢或碳数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数，或

10)—CH(CH₂OR⁸)₂

R⁸是碳数为1～30的烷基或酰基

(B)—CH₂OH

(C)—C(＝O)N(R⁹)₂

R⁹为氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～12的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(取代基与上述(A)5)相同)碳数7～12的芳烷基或—SO₂R¹⁰、R¹⁰为碳数1～10的烷基、碳数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(取代基与上述(A)5)相同)、碳数7～12的芳烷基，两个R⁹可以相同或不同，当一个表示—SO₂R¹⁰时，另一个不表示—SO₂R¹⁰；

(D)—CH₂OTHP(THP是四氢呋喃基)、

A为

1)—(CH₂)_m—

2)—CH＝CH—CH₂—

3)—CH₂—CH＝CH—

4)—CH₂—O—CH₂—

5)—CH＝CH—

6)—O—CH₂—或

7)—C≡C—

其中，m为1～3的整数、

Y为氢、碳数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基，

B为

—X—C(R¹¹)(R¹²)OR¹³

R¹¹为氢或碳数1～4的烷基、R¹³为氢、碳数1～14的酰基、碳数6～15的芳基酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1—乙氧基乙基或叔丁基，

X为、

1)—CH₂—CH₂—

2)—CH＝CH—

3)—C≡C—

R¹²为

1)碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基或

2)—Z—Ar²

其中Z同上述定义，Ar²为苯基、α—萘基、β—萘基、至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、或

3)—C_tH_2tOR¹⁴

其中C_tH_2t同上述定义，R¹⁴为碳数1～6的直链烷基、碳数3～6的支链烷基、苯基、至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基、环己基或被1～4个碳数为1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基

4)—Z—R³

其中z、R³同上述定义，或

5)—C_tH_2t—CH＝(R¹⁵)R¹⁶

C_tH_2t同上述定义，R¹⁵、R¹⁶表示氢、甲基、乙基、丙基、丁基，或

6)—C_uH_2u—C≡C—R¹⁷

其中，u为1～7的整数、C_uH_2u表示直链或支链亚烷基、R¹⁷为碳数1～6的直链烷基、

E表示氢或—OR¹⁸

R¹⁸表示碳数1～12的酰基、碳数7～15芳酰基或R²(R²同上述定义)、

上述通式表示左旋体、右旋体或消旋体。

本发明的优选PGI衍生物的具体例子可举出如下式所示的贝拉普罗(Beraprost)、

伊洛前列素(iloprost)、克林前列素(clinprost)、阿他前列素(ataprost)、西前列烯(ciprostene)、纳卡前列烯(naxaprostene)、他前列烯(taprostene)、西卡前列素(cicaprost)、匹米前列素(pimilprost)、CH—169、SM—10902、CS570等，或其盐或酯类，没有特别限定。作为盐类，只要为药理学所允许的化合物，即没有特别限定。酯类也没有特别的限定，优选烷基酯.

本发明的PGI衍生物能够用己公开的方法制造，例如通式(1)表示的化合物，可以用特开昭58—124778号公报和特公平6—62594号公报记载的方法制造。

作为药效成分配比量，每1制剂中药效成分含量只要具有治疗效果多少都可以。本发明特别可用于对于采用本发明以外的组成难以确保有良好的释放率的缓释化微量药物制剂。例如0.1-10000μg/制剂的范围，优选1-1000μg/制剂，优选10-500μg/制剂。这里[1制剂]表示的是一次经口投入量的制剂，1制剂的重量没有特别限定，通常为20mg-1000mg左右。

本发明对于控制释放的物质即加在制剂中能改变药物释放速度的物质，其配合方法等没有特别限定。由此，作为释放控制成分包括能延迟释放速度的物质，即缓释基质，或可抑制以消化道内pH变动为代表的释放时的pH变化，可避免释放速度对pH的依赖性的缓冲剂、改善药效物质的溶解性、使扩散速度及放出速度稳定的增溶剂和释放促进剂等。

本发明为了使微量药物有效成分能稳定释放，使用水凝胶基质为释放控制成分。使用水凝胶基质作为释放控制成分时，即使是0.1～10000μg微量的药效成分，释放速度变化极小，即可能为0级释放。

作为这种水凝胶基质可使用公知的物质。这里水凝胶是指水膨润性聚合物或两种以上该聚合物的组合。适合于本发明目的的水凝胶与水或其他水性介质接触，吸收水/介质而具有一定膨润的聚合物物质。这种吸收为可逆的或不可逆的，均在本发明范围内。作为水凝胶基质已知有各种天然的或合成的高分子物质。本发明希望这些水凝胶基质在制剂制备中，能容易地因分子量不同而调节其控释能力，是不存在有交联结构的实质线性的高分子或与药物无相互作用和吸附作用的物质。这种水凝胶基质例如甲基纤维素、羟丙基纤维素(以下简写为HPC)、羟丙基甲基纤维素(以下简写为HPMC)、聚环氧乙烷(以下简写PEO)、羧甲基纤维素钠、羧乙烯聚合物、藻酸钠、透明质酸钠等水溶性高分子物质或这些物质两种以上的混合物。

优选的水凝胶基质是HPC、HPMC、PEO或这些物质两种以上的混合物。这些水凝胶基质依据粘度，可分为多种类型，可以根据不同的目的适当选择。

制剂中水凝胶基质的含量为制剂重量的10重量％～PGI衍生物的余量(含缓冲剂时为PGI衍生物和缓冲剂的余量)，优选40～95重量％。

本发明的缓冲剂如前所述，可以在药物释放时抑制以消化道内pH的变化表示的释放时的pH变化，以避免药物释放速度对pH的依赖性，其包括对酸性环境、中性环境、碱性环境具有缓冲作用的物质，优选根据药效成分的性质选择适宜的缓冲剂。本发明中的PGI衍生物多数含羧基等的弱酸性集团，为了抑制其弱酸性集团的解离，希望其在水凝胶中的水溶性溶剂中具有一定的溶解性，优选有机酸类、氨基酸类、无机盐类.作为此类物质，有机酸类物质，如柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类，氨基酸类如谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类，无机盐类如氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类，这些物质的一种或两种以上的混合物。特别的因为作为缓释制剂中的缓冲剂希望具有长时间的缓冲效果，优选使用在水中溶解度为15重量％以下的难溶性缓冲剂，如琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、硼酸或其盐类，或这些物质两种以上的混合物。为了通过抑制PGI衍生物的羧基的解离，降低溶出速度，使释放持续进行，更优选使用酸性缓冲剂，如富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、谷氨酸、硼酸及其盐类或些类物质两种以上的混合物。这些难溶性的酸性缓冲剂可抑制药物释放时的pH变动，抑制释放速度随时间的变动，从而维持长时间的释放速度稳定，特优选作为缓释制剂中的缓冲剂。

缓冲剂的配比量可以在1制剂重量的0.1～30重量％的范围内使用。比较优选的配比量是1～20重量％，特优选1～10重量％。

本发明的缓释制剂必要时可以使用赋形剂、润滑剂、结合剂、稳定剂及增溶剂等添加剂.做为添加剂只要是药学上所允许的则没有特别的限定。例如赋形剂可以是乳糖、白糖、蔗糖、D—甘露醇、山梨醇、木糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、聚乙二醇(以下简写为PEG)—1500、PEG—4000、PEG—6000、PEG—20000、聚环氧乙烷聚丙二醇(PEP101、普郎尼克)等。润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石粉等，结合剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、硬脂酸、丙二醇等，稳定剂如丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、没食子酸丙酯、二丁基甲基苯酚、硫代硫酸钠等，增溶剂如环糊精、聚乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇等。这些添加剂的配比量可因不同的种类、目的进行适当选择。

这些添加剂的含量没有特别限定，通常相对于1制剂重量为0重量％～前列腺素I衍生物和水凝胶基质的余量(含有缓冲剂时为前列腺素I衍生物、水凝胶基质和缓冲剂的余量)程度，优选是5重量％～前列腺素I衍生物和水凝胶基质余量(含有缓冲剂时为前列腺素I衍生物、水凝胶基质和缓冲剂的余量)程度。

本发明的缓释制剂中的药效成分、释放控制成分及缓冲剂的组成配比没特别的限定，如贝拉普罗钠、聚环氧乙烷、富马酸或谷氨酸等难溶性的酸性缓冲剂的组合。

本发明的缓释制剂的形态并没有特别的规定。例如经口投药可以为片剂、颗粒剂、微粒剂、胶囊剂、糖浆剂等。

本发明的缓释制剂的用途没有特别的限定。例如根据前列腺素I衍生物的多种治疗效果，可以用做末梢循环改善剂、抗血栓剂、降压剂、心功能不全治疗剂、糖尿病的各种并发症的治疗剂、消化性溃疡治疗剂、皮肤溃疡治疗剂、高血脂治疗剂、抗哮喘剂等。

本发明的制剂很稳定，每日经口投药1～2次，给药方便，安全性高，药效稳定。

实施例

以下通过实施例和比较例对本发明进行详细说明。下述的实施例为例示而举的，并不能解释为构成任何特别限定。下述实施例和比较例中的[％]若未特别限定则表示[重量％]。

实施例1

按下表1、2所示的各成分及下述调制法1或2进行缓释制剂的制备。

表1

表2

调制法1：乳糖担持的贝拉普罗钠盐和乳糖、缓冲剂、羟丙基纤维素(HPC、H型高粘度品)在ハイ混合器中混合均匀。把本品碾压压缩成板状，用振荡器进行粉碎、整粒后制得颗粒。颗粒与0.3％的硬脂酸镁混合后，连续压片制得120mg的缓释片剂。

调法2：聚乙二醇6000(PEG—6000)担持的贝拉普罗钠盐和剩余的PEG—6000、缓冲剂、聚环氧乙烷(PEO、MW5000000)在ハイ混合器中混合均匀。本品与0.5％的硬脂酸镁混合后，连续压片制得120mg的缓释片剂。

通过下述溶出试验法来确认本发明的缓释制剂的持续释放。

溶出试验法：讨论配合例中溶出液pH对药物释放的影响，根据日本药局方溶出试验第2法(桨法)，用日本药局方崩解试验液第1液(pH1.2)及第2液(pH6.8)进行释放性评价.即向500ml、37℃的试验液中投药，桨叶的转数为100rpm，确定从制剂中所释放出的药物.释放到试验液中的药物的浓度用HPLC(荧光法)测定。

结果如图1～图36所示。图中黑点和白点分别表示片剂在第1液和第2液中的溶出状态。

比较例1和2

比较例采用表3的成分，按下述调制法3和4方法制备缓释制剂，用与实施1相同的方法进行溶出试验.比较例1的结果如图37所示，比较例2的结果如图38所示。图中黑点和白点分别表示片剂在第1液和第2液中的溶出状态.

表3

调制法3：乳糖担持的贝拉普罗钠盐和乳糖、玉米淀粉在ハイ混合器中混合均匀后滴入羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液进行制粒。本品干燥、整粒后，混入0.3％硬脂酸镁后连续压片，制得120mg速释制剂。

调制法4：乳糖担持的贝拉普罗钠盐和乳糖、乙基纤维素(EC)、PEG—6000在ハイ混合器中混合均匀。本品混入3％硬脂酸镁后连续压片，制得120mg缓释制剂.

以上的结果与速释性的比较例1进行比较，配合例1～36使用了水凝胶基质，使贝拉普罗钠盐稳定、持续地溶出，对于所有的溶出，20小时后的溶出率示为100％，可以认为完全释放。另一方面，比较例2在日本药局方第1液中随时间其释放速度迅速下降。此外如配合例2～28、3～36中在水凝胶基质中加入缓冲剂，在日本药局方第1液(pH1.2)及第2液(pH6.8)中的溶出速度相同，其释放都具有接近对pH的非依赖性。特别的，配合例2、3、6、9、10、12、16、30～36在日本药局方第1液及第2液中的释放特征完全一致，得到了0级释放的理想制剂。

实施例2

贝拉普罗钠盐缓释制剂在狗体内吸收试验

由实施例1可见贝拉普罗钠盐缓释制剂可持续释放，为评价贝拉普罗钠盐在活体内的释放性及吸收性，进行狗的经口吸收试验，评价制剂的血药浓度—时间曲线.

动物：雄性 小猎犬(禁食投药)投药量：900μg/个体(以贝拉普罗钠计)

测定法：EIA法(荧光法)

结果如图39所示.与比较例1的速释片剂相比，可确认配合例30的缓释片剂的投药时T_max延迟并且维持血药浓度，具有很高的生物利用度。

本发明的PGI经口缓释制剂在活体内的溶出试验结果表明，药物能在消化道内缓慢释放，因而是非常优选的缓释制剂，添加缓冲剂可使其溶出具有pH非依赖性。由活体内经口吸收试验的结果表明，本处方可长时间维持药物的血中浓度。由此暗示可使药效持续化并且使副作用减轻，我们可以期望有很高安全性及有效性的缓释制剂在各种疾病治疗中使用。

产业上利用的可能性

如上所示，本发明的前列腺素I衍生物缓释制剂可使药物在消化道内缓慢释放，是非常优选的缓释制剂，暗示可使药效持续化并且副作用减轻，因而可期望有很高安全性及有效性的缓释制剂在各种疾病治疗中使用。

Claims (2)

1.可经口投药的前列腺素I衍生物的缓释制剂，含有前列腺素I衍生物、40～95重量％的水凝胶基质和0.1～30重量％的缓冲剂，所述前列腺素I衍生物为贝拉普罗或其盐，所述水凝胶基质基本上是由羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、或者上述两者的混合物组成。

2.根据权利要求1记载的前列腺素I衍生物缓释制剂，所述缓冲剂基本上是由选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸及其盐类中的一种或两种以上的混合物组成。

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