JPH02225416A

JPH02225416A - ５，６，７―トリノル―４，８―インタ―ｍ―フェニレンＰＧＩ↓２誘導体の経口用製剤

Info

Publication number: JPH02225416A
Application number: JP4872689A
Authority: JP
Inventors: Michio Hara; 原　三千雄; Tokihiko Uchida; 内田　時彦; Fuminori Tamura; 文則田村
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1990-09-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、ｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体の経口用製剤
、更に詳細には、生物学的利用能の改善された経口用製
剤に関する。

［従来の技術］一般式［Ｉ］（式中Ｒ工は薬理学的に許容される陽イオン、水素又は
炭素数１〜１２の直鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素
、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１３のアロ
イル基を表わし、Ｒ３は水素、炭素数２〜１０のアシル
基又は炭素数７〜１３のアロイル基を表わし、Ｒ４は水
素、メチル基又はエチル基を表わす）で示されるｍ−フ
ェニレンＰＧＩ２誘導体は、医薬品、特に抗血栓剤とし
て有用であることが知られている（特開昭５８１２４７
７８号公報）。

［発明が解決しようとする課題］吸収排泄が比較的速い医薬品は、有効血中濃度を得るた
めに１回の投与量を多くしなければならず、その結果、
副作用及び毒性の増大等が起こりやすくなり好ましくな
い、そこでできるだけ低投与量で有効血中濃度をできる
だけ長くその作用を持続させることが今日強く望まれて
いる。

［課題を解決するための手段］本研究者らはこのような状況下でｍ−フェニレンＰＧＩ
２誘導体の血中での持続化の検討を実施した結果、持続
化とともに生物学的利用能が改善されることを見出し、
本発明を完成した。

すなわち本発明は、−最式［Ｉ］すＲ２” Ｒ３（式中Ｒ□は薬理学的に許容される陽イオン、水素又は
炭素数１〜１２の直鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素
、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１３のアロ
イル基を表わし、Ｒ３は水素、炭素数２〜１０のアシル
基又は炭素数７〜１３のアロイル基を表わし、Ｒ４は水
素、メチル基又はエチル基を表わす）で示される５、６
．７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレンＰＧ
Ｉ２誘導体と、腸溶性物質又は非水溶性物質とを含んで
なる経口用製剤である。

本製剤処方に適用されるｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体
は、化学的安定性の改善された化合物である（特開昭５
８−１２４７７８）。さらに具体的に例示すると、Ｒ１
が薬理学的に許容される陽イオンの場合の陽イオンには
、金属陽イオン、アンモニウム、アミン陽イオン又は第
４級アンモニウム陽イオンがあり、特に好ましい金属陽
イオンはアルカリ金属類、例えばリチウム、ナトリウム
、カリウム及びアルカリ土類金属、例えばマグ本シウム
、カルシウムから誘導されるものである。

勿論、その他の金属、例えばアルミニウム、亜ｊ１（及
び鉄の陽イオン型も本発明に包含される。

薬理学的に受は入れられるアミン陽イオンは第１級、第
２級又は第３級アミンから誘導されるものである。適当
なアミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ
エチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシル
アミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチ
ルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミン、及び約１３個までの炭素原
子を含有する同様な脂肪族、脂環式及び複素環式アミン
類、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモルホリ
ン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジ
ン、４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン等
、更に水溶性又は親水性基を含有するアミン類、例えば
モノ−、ジー及びトリエタノールアミン、工チルジエチ
ルアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−
１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プ
ロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−ｔｅ
ｒｔ−アミルフェニル）ジェタノールアミン、ガラクタ
ミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｎ−メチルグルコサミン
、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフリン、プ
ロ力イン等、更には塩基性アミノ酸、具体的にはリジン
、アルギニン等である。Ｒ１が炭素数１〜１２個の直鎖
アルキル基をあられす例どしては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ドデシル等をあげる事ができる。

Ｒ２が炭素数２〜１０のアシル基をあられす例としては
、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、オクタ
ノイル基、デカノイル基をあげる事ができるが、勿論こ
れに限定されるものではない。

Ｒ２が炭素数７〜１３のアロイル基をあられす例として
は、ベンゾイル基、ｐ−）ルオイル基、ｐ−フェニルベ
ンゾイル基をあげる事ができるが勿論これに限定される
ものではない。

ＲはＲと同じ内容をあられすが、Ｒ２とＲ３は同時に同
じ置換基であってもまた異なっていても良い。

本発明の経口用製剤は、好ましくは、上記一般式［１］
のｍ−フェニレンＰＧ工２誘導体を含有する顆粒に腸溶
性物質又は非水溶性物質の被膜を施すか、該化合物と適
当な賦形剤及び腸溶性物質又は非水溶性物質と練合する
ことにより得られる。

腸溶性物質又は非水溶性物質は、徐放性製剤を設計する
ときにしばしば使用される基剤であるが、その際には、
薬物により生物学的利用能の著しい低下の見られる事が
知られているが［中野、　ＰＨＡＲＭ　　ＴＥＣＨＪＡ
ＰＡＮ、旦（８）、７６７　（１９８７）コ、本発明の
一最式［１］の化合物の場合は、持続化と共に生物学的
利用能が著しく増強する。

本発明の製剤の剤形としては顆粒剤、細粒剤。

錠剤又はカプセル剤として提供されても良い。

本発明の製剤の好ましい製法を以下に示す。本発明の製
剤は、一般式［１］の化合物に乳糖、ブドウ糖、白糖、
デキストリン、マンニトール、デンプン等の賦形剤；ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、
アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、また必要によりヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセク
ールジエチルアミノアセテート等の胃溶性高分子を使用
し通常の製剤手法で顆粒剤、細粒剤、錠剤を得な後、腸
溶性物質又は非水溶性物質を被膜としてコテイングした
もの、あるいは腸溶性物質又は非水溶性物質を主成分及
び上記の賦形剤と混合し、腸溶性物質又は非水溶性物質
の可溶化溶媒にて練合を行う練合法か、又はあらかじめ
混合しておいた主成分及び上記の賦形剤の中に練合液と
して腸溶性物質又は非水溶性物質を可溶化溶媒に溶かし
たものを添加し練合を行う練合法にて顆粒剤、細粒剤、
錠剤を得る。

腸溶性物質としては、メタクリル酸とビニル系モノマー
との共重合体又はメチルセルロース誘導体等が通常用い
られる。メタクリル酸とビニル系モノマーとの共重合体
としては、好ましくは、メタクリル酸−メチルメタクリ
レートコポリマーメタクリル酸−エチルアクリレートコ
ポリマー、メタクリル酸−メチルアクリレートコポリマ
ー等が用いられる。具体的には、溶解ｐＨが６〜７の範
囲に入るメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマ
ー（例えば、商品名′”オイドラギットＬ・Ｓ”、ロー
ム社）、溶解ｐ）（が５．５であるメタクリル酸−エチ
ルアクリレートコポリマー（例えば、商品名゛′オイド
ラギット　Ｌ３０Ｄ”ローム社）等が挙げられるがこれ
らに限定されない。

メチルセルロース誘導体としては、好ましくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート等が用いられる
。具体的には、溶解ｐＨが５〜５゜５の範囲にあるヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレ−１・（例えば
、商品名“ＨＰ”、日本曹達社）が挙げられるがこれに
限定されない。

また非水溶性物質としては、好ましくは、エチルセルロ
ース（例えば、商品名゛エトセルパ、バーキュリース社
）が挙げられるがこれに限定されない。

まず被Ｊ摸としてコーティングした場合について述べる
と、腸溶性物貰は、顆粒の場合はその形状（無定型１球
形、棒状）により多少異なるが、通常、５〜３５ｗ／ｗ
％のコーティングで持続性と共に生物学的利用能の向上
した製剤が得られる。

非水溶性物質は、顆粒の場合はその形状（無定型１球形
、棒状）によらず、通常、３〜１５ｗ／Ｗ％のコーティ
ングで持続性と共に生物学的利用能の向上した製剤が得
られる。

コーテイング液の溶媒としては腸溶性物質、非水溶性物
質とも適当な可溶化溶媒を使えば良く、゛′オイドラギ
ットＬ・Ｓ”の場合には、例えばエタノール、イソプロ
ピルアルコール、アセトン及びその混合溶媒が好ましい
。また゛オイドラギットＬ３０Ｄ’“の場合には、界面
活性剤を使い乳化重合させた水分散性のコポリマーであ
るため水によるコーティングが可能である。“ＨＰ”の
場合では、例えば、アセトン、エタノール、塩化メチレ
ンの混合溶媒が好ましく、また水に分散させてコーティ
ングすることも可能である。°″エトセル゛の場合には
、例えばエタノール、メタノール、イン１０ピルアルコ
ール、アセトンが好ましく、コーテイング液としては粘
性、操作性の関係上、３〜２０％の溶液濃度でコーティ
ング可能であるが、好ましくは、４〜１３％が良い。

可塑剤としてはグリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０．ヒマシ油、マクロゴール４００〜６０００．
　　トリアセチン、ジメチルフタレート、ジブチルフタ
レート、プロピレングリコール等を使用することができ
る。

練合法では腸溶性物質又は非水溶性物質を粉体として混
合時添加する場合、°“オイドラギットＬ−ｓ”又は“
ＨＰ″では重量の１０−４０ｗ／ｗ％、好ましくは１０
〜２５ｗ／ｗ％、゛エトセル′。

では重量の５〜３０ｗ／ｗ％、好ましくは１０〜２０ｗ
／ｗ％が良い。練合液としての有機溶媒は上記の適当な
可溶化溶媒を使えば良く、必要によリヒドロキシプロビ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム等
の結合剤を使っても良い。

さらに、腸溶性物質又は非水溶性物質を溶媒にて可溶化
し練合液として添加する場合、“オイドラギットＬ−８
”又は“ＨＰ”では重量の５〜３０ｗ／ｗ％、好ましく
は８〜２０ｗ／ｗ％、好ましくは５〜１５ｗ／ｗ％が良
い。必要により練合、乾燥後粉砕しさらに練合を行って
も良い。

本方法によって得られる製剤は、薬物の血中持続性と高
い生物学的利用能をあわせ持つので、速放性製剤と組合
わせることによりより持続性の良い製剤を調製すること
も可能である。

［実　施　例］次に実施例を挙げて本発明を具体的に述べるが、本発明
はこれによりなんら限定されるものではない。

実施例１乳糖７０１．１２ｇ及びトウモロコシ澱粉２５０、Ｏｇ
を混合した後、撹拌しつつ化合物（１）（−最大［Ｉ］
中、Ｒ＝Ｎａ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＨＲ４＝　Ｍ　ｅの化合物
＞３．８８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４５．
０ｇを含む水溶液を添加して顆粒を造る。４５℃で乾燥
させた後、整粒して１２〜１６メツシユの顆粒を得る。

この顆粒中の化合物■の含量は、４．１２ｍｇ／ｇであ
った。この顆粒をピーグル犬に対して、化合物（１）と
して７５，１５０，３００μｇ／ｋｇとなるよう０号カ
プセルに充填して経口投与した後、血中濃度を測定した
。得られた結果を第１図及び表１に示すが、投与景と血
中濃度曲線上面積（ＡＵＣ）は良い相関を示している。

（以下余白）表１　化合物（１）の血中動態この顆粒２００ｇをメタアクリル酸−メチルメタアクリ
レートコポリマ＝（“オイドラギット５１００”）のイ
ソプロピルアルコール溶液によるコーテイング液にて２
５ｗ／ｗ％までコーティングを行う。４０℃にて乾燥さ
せ化合物（１）を含むコーティング顆粒２５０ｇを得た
。また同様にして１０ｗ／ｗ％コーティング顆粒を調製
した。

また同様にしてメタアクリル酸−メチルメタアクリレー
トコポリマー（°゛オイドラギツトＬＬＯ０゛′及びメ
タアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（゛°オ
イドラギットＬ３０Ｄ二）についてそれぞれ１０及び２
５ｗ／ｗ％コーティングした顆粒を調製した。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（”Ｈ
Ｐ−５５”　）については、塩化メチレン：エタノール
溶液を用いて、同様に１０及び２５ｗ／Ｗ％コーティン
グした顆粒を調製した。

エチルセルロース（“″エトセル′”：非水溶性物質）
については、エタノール溶液を用いて、５及び１０ｗ／
ｗ％コーティングした顆粒を調製した。

これらの顆粒をピーグル犬に対して、化合物（１）とし
て１５０μｇ／ｋｇを経口投与したときの血中濃度を測
定し、血中濃度曲線下面績（ＡＵＣ）及び静脈内投与に
対する生物学的利用能（ＢＡ）を求めたところ表２．３
に示すように対照として被膜を施していない製剤と比較
して、表中に示す腸溶性物質及び非水溶性物質でコーテ
ィングすることにより、生物学的利用能の著しい向上が
達成されていることがわかった。表２の結果の一部を第
２図に示す。

また顆粒剤の調製法としては、実施例１に示した他に、
白糖または乳糖等を芯として転動造粒により球形顆粒を
得る方法及び押出し造粒法により棒状顆粒を得る方法が
有るが、いずれの方法で調製した顆粒についても、上記
腸溶性物質及び非水溶性物資でコーティングすることに
より生物学的利用能の向上が達成された。

表３　コーティング基剤比較（２）表２　コーティング基剤比較（１）実施例２２０〜２８メツシユに整粒した白糖７００ｇにトウモロ
フシ澱粉２５０ｇを加えて撹拌しつつ化合物（１）３．
９ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４５ｇを含む水
溶液を掛けながら転勤造粒を行い球形顆粒を造る。４５
°Ｃで乾燥させて化合物（１）４．１］、ｍｇ／ｇの顆
粒を得た。この顆粒２００ｇに対してメタアクリル酸−
メチルメタアクリレートコポリマー（“オイドラギット
５１ｏｏ”＞のイソプロピルアルコール溶液によるコー
テイング液にて２５ｗ／ｗ％までコーティングを行う。

４０℃にて乾燥させ化合物（１）を含むコーティング顆
粒２５０ｇを得た。この顆粒をピーグル犬に対して、化
合物（１）として１５０μｇ／ｋｇ経口投与したところ
、実施例１と同様の結果が得られた。

また同様にしてメタアクリル酸−メチルメタアクリレー
トコポリマー（°“オイドラギットＬ１００°゛）及び
メタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（”″
オイドラギットＬ３０Ｄ”）についてそれぞれ１０及び
２５Ｗ／Ｗ％コーティングした顆粒を調製した。またこ
の顆粒をピーグル犬に経口投与し血中濃度を測定したと
ころ、実施例１と同様の結果が得られた（表４）。

表４　顆粒形状比較−球形顆粒実施例３乳糖６４６．１．２　ｇ及び微結晶セルロース３００ｇ
を混合した後、撹拌しつつ化合物（１）３゜８８ｇ及び
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを含む水溶液を添
加して顆粒を造る。得られた湿潤顆粒を押出し造粒し、
４５℃で乾燥させさせた後、整粒して１２〜１６メツシ
ユの顆粒を得る。

この顆粒中の化合物工の含量は、４．１ｍｇ／ｇであっ
た。この顆粒に対して実施例１と同様にしてメタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー（
”オイドラギット５１００”）及びメタアグリル酸−メ
チルメタアクリレートコポリマ（“オイドラギットＬ　
１．　ＯＯ”）をそれぞれ２５ｗ／ｗ％コーティングし
た顆粒を得た。これらの顆粒をピーグル犬に経口投与し
血中濃度を測定した所実施例１−と同様の結果が得られ
た（表５）。

表５　顆粒形状比較−押出し造粒（棒状）／コーティン
グ法実施例５表６に示す処方の顆粒を転勤造粒法で調製し、ピーグル
犬で血中濃度を測定した。結果を表７に示すが調製法に
よる差はなく、実施例１と同様の結果が得られた。

表６顆粒組成−転勤造粒法表８顆粒組成−線り込み法＊ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロ（信越化学）表７顆粒調製法比較転勤造粒法投与量　：　１００μｇ／ｋｇ実施例６表８に示す処方の顆粒を練り込み法で調製し、ピーグル
犬で血中濃度を測定した。結果を表９に示すが調製法に
よる差はなく、実施例１と同様の結果が得られた。

表９　顆粒側製法比較−転動造粒法投与量　：　１００μｇ／ｋｇ実施例７乳糖７０１ｇ及びトウモロコシ澱粉２５０ｇを混合した
後、撹拌しつつ次式で示す化合物（２）〜（５）４ｇ及
びヒドロキシプロピルセルロース４５ｇを含むエタノー
ル−水混液を添加して顆粒を得る。実施例１と同様、４
５°Ｃで乾燥した後、整粒して得られる顆粒（１２〜１
６メツシユ）に対してオイドラギット５１００を］、０
％コーティングした。　この顆粒をピーグル犬に投与し
て血液中濃度を測定したところ、各々の化合物は、体内
酵素により加水分解されて化合物■として検出される事
が判明した。得られた結果を表１０に示すが、化合物（
１）と同様の結果が得られた。

表１０　化合物［Ｉ］誘導体比較ｅＨＨＨＭｅＭｅ　　　　ＨＨＭｅＨＯＡｃ　　　　ＨＭｅＨＯＡｃ　　　ＯＡｃ　　　　Ｍｅ＝メチル基、ＯＡｃニアセチル基［発明の効果］本発明の製剤は、−最大［Ｉ］の化合物の有効血中濃度
を長時間維持することができ、かつ生物学的利用能も改
善された優れた経口用製剤である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、従来の製剤の血中濃度曲線を示す。第２図は、本発明の製剤および従来の製剤の比較を示す
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）、一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中Ｒ＿１は薬理学的に許容される陽イオン、水素又
は炭素数１〜１２の直鎖アルキル基を表わし、Ｒ＿２は
水素、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１３の
アロイル基を表わし、Ｒ＿３は水素、炭素数２〜１０の
アシル基又は炭素数７〜１３のアロイル基を表わし、Ｒ
＿４は水素、メチル基又はエチル基を表わす）で示され
る５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニ
レンＰＧＩ＿２誘導体と、腸溶性物質又は非水溶性物質
とを含んでなる経口用製剤。
（２）、請求項（１）記載の経口用製剤において、腸溶
性物質又は非水溶性物質が被覆または練合されているも
のである経口用製剤。
（３）、請求項（１）記載の一般式［ I ］で示される
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレ
ンＰＧＩ＿２誘導体を含む顆粒に腸溶性物質又は非水溶
性物質を被覆したものである請求項（１）又は請求項（
２）記載の経口用製剤。
（４）、請求項（１）記載の一般式［ I ］で示される
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレ
ンＰＧＩ＿２誘導体、賦形剤、及び腸溶性物質又は非水
溶性物質を練合してなる請求項（１）又は請求項（２）
記載の経口用製剤。
（５）、腸溶性物質が、メタクリル酸とビニル系モノマ
ーとの共重合体又はメチルセルロース誘導体である請求
項（１）〜（４）記載の経口用製剤。
（６）、非水溶性物質がエチルセルロースである請求項
（１）〜（４）記載の経口用製剤。