KR20080091141A - 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액 및 이의 용도 - Google Patents

뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유탁액의 총 중량을 기준으로, 활성 성분으로서 0.01 내지 50 중량%의 뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체, 및 50 내지 99.99 중량%의 부형제를 함유하는, 정맥내 주사 또는 주입을 위한 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액에 관한 것이다.

Description

뷰틸벤젠 프탈레인 정맥주사용 유탁액 및 이의 용도{INTRAVENOUS EMULSION OF BUTYLBENZENE PHTHALEIN AND ITS APPLICATION}
본 발명은 뷰틸프탈라이드 제제, 및 특히 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액 및 이의 용도에 관한 것이다.
뷰틸프탈라이드로도 지칭되는 dl-3-n-뷰틸프탈라이드(NBP)는 dl-3-뷰틸아이소벤조퓨란-1(3H)-온으로서, 라세미체이다. 1-3-n-뷰틸프탈라이드는 셀러리 씨로부터 추출된다. NBP는 뇌허혈 시술의 여러 단계, 예컨대 국소 뇌허혈 후의 경색부 감소, 허혈부의 뇌혈류 증가 및 뇌허혈부의 미세순환 개선, 미토콘드리아 작용 보호, 신경 작용에 대한 손상 완화, 및 전체 뇌허혈 후의 뇌에너지 대사 개선에 작용한다. 중국 특허 제 98125618.X 호, 제 03137457.3 호, 제 200310100222.2 호 및 제 200410001748.X 호 각각은 항혈전 응집 및 항혈소판 응집에서의 뷰틸프탈라이드의 용도, 치매, 뇌경색의 예방 및 치료 및 뇌허혈 치료용 약제의 제조에 있어서의 1-n-뷰틸프탈라이드의 용도를 개시하고 있다.
현재 시판중인 뷰틸프탈라이드 제제는 연질 캡슐뿐이다. 뷰틸프탈라이드는 오일성 액체 형태이기 때문에 오일 상에서 용해되거나 또는 유탁액을 형성하도록 직접 가공된 후 경질 캡슐 또는 연질 캡슐로 포장되거나 또는 직접 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 뷰틸프탈라이드는 비교적 낮은 생체 이용률을 초래하는 비교적 명백한 일차 통과 효과(first pass effect)가 있다. 또한, 뇌허혈 환자에게는 일반적으로 연하장애 또는 혼수가 동반되기 때문에, 캡슐은 이들 환자를 위한 임상 요구를 충족시킬 수 없다. 뇌허혈 환자에게 시간은 생명이다. 그러므로, 임상 이용에 적합한 새로운 전달 체계를 개발하는 것이 중요하다.
발명의 개요
뷰틸프탈라이드는 오일성 액체이고 물 중에서 거의 용해되지 않기 때문에, 본 발명에서는 뷰틸프탈라이드를 정맥내 투여를 위한 유탁액으로 가공하는 특정 제조 기법을 사용한다. 본 발명의 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액에는 다음의 이점이 있다: 약물이 직접 체순환되므로 신속하게 작용한다; 뷰틸프탈라이드의 용해도가 개선되어 투약량을 감소시킨다; 및/또는 뇌조직에 대한 뷰틸프탈라이드의 약물표적화가 개선되므로 독성 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 유탁액의 입자 크기는 10 내지 2000 nm이고, 신속한 작용 및 뇌에 대한 약물표적화 효과를 성취하기 위해 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액은, 유탁액의 총 중량을 기준으로, 활성 성분으로서 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체, 및 50 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 80 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 90 내지 99.5 중량%의 부형제를 포함한다. 부형제는 오일 상, 수성 상, 유화제, 안정화제 및/또는 삼투조절제를 포함한다. 뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체는 뷰틸프탈라이드의 라세미체 또는 이의 유도체이거나 또는 l-뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체일 수 있다.
부형제는 부형제의 총 중량을 기준으로 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%의 오일 상, 50 내지 98 중량%, 바람직하게는 60 내지 97 중량%의 수성 상, 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 유화제, 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 15 중량%의 안정화제, 및 0 내지 10 중량%의 삼투조절제를 포함한다.
본 발명의 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조 공정은 일차 유탁액의 제조, 균질화, 멸균화 및 품질 관리와 같은 단계를 포함한다. 일차 유탁액의 제조 단계는 초음파법 또는 고속 전단법(FA25 Model High Shear Emulsifying Machine, FLUKO Equipment Shanghai Co., Ltd.)을 사용하여 수행된다. 균질화 단계는 2 단계 고압 유화 및 균질화법(Niro-Soavi NS1001L Model High Pressure Homogenizer and Avestin EmulsiFlex-C5 High Pressure Homogenizer) 또는 미세유동화 기법을 사용하여 수행된다. 멸균화 단계는 회전 하에서 고압 멸균화를 사용하여 수행된다. 품질 관리는 주로 입자 크기를 측정함으로써 수행된다.
(1) 오일 상의 선택
본 발명의 유탁액 중에, 일반적으로 오일 상은 전체가 0 내지 50%(w/v)의 양을 갖는다. 본 발명에서는 치료학적 유효량의 약물이 비교적 적은 양의 오일 상에 용해되어야 하고, 극저온 보관 조건 하에서 어떠한 약물 침전도 발생하지 않거나 어떠한 층 분리도 발생하지 않으며, 한편 안정한 유탁액이 유화제의 존재 하에서 수성 상으로 생성될 수 있을 것을 요구한다. 본 발명에서 사용되는 오일 상은 장쇄 지방산 에스터 기를 갖는 천연 식물유, 또는 구조가 개질되거나 또는 가수분해된 식물유 또는 지방산 에스터일 수 있다. 이들의 예로는 대두유(특히 주사 등급), 피마자유, 동백유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 평지유, 홍화유, 올리브유, 코코넛유, 야자유 및 카카오유 중의 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있거나; 또는 C6 내지 C12 지방산의 사슬 길이를 갖는 글라이세라이드, 예컨대 비제한적으로 아르라셀(Arlacel) 80, 아르라셀 86, 카프물(Capmul) MCM, 카프텍스(Captex) 200(오일), 카프텍스 355(오일), 미글라이올 812(오일), 미바세트(오일), 미베롤 18-92, 글라이세라이드 올레에이트, 글라이세라이드 리놀레에이트, 마크로골 글라이세릴 라우레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 카프릴로카프로일 트라이글라이세라이드, 및 이들의 혼합물일 수 있거나; 또는 상기 장쇄 지방산 에스터 및 중간쇄 지방산 에스터의 혼합물일 수 있다.
주사용 유탁액의 제조 동안, 바람직한 오일 상은 비교적 적은 용혈 효과를 가지며 정제된다. 일반적으로 사용되는 식물유 외에, 다음의 오일이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다:
아르라셀 80(HLB=4.3) 소르비탄 모노올레에이트
아르라셀 86(HLB=2.8) 글라이세라이드 올레에이트: 프로필렌 글라이콜(90:10)
카프물 MCM(HLB=5.5 내지 6.0) 코코넛유 C8/C10 모노글라이세라이드 또는 다이글라이세라이드
카프텍스 200(오일) 코코넛유 C8/C10 프로필렌 글라이콜 다이에스터
카프텍스 355(오일) 코코넛유 C8/C10 트라이글라이세라이드
미글라이올 812(오일) 코코넛유 C8/C10 트라이글라이세라이드
미바세트(오일) 정제되고 아세틸화된 모노글라이세라이드
미베롤 18-92(HLB=3 내지 7) 정제된 해바라기유 모노글라이세라이드 (90%의 글라이세라이드 리놀레에이트 함유)
페세올(Peceol)(HLB=3) 글라이세라이드 올레에이트
마이신(Maisine)(HLB=3) 글라이세라이드 리놀레에이트
겔루시레(Gelucire) 44/14(HLB=14) 마크로골 글라이세릴 라우레이트
(2) 유화제의 선택
본 발명에서 사용된 유화제는 비이온성 계면활성제 및 음이온 계면활성제 중의 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직한 유화제는 대두 레시틴 또는 개질된 대두 레시틴(천연 또는 합성), 오보레시틴 또는 개질된 오보레시틴(천연 또는 합성), 오파제(Ophase) 31, 폴록자머(Poloxamer) 108, 폴록자머 188, 폴록자머 407, 폴리옥시에틸렌 (수소화된) 피마자유, 수용성 VE(TPGS), 솔루톨 HS-15, PEG-400 모노스테아레이트, PEG-1750 모노스테아레이트, 트윈-80(Tween-80), 트윈-20, 및 스판-20(Span-20) 중 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이들 유화제의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 주사용 유탁액을 제조하는 동안, 바람직한 유화제는 비교적 적은 용혈 효과를 가지며 정제된다. 상기 유화제 외에, 다음의 것들을 본 발명의 뷰틸프탈라이드 유탁액에서 사용할 수 있다.
오파제 31(HLB=4) 액체 레시틴
대두 레시틴(HLB=4/7/9) 대두 레시틴
크레모포(Cremophor) EL(HLB=13.5) 폴리옥시에틸렌 피마자유
폴록자머 108(HLB=30.5) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에터 F-38
폴록자머 188(HLB=29) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에터 F-68
폴록자머 407(HLB=21.5) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에터 F-127
트윈 80(HLB=15) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
트윈 20(HLB=16.7) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트
스판 20(HLB=8.6) 소르비탄 모노라우레이트
(3) 안정화제의 선택
본 발명에서 사용되는 적합한 안정화제는 올레산, 올레산 나트륨, 카프릴산 나트륨, 콜레스테롤, 콜산, 데옥시콜산 및 이의 나트륨 염, 비타민 A, 비타민 C, 및 비타민 E 중 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이것으로 한정되지 않는다.
(4) 삼투조절제의 선택
본 발명에서 사용되는 적합한 삼투조절제는 염화 나트륨, 포도당, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 및 글라이세롤 중 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이것으로 한정되지 않는다.
(5) 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 기본 배합
본 발명의 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액에서, 뷰틸프탈라이드 : 오일 상 : 유화제 : 수성 상 : 안정화제 : 삼투조절제의 비율은 0.01 내지 50중량% : 0 내지 50중량% : 0.01 내지 50중량% : 50 내지 98중량% : 0 내지 50중량% : 0 내지 10중량% 범위 내의 임의의 비율(중량 기준)이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액은 다음의 조성을 갖는다:
뷰틸프탈라이드 10g
오일 상 100g
유화제 50g
안정화제 50g
수성 상 1000㎖까지 첨가
실시예 1: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 10
대두 레시틴 12
대두유 100
비타민 E 1
소르비톨 25
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 비타민 E 및 대두유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕(bath)에서 예열시켰다. 대두 레시틴 및 소르비톨의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징(subpackaging)하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 2: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 15
피마자유 100
대두 레시틴 12
폴록자머 188 6
글라이세롤 25
올레산 10
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 대두 레시틴, 올레산 및 피마자유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 3: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 20
대두 레시틴 12
올리브유 100
콜산 1
만니톨 20
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 콜산 및 올리브유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 대두 레시틴 및 만니톨의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 혼합 물을 초음파로 10회(매회 10초간, 전력량: 400W) 처리하였다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 4: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 25
면실유 100
오보레시틴 12
폴록자머 188 20
글라이세롤 25
올레산 나트륨 10
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 오보레시틴, 올레산 나트륨 및 면실유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 5: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 30
대두 레시틴 12
대두유 200
트윈 80 6
비타민 E 8
자일리톨 100
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 트윈 80, 비타민 E 및 대두유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 대두 레시틴 및 자일리톨의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 6: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 40
카프릴로카프로일 트라이글라이세라이드 200
대두 레시틴 12
폴록자머 188 20
글라이세롤 25
올레산 10
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 대두 레시틴, 올레산 및 카프릴로카프로일 트라이글라이세라이드의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 7: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 50
대두 레시틴 15
참깨유 100
비타민 E 8
글라이세롤 22.5
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 비타민 E 및 참깨유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 대두 레시틴 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 8: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 20
대두유 100
오보레시틴 12
폴록자머 188 20
글라이세롤 25
올레산 나트륨 10
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 오보레시틴, 올레산 나트륨 및 대두유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 9: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 100
오보레시틴 20
폴록자머 188 20
글라이세롤 25
올레산 나트륨 30
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 오보레시틴, 및 올레산 나트륨의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 10: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 0.1
대두유 100
오보레시틴 19
폴록자머 188 25
글라이세롤 25
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 오보레시틴, 및 대두유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188 및 글라이세롤의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.
실시예 11: 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액의 제조
배합 조성 g
뷰틸프탈라이드 5
대두유 100
오보레시틴 12
폴록자머 188 20
올레산 나트륨 3
주사용 물 1000㎖까지 첨가
제조 공정은 다음 단계를 포함한다: 뷰틸프탈라이드, 오보레시틴, 올레산 나트륨 및 대두유의 무게를 재고, 혼합하여 오일 상을 형성한 후, 오일 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 폴록자머 188의 무게를 재고, 물에 분산시켜 수성 상을 형성한 후, 수성 상을 60℃의 수 욕에서 예열시켰다. 오일 상을 수성 상에 천천히 붓고, 고전단 유화기를 사용하여 10,000rpm 하에 5분 동안 혼합물을 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 고압 균질기에서 5회 순환시켰으며, 이때 제 1 단계 압력은 100MPa이며, 제 2 단계 압력은 10MPa이다. 이어서, 유탁액의 pH를 8로 조절하고, 여과시킨 후, 서브패키징하고 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 전 공정 동안 보호를 위해 질소 가스를 주입하였다.

Claims (10)

  1. 유탁액의 총 중량을 기준으로, 활성 성분으로서 0.01 내지 50 중량%의 뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체, 및 50 내지 99.99 중량%의 부형제를 포함하는 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  2. 제 1 항에 있어서,
    뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체가 뷰틸프탈라이드의 라세미체 또는 이의 유도체, 또는 l-뷰틸프탈라이드 또는 이의 유도체인 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    부형제가 부형제의 총 중량을 기준으로, 0 내지 50 중량%의 오일 상, 50 내지 98 중량%의 수성 상, 0.01 내지 50 중량%의 유화제, 0 내지 50 중량%의 안정화제, 및 0 내지 10 중량%의 삼투조절제를 포함하는 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  4. 제 3 항에 있어서,
    오일 상이 장쇄 지방산 에스터 기를 갖는 천연 식물유, 또는 구조가 개질되 거나 또는 가수분해된 식물유 또는 지방산 에스터, 또는 C6 내지 C12 지방산의 사슬 길이를 갖는 글라이세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  5. 제 4 항에 있어서,
    오일 상이 대두유, 피마자유, 동백유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 평지유, 홍화유, 올리브유, 코코넛유, 야자유, 카카오유, 아르라셀 80, 아르라셀 86, 카프물 MCM, 카프텍스 200(오일), 카프텍스 355(오일), 미글라이올 812(오일), 미바세트(오일), 미베롤 18-92, 글라이세라이드 올레에이트, 글라이세라이드 리놀레에이트, 마크로골 글라이세릴 라우레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 및 카프릴로카프로일 트라이글라이세라이드 중 하나 또는 이들의 혼합물인 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  6. 제 3 항에 있어서,
    유화제가 비이온성 계면활성제 및 음이온 계면활성제 중의 하나 또는 이들의 혼합물을 포함하는 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  7. 제 6 항에 있어서,
    유화제가 대두 레시틴 또는 개질된 대두 레시틴, 오보레시틴 또는 개질된 오 보레시틴, 오파제 31, 폴록자머 108, 폴록자머 188, 폴록자머 407, 폴리옥시에틸렌 (수소화된) 피마자유, 수용성 VE(TPGS), 솔루톨 HS-15, PEG-400 모노스테아레이트, PEG-1750 모노스테아레이트, 트윈-80, 트윈-20, 및 스판-20 중 하나 또는 이들의 혼합물인 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  8. 제 3 항에 있어서,
    안정화제가 올레산, 올레산 나트륨, 카프릴산 나트륨, 콜레스테롤, 콜산, 데옥시콜산 및 이의 나트륨 염, 비타민 A, 비타민 C, 및 비타민 E 중 하나 또는 이들의 혼합물인 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  9. 제 3 항에 있어서,
    삼투조절제가 염화 나트륨, 포도당, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 및 글라이세롤 중 하나 또는 이들의 혼합물인 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
  10. 제 1 항에 있어서,
    정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 뷰틸프탈라이드 정맥주사용 유탁액.
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