CN110101658B - 丁苯酞脂微球注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种丁苯酞脂微球注射液及其制备方法，所述丁苯酞脂微球注射液包括油脂类化合物、丁苯酞和注射用水，所述油脂类化合物、丁苯酞和注射用水的重量比为1：0.001‑0.003：3‑8。本发明的丁苯酞脂微球注射液的浓度较低，相比脂肪乳剂，稳定性更高，对于最佳治疗时间为6小时内的脑卒中等心脑血管疾病具有极好的治疗效果；同时还具有相对较小的平均粒径，且跨距指数低，即粒径分布小，同时具有较大的Zeta电位绝对值，从而具有良好的稳定性。

Description

丁苯酞脂微球注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种丁苯酞脂微球注射液及其制备方法。
背景技术
3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。NBP可以缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁基苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
由于丁苯酞是油状液体，对静脉给药带来较大的困难，目前上市的只有软胶囊和注射液(输液)，软胶囊是将其溶于油相制成软胶囊，直接口服，但该药体内半衰期短，首过效应强。因此，常规的口服给药制剂存在着起效慢、生物利用度低等问题。而对于脑卒中等心脑血管疾病发病后的6小时内为最佳治疗时间。此外，丁苯酞软胶囊还存在着毒副作用高的问题，例如注射液是用羟丙基β-环糊精助溶后给予静脉滴注，但羟丙基β-环糊精的肾毒性较高，不容忽视。
为此，专利CN100367951C公开了一种丁苯酞静脉乳剂及其应用，其优势在于：掩盖丁苯酞的特殊香味；增加丁苯酞的溶解度和稳定性，从而提高生物利用度；静脉注射乳剂后，可增加丁苯酞脑组织的靶向性，降低其毒副作用等。但是，该丁苯酞静脉乳剂依旧存在着主药浓度大(1～5g/100ml)、粒径大且分布广以及乳剂稳定性差等问题。因此，上述问题可能导致丁苯酞乳剂药效降低，无法长期保存，乳剂易于团聚甚至不可用等结果。
发明内容
本发明需要解决的问题是丁苯酞乳剂粒径大且分布广以及稳定性差等问题；提供一种丁苯酞脂微球注射液，使具有主药浓度低(13.5～40mg/100ml)，同时产生的毒副作用相应较低，具有相对较小的平均粒径，且粒径分布窄，并且具有较大的Z电位绝对值，具有良好的稳定性。
本发明提供了一种丁苯酞脂微球注射液，包括油脂类化合物、丁苯酞和注射用水，其中，所述油脂类化合物、丁苯酞和注射用水的重量比为1：0.001-0.003：3-8。
根据本发明的一个实施方式，所述油脂类化合物包括大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸钠。
根据本发明的一个实施方式，基于100重量份的所述油脂类化合物，包括，所述大豆油70-80重量份；蛋黄卵磷脂5-10重量份；甘油15-20重量份；油酸钠0.1-0.5重量份。
根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为50-300nm。
根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为100-250nm。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备丁苯酞脂微球注射液的方法，包括，称取处方量的丁苯酞、油脂类化合物大豆油、蛋黄卵磷脂甘油、甘油和油酸钠以及注射用水，所述油脂类化合物包括大豆油、蛋黄卵磷脂甘油、甘油和油酸钠；将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到油相；将甘油、油酸钠和部分注射用水混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到水相；将所述油相缓慢倒入所述水相，得到混合物；将所述混合物以5000-10000rpm的转速剪切3-15分钟；将剩余注射用水加入到所述混合物中，得到粗乳；将所述粗乳在高压均质机上循环3-5次，一级压力为130-150Mpa，二级压力为10-15Mpa，得到均质粗乳；将所述均质粗乳调整pH至8-10，并在121±1℃下高压灭菌8-12分钟，得到丁苯酞脂微球注射液；整个制备过程充氮气保护。
根据本发明的一个实施方式，所述油脂类化合物、丁苯酞和总注射用水的重量比为1：0.001-0.003：3-8。
根据本发明的一个实施方式，基于100重量份的油脂类化合物，所述大豆油70-80重量份、蛋黄卵磷脂5-10重量份、甘油15-20重量份和油酸钠0.1-0.5重量份。
根据本发明的一个实施方式，由其制备的丁苯酞脂微球注射液具有50-300nm，优选100-250nm的平均粒径；分散性指数≤0.2；Zeta电位的绝对值≥25mV。
本发明的丁苯酞脂微球注射液浓度较低，相比脂肪乳制剂安全性高，可用于静脉推注或滴注，对于最佳治疗时间为6小时内的脑卒中等心脑血管疾病具有极好的治疗效果；同时还具有相对较小的平均粒径，且分散性指数低，即粒径分布均匀，同时具有较大的Zeta电位绝对值，从而具有良好的稳定性。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，参考标号是指本发明中的组件、技术，以便本发明的优点和特征在适合的环境下实现能更易于被理解。下面的描述是对本发明权利要求的具体化，并且与权利要求相关的其它没有明确说明的具体实现也属于权利要求的范围。
本发明提供了一种丁苯酞脂微球注射液，包括油脂类化合物、丁苯酞和注射用水，其中，所述油脂类化合物、丁苯酞和注射用水的重量比为1：0.001-0.003：3-8。
所述注射用水是指符合中国药典注射用水项下规定的水，注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。
所述油脂类化合物可以为本领域中常见的油脂类化合物，更特别地，所述油脂类化合物优选包括大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸钠中的至少一种。更优选地，所述油脂类化合物优选包括大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸钠。
根据本发明的一个实施方式，所述油脂类化合物包括大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸钠。
根据本发明的一个实施方式，基于100重量份的所述油脂类化合物，包括，所述大豆油70-80重量份；蛋黄卵磷脂5-10重量份；甘油15-20重量份；油酸钠0.1-0.5重量份。
所述油脂类化合物还可以包括其他可替代油相用油、乳化剂、稳定剂以及渗透压调节剂等，如果所述油脂类化合物中仅含有上述组分，各组分的含量可以根据各自的比例而增加。
根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为50-300nm。
根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为100-250nm。
在本发明中，所述丁苯酞脂微球注射液具有适当的平均粒径，从而更有效地用于注射并提高药效和稳定性等。所述丁苯酞脂微球注射液具有50-300nm，优选100-250nm的平均粒径。此外，在进一步优选的情况下，所述粒径的分散性指数可以≤0.2(例如0.05、0.1或0.15)；Zeta电位的绝对值可以≥25mV(例如30mV、35mV、40mV、45mV或50mV)。其中，如果分散性指数越低，则表明粒径的分布越窄，即粒径更均匀；同时如果Zeta电位的绝对值越高，则表明该注射液的稳定性越高。
由于本发明的丁苯酞脂微球注射液浓度低、相比于脂肪乳剂安全性高、副作用低，对于最佳治疗时间为6小时内的脑卒中等心脑血管疾病具有极好的治疗效果，并且还具有优异的粒径分布以及稳定性。因此本发明的丁苯酞脂微球注射液可以用于静脉推注。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备丁苯酞脂微球注射液的方法，包括，称取处方量的丁苯酞、油脂类化合物大豆油、蛋黄卵磷脂甘油、甘油和油酸钠以及注射用水，所述油脂类化合物包括大豆油、蛋黄卵磷脂甘油、甘油和油酸钠；将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到油相；将甘油、油酸钠和部分注射用水混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到水相；将所述油相缓慢倒入所述水相，得到混合物；将所述混合物以5000-10000rpm的转速剪切3-15分钟；将剩余注射用水加入到所述混合物中，得到粗乳；将所述粗乳在高压均质机上循环3-5次，一级压力为130-150Mpa，二级压力为10-15Mpa，得到均质粗乳；将所述均质粗乳调整pH至8-10，并在121±1℃下高压灭菌8-12分钟，得到丁苯酞脂微球注射液；整个制备过程充氮气保护。
根据本发明的制备丁苯酞脂微球注射液的方法，其选择丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂的混合物作为油相，以及选择甘油、油酸钠和注射用水的混合物作为水相，其中油相和水相的预热过程可以在例如水浴中进行。
根据本发明的一个实施方式，所述油脂类化合物、丁苯酞和总注射用水的重量比为1：0.001-0.003：3-8。
根据本发明的一个实施方式，基于100重量份的油脂类化合物，所述大豆油70-80重量份、蛋黄卵磷脂5-10重量份、甘油15-20重量份和油酸钠0.1-0.5重量份。
根据本发明的一个实施方式，由其制备的丁苯酞脂微球注射液具有50-300nm，优选100-250nm的平均粒径；分散性指数≤0.2；Zeta电位的绝对值≥25mV。
本发明的丁苯酞脂微球注射液浓度较低，相比脂肪乳制剂安全性高，稳定性高，对于最佳治疗时间为6小时内的脑卒中等心脑血管疾病具有极好的治疗效果；同时还具有相对较小的平均粒径，且分散性指数低，即粒径分布均匀，同时具有较大的Zeta电位绝对值，从而具有良好的稳定性。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
在以下实施例中，剪切机为FA25型实验室高剪切分散乳化机(上海弗鲁克机电设备有限公司)；高压均质机为EmulsiFlex-C3型高压均质机(加拿大Avestin公司)
实施例1
经发明人研究发现，静脉乳剂(或脂微球)与主药浓度存在非线性正比关系，将丁苯酞配制成不同的浓度的乳剂，对其浓度与粒径、电荷和稳定性的关系进行研究，结果见表1。
表1.
Figure GDA0001987352560000051
Figure GDA0001987352560000061
从表1可以得出：1)丁苯酞乳滴粒径的大小与主药的浓度非线性相关，浓度越大，粒径越大，电荷越低，分层的时间就越短，同时经受冻融循环的能力越低，这是现有技术中没有报道过的现象；2)现有专利CN100367951C在主药浓度设计上存在缺陷，在1～5g/100ml范围内并不稳定，不适合作为成品上市提供给临床；3)经过本发明人对丁苯酞乳滴粒径的大小与主药的浓度非线性关系进行研究，发现浓度范围在13.5～40mg/100ml时，有利于本品的稳定。进一步的，减少药物浓度，但由于其稳定性增强了，其药效的损失减小，能够与现有技术中的主要浓度较大的乳剂具有同样的效果或者更优。再进一步的，减少了用药量，增加了安全性。
实施例2
根据各成分所占比例，本发明提供如表2所示的处方量的配比：
表2.
成分 处方 处方一 处方二 处方三
大豆油 100g 100g 100g 100g
蛋黄卵磷脂 12g 12g 12g 12g
甘油 22.5g 22.5g 22.5g 22.5g
油酸钠 0.1～0.5g 0.1g 0.3g 0.5g
丁苯酞 0.135g～0.4g 0.135g 0.25g 0.4g
注射用水加至 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml
如处方一，将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在75℃下预热45min以制备油相；将甘油、油酸钠和注射用水混合，并在75℃下预热30min以制备水相；将所述油相缓慢倒入所述水相以得到混合物，使用剪切机以8000rpm的转速使混合物分散4分钟，然后加入另外注射用水以制备成粗乳；将所述粗乳在高压均质机上循环4次，一级压力为140Mpa，二级压力为12Mpa，均质后将pH调整至8.5，在121℃下高压灭菌10分钟；整个过程充氮气保护；从而制得丁苯酞脂微球注射液样品1。
实施例3
如处方二，将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在70℃下预热50min以制备油相；将甘油、油酸钠和注射用水混合，并在70℃下预热60min以制备水相；将所述油相缓慢倒入所述水相以得到混合物，使用剪切机以5000rpm的转速使混合物分散8分钟，然后加入另外的注射用水以制备成粗乳；将所述粗乳在高压均质机上循环5次，一级压力为130Mpa，二级压力为10Mpa，均质后将pH调整至10，在121℃下高压灭菌8分钟；整个过程充氮气保护；从而制得丁苯酞脂微球注射液样品2。
实施例4
如处方三，将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在80℃下预热30min以制备油相；将甘油、油酸钠和注射用水混合，并在80℃下预热30min以制备水相；将所述油相缓慢倒入所述水相以得到混合物，使用剪切机以10000rpm的转速使混合物分散15分钟，然后加入另外的注射用水以制备成粗乳；将所述粗乳在高压均质机上循环3次，一级压力为150Mpa，二级压力为15Mpa，均质后将pH调整至9，在121℃下高压灭菌12分钟；整个过程充氮气保护；从而制得丁苯酞脂微球注射液样品3。
实施例5
按照公开专利CN100367951C的处方和方法，制备丁苯酞脂肪乳注射液样品4。
实施例6
将上述制备的样品1、样品2、样品3和样品4进行对比检测分析，结果如表3所示。
表3.
Figure GDA0001987352560000071
Figure GDA0001987352560000081
作为脂肪乳剂和脂微球稳定性最重要的两个指标：粒径和电位，从上表可以通过对比得出：本发明的脂微球平均粒径集中，65nm～260nm，脂肪乳(样品4)的粒径大于400nm(450nm)，也再次说明粒径与主药浓度的非线性正比关系：主药浓度越大，粒径越大；粒径分布(跨度)，脂肪乳粒径分布大于0.3，而脂微球的粒径分布小于0.2，符合这类制剂的分布要求(要求分布窄)；从电位数据也是脂微球的绝对值(大于40mV)大于脂肪乳微粒的电位(小于于30mV)。故本发明的脂微球乳剂从粒径及分布、电位上好于脂肪乳剂，显示了更稳定的效果。
实施例7
将制备的样品1、样品2、样品3和样品4进行40℃加速试验考察30天，结果如表4所示：
表4.
Figure GDA0001987352560000082
从表4可以得出，粒径分布在加速试验后，都变宽，但脂肪乳已经破乳、分层，无法检测粒径和电位，而脂微球仍然小于0.2；加速前后的电位几乎都没有发生明显变化，但外观脂肪乳变化明显，出现了不稳定：分层和破乳，而脂微球表现出了更好的稳定性：呈均匀的乳白色。
实施例8
本发明与普通丁苯酞氯化钠注射液的药代动力学特性比较
评价和比对本发明丁苯酞脂微球给药制剂和丁苯酞氯化钠注射液给药制剂在新西兰兔体内的药代动力学特性。
建立新西兰兔血浆中丁苯酞浓度测定的LC-MS/MS分析方法。运用此方法测定两种丁苯酞给药制剂静脉输注新西兰兔后血浆中丁苯酞的浓度，并获得相应的药代动力学参数，进而评价和比对两种丁苯酞给药制剂在新西兰兔体内的药代动力学特性。
第一组新西兰兔静脉输注(50min)给药丁苯酞乳剂，第二组新西兰兔静脉输注(50min)给药丁苯酞氯化钠注射液，给药剂量均为1mg×kg-1。两种丁苯酞给药制剂在新西兰兔体内的药代动力学参数如表5所示：
表5.
Figure GDA0001987352560000091
其中，表6示出了各指标的缩写及全称。
表6.
Figure GDA0001987352560000092
新西兰兔分别静脉输注给药1mg·kg-1两组丁苯酞给药制剂后，血浆清除率(CL)均大于100mL/kg/min，半衰期很短(T1/2)均小于0.5小时，说明丁苯酞在新西兰兔血浆中的消除非常快。两组给药制剂的血浆暴露量(AUC)也很小。相对来说，丁苯酞乳剂比丁苯酞氯化钠注射液AUC更大，CL更小，药代性质相对更好。
应该注意的是，上述实施例对本发明进行说明而不是对本发明进行限制，并且本领域技术人员在不脱离所附权利要求的范围的情况下可设计出替换实施例。在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。

Claims (6)

1.一种丁苯酞脂微球注射液，其由如下比例的物料组成：丁苯酞0.135g～0.4g、大豆油100g、蛋黄卵磷脂12g、甘油22.5g、油酸钠0.1g～0.5g、注射用水加至1000ml；该丁苯酞脂微球注射液的脂微球平均粒径为50-300nm，分散性指数≤0.2，Zeta电位的绝对值≥25mV。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞脂微球注射液，其具有如下处方：丁苯酞0.135g、大豆油100g、蛋黄卵磷脂12g、甘油22.5g、油酸钠0.1g、注射用水加至1000ml。
3.根据权利要求1所述的丁苯酞脂微球注射液，其具有如下处方：丁苯酞0.25g、大豆油100g、蛋黄卵磷脂12g、甘油22.5g、油酸钠0.3g、注射用水加至1000ml。
4.根据权利要求1所述的丁苯酞脂微球注射液，其具有如下处方：丁苯酞0.4g、大豆油100g、蛋黄卵磷脂12g、甘油22.5g、油酸钠0.5g、注射用水加至1000ml。
5.根据权利要求1所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为100-250nm。
6.根据权利要求1所述的丁苯酞脂微球注射液，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
称取处方量的丁苯酞、大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠以及注射用水；
将丁苯酞、大豆油和蛋黄卵磷脂混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到油相；
将甘油、油酸钠和部分注射用水混合，并在70-80℃下预热30-60min，得到水相；
将所述油相倒入所述水相，得到混合物；
将所述混合物以5000-10000rpm的转速剪切3-15分钟；
将剩余注射用水加入到所述混合物中，得到粗乳；
将所述粗乳在高压均质机上循环3-5次，一级压力为130-150Mpa，二级压力为10-15Mpa，得到均质粗乳；
将所述均质粗乳调整pH至8-10，并在121±1℃下高压灭菌8-12分钟，得到丁苯酞脂微球注射液；
整个制备过程充氮气保护。
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