EA014518B1 - Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение - Google Patents

Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA014518B1
EA014518B1 EA200870060A EA200870060A EA014518B1 EA 014518 B1 EA014518 B1 EA 014518B1 EA 200870060 A EA200870060 A EA 200870060A EA 200870060 A EA200870060 A EA 200870060A EA 014518 B1 EA014518 B1 EA 014518B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oil
butylphthalide
emulsion
intravenous administration
mixture
Prior art date
Application number
EA200870060A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870060A1 (ru
Inventor
Чуньшунь Чжао
Чжаньци Ню
Фэн Ню
Хайбо Го
Original Assignee
СиЭсПиСи ЭнБиПи ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЭнБиПи ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД. filed Critical СиЭсПиСи ЭнБиПи ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД.
Publication of EA200870060A1 publication Critical patent/EA200870060A1/ru
Publication of EA014518B1 publication Critical patent/EA014518B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к эмульсии бутилфталида для внутривенного введения для внутривенной инъекции или инфузии, содержащей бутилфталид или его производные как активный ингредиент в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.% от общей массы эмульсии.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к препарату бутилфталида, а конкретно к эмульсии бутилфталида для внутривенного введения и ее применению.
Предпосылки изобретения б1-3-п-бутилфталид (ΝΒΡ), также называемый бутилфталидом, это б1-3-бутилизобензофуран-1(Н)он, который является рацематом. 1-3-п-Бутилфталид экстрагируется из семян сельдерея. ΝΒΡ оказывает действие на несколько стадий процесса ишемии головного мозга, как, например, уменьшение площади инфаркта после очаговой ишемии головного мозга, увеличение мозгового кровотока в зоне ишемии и улучшение микроциркуляции в зоне ишемии головного мозга, защита митохондриальной функции, облегчение повреждения нервной функции и улучшение энергетического метаболизма головного мозга после обширной ишемии головного мозга. В патентах Китая ΟΝ 98125618.Х, ΟΝ 03137457.3, ί.’Ν 200310100222.2 и СN 200410001748.x соответственно описано применение бутилфталида против агрегации тромбов и тромбоцитов, применение 1-п-бутилфталида для профилактики и лечения слабоумия, инфаркта головного мозга и для получения лекарственных средств для лечения ишемии головного мозга.
В настоящее время доступными на рынке препаратами бутилфталида являются только мягкие капсулы. Так как бутилфталид имеет форму маслянистой жидкости, его можно растворять в масляной фазе или непосредственно преобразовывать в эмульсию, затем его можно упаковывать в твердые капсулы или мягкие капсулы или его можно вводить непосредственно перорально. Однако бутилфталид обладает относительно выраженным пресистемным метаболизмом, который приводит к сравнительно низкой биодоступности. Кроме того, ишемия головного мозга у пациентов обычно сопровождается дисфагией или комой, таким образом, капсулы не могут удовлетворять клиническим требованиям для этих пациентов. Для пациентов с ишемией головного мозга время - это жизнь. Следовательно, жизненно необходимо разрабатывать новую систему доставки, подходящую для клинического использования.
Сущность изобретения
Так как бутилфталид представляет собой маслянистую жидкость и трудно растворим в воде, в настоящем изобретении используется особый способ обработки для преобразования бутилфталида в эмульсию для внутривенного введения. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению обладает следующими преимуществами: лекарственное средство поступает непосредственно в большой круг кровообращения, таким образом приводя к быстрому действию; улучшена растворимость бутилфталида, что приводит к снижению дозировки; и/или улучшена направленность действия бутилфталида на ткань мозга и, таким образом, уменьшены его токсические побочные эффекты.
Размер частиц эмульсии по настоящему изобретению составляет от 10 до 2000 нм, и для достижения быстрого действия и направленного на головной мозг эффекта ее можно вводить посредством внутривенной инъекции или инфузии.
Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента бутилфталид или его производные в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0,01 до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до приблизительно 10 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.%, предпочтительно от 80 до приблизительно 99,9 мас.%, более предпочтительно от 90 до приблизительно 99,5% от общей массы эмульсии. Наполнитель содержит масляную фазу, водную фазу, эмульгатор, стабилизатор и/или регулирующее осмотическое давление средство. Бутилфталид или его производные могут представлять собой рацемическую смесь бутилфталида или его производных или 1-бутилфталид или его производные.
Наполнитель может содержать масляную фазу в количестве от 0 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до приблизительно 40 мас.%, водную фазу в количестве от 50 до приблизительно 98 мас.%, предпочтительно от 60 до приблизительно 97 мас.%, эмульгатор в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0,5 до приблизительно 10 мас.%, стабилизатор в количестве от 0 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0 до приблизительно 15 мас.% и регулирующее осмотическое давление средство в количестве от 0 до приблизительно 10 мас.%, все от общей массы наполнителя.
Способ получения эмульсии для внутривенного введения бутилфталида по настоящему изобретению включает такие стадии, как получение исходной эмульсии, гомогенизация, стерилизация и контроль качества. Стадия получения исходной эмульсии проводится с использованием ультразвукового способа или способа высокоскоростного сдвига (ΕΆ25 Мобе1 Нщ11 8йеат ЕшиЦйушд МасЫпе, ЕЬиКО Ес.|шртсп1 8йапдйа1 Со., Ыб.). Стадия гомогенизации проводится с использованием способа двухстадийного эмульгирования и гомогенизации высоким давлением. (ΝίΐΌ-8οηνί Ν81001Ε Мобе1 Н1дй Ртеббите Нотодешхег и Луезбп Ети181Г1ех-С5 Н1дй Ргеббиге Нотодешхег) или способом микрофлюидизации. Стадию стерилизации проводят с использованием стерилизации высоким давлением при вращении. Контроль качества в основном выполняют посредством измерения размера частиц.
- 1 014518
Подробное описание изобретения (1) Выбор масляной фазы.
В эмульсии по настоящему изобретению масляная фаза, как правило, составляет по массе от 0 до 50% (мас./об.). В настоящем изобретении требуется, чтобы терапевтически эффективное количество лекарственного средства было растворено в относительно небольшом количестве масляной фазы, при хранении в низкотемпературных условиях не происходило преципитации или разделения слоев лекарственного средства и в то же время устойчивая эмульсия могла быть сформирована в водной фазе в присутствии эмульгатора. Масляная фаза по настоящему изобретению может представлять собой натуральное растительное масло со сложноэфирными группами жирных кислот с длинной цепью или растительное масло или сложный эфир жирной кислоты, подвергнутые структурной модификации и гидролизу. Ее примеры могут представлять собой соевое масло (особенно инъекционного качества), касторовое масло, масло из семян чайного дерева, арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, кокосовое масло, пальмовое масло и масло какао или их смесь; или в качестве неограничивающих примеров глицеридов жирной кислоты с длиной цепи от С6 до приблизительно С12, таких как Аг1асе1 80, Аг1асе1 86, Сарти1 МСМ, Сар!ех 200 (масло), Сар!ех 355 (масло), Мэд1уо1 812 (масло), Муνасеΐ (масло), Мууего1 18-92, глицерилолеат, глицериллинолиат, макрогол, глицериллаурат, этилолеат, этиллинолеат, каприлкпроилтриглицерид и их смеси; или смесь сложных эфиров указанных выше жирных кислот с длинной цепью и сложных эфиров жирных кислот с цепью средней длины.
При получении эмульсии для инъекций по настоящему изобретению предпочтительная масляная фаза обладает относительно незначительным гемолитическим действием и является очищенной. Кроме обычных растительных масел в настоящем изобретении могут быть использованы следующие масла:
Аг1асе1 Аг1асе1 80 (ГЛБ=4,3) сорбитанмоноолеат глицерилолеат: пропиленгликоль (90:10) моноглицерид или диглицерид С8/С10 кокосового масла,
86 (ГЛБ=2,8)
Сарти1
МСМ (ГЛБ=5,5-6,0)
СарЬех 200 (масло) пропиленгликольдиэфир С8/С10 кокосового масла
Саррех 355 (масло) триглицерид С8/С10 кокосового масла
М1д1уо1 812 (масло) триглицерид СЕ/С10 кокосового масла
МууасеЕ (масло) очищенный и ацетилированный моноглицерид
Мууего1 18-92 (ГЛБ-3-7) очищенный моноглицерид подсолнечного масла (содержит 90% глицериллинолеата)
Ресео1 (ГЛБ=3) глицерил олеат
Машпе (ГЛБ=3) глицериллинолеат
Се1ис1ге 44/14 (ГЛБ=14) макроголглицериллаурат
(2) Выбор эмульгатора.
По настоящему изобретению эмульгатор может представлять собой неионные поверхностноактивные вещества, анионные поверхностно-активные вещества или их смесь.
Неограничивающим примером предпочтительного эмульгатора может быть соевый лецитин, или модифицированный соевый лецитин, (натуральный или синтетический), оволецитин или модифицированный оволецитин (натуральный или синтетический), Орйаке 31, Ро1охатег 108, Ро1охатег 188, Ро1охатег 407, полиоксиэтиленовое (гидрогенизированное) касторовое масло, водорастворимый УЕ (ТРС8), 8о1и!ои Н8-15, ПЭГ-400-моностеарат, ПЭГ-1750-моностреарат, Т\сееп-80. Т\сееп-20 и 8раи-20 или их смесь. Предпочтительно использовать смесь этих эмульгаторов. При получении эмульсии для инъекций предпочтительным эмульгатором является эмульгатор, очищенный и обладающий относительно незначительным гемолитическим действием. Кроме указанных выше эмульгаторов, для получения эмульсии бутилфталида по настоящему изобретению также можно использовать следующее:
- 2 014518
ОрЬазе 31 (ГЛБ=4) Жидкий лецитин
Соевый лецитин Соевый лецитин
(ГЛБ=4/7/9) Сгеторйог ЕЬ (ГЛБ=13,5) Полиоксиэтилен касторового масла
Ро1охатег 108 (ГЛБ=30,5) Полиоксиэтиленполиоксипропиленовый
Ро1охатег 188 (ГЛБ=29) эфир Г-38 Полиоксиэтиленполиоксипропиленовый
Ро1охатег 407 (ГЛБ=21,5) эфир Р-68 Полиоксиэтиленполиоксипропиленовый
Тмееп 80 (ГЛБ=15) эфир Г-127 Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат
Тнееп 20 (ГЛБ=16,7) Полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат
5рап 20 (ГЛБ=8,6) Сорбита нмо н олаур а т
(3) Выбор стабилизатора.
Неограничивающим примером подходящего стабилизатора по настоящему изобретению может быть олеиновая кислота, олеат натрия, каприлат натрия, холестерин, холевая кислота, дезоксихолевая кислота и ее натриевая соль, витамин А, витамин С и витамин Е или их смесь.
(4) Выбор регулирующего осмотическое давление средства.
Неограничивающим примером подходящего регулирующего осмотическое давление средства по настоящему изобретению быть хлорид натрия, глюкоза, сорбит, ксилит, маннит и глицерин или их смесь.
(5) Основной состав эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
В эмульсии бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению отношение бутилфталид:масляная фаза:эмульгатор:водная фаза: стабилизатор :регулирующее осмотическое давление средство является любым (по массе) в диапазонах от 0,01 до приблизительно 50 мас.%:от 0 до приблизительно 50 мас.%:от 0,01 до приблизительно 50 мас.%:от 50 до приблизительно 98 мас.%:от 0 до приблизительно 50 мас.%:от 0 до приблизительно 10 мас.%.
В одном из вариантов осуществления эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению обладает следующим составом:
Бутилфталид 10г
Масляная фаза 100г
Эмульгатор 50г
Стабилизатор 50г
Водная фаза добавлено до 1000 мл
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Пример 1. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
(г)
Состав препарата
Бутилфталид
Соевый лецитин
Соевое масло
100
Витамин Е
Сорбит
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, витамин Е и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Соевый лецитин и сорбит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь 5 раз прокачивали через гомогенизатор высокого давления, в котором давление на первой стадии составляло 100 МПа, а давление на второй стадии 10 МПа. Затем рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.
- 3 014518
Пример 2. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
Состав препарата (г)
Бутилфталид
Касторовое масло
100
Соевый лецитин
Ро1охатег 188
Глицерин
Олеиновая кислота
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, соевый лецитин, олеиновую кислоту и касторовое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.
Пример 3. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
Состав препарата(г)
Бутилфталид20
Соевый лецитин12
Оливковое масло100
Холевая кислота
Маннит
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, холевую кислоту и оливковое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Соевый лецитин и манит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С.
Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь обрабатывали ультразвуковыми волнами 10 раз (каждый раз по 10 с, 400 Вт). Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа давление второй стадии 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.
Пример 4. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
Состав препарата(г)
Бутилфталид25
Хлопковое масло100
Оволецитин
Ро1охашег188
Глицерин
Олеат натрия
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин, олеат натрия и хлопковое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.
- 4 014518
Пример 5. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
(г)
Состав препарата
Бутилфталид
Соевый лецитин
Соевое масло
Тиееп 80
Витамин Е
Ксилит
200
100
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, Т\гееп 80, витамин Е и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Соевый лецитин и ксилит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 °С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.
Пример 6. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
(г)
200 добавлено до 1000 мл
Состав препарата
Бутилфталид
Каприлкапроилтриглицерид
Соевый лецитин
Ро1охатег 188
Глицерин
Олеиновая кислота
Вода для инъекций
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, соевый лецитин, олеиновую кислоту и каприлкапроилтриглицерид кислоту взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.
Пример 7. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
Состав препарата(г)
Бутилфталид50
Соевый лецитин15
Сезамовое масло100
Витамин Е
Глицерин
Вода для инъекций
22,5 добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, витамин Е и сезамовое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Соевый лецитин и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.
- 5 014518
Пример 8. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
(г)
Состав препарата
Бутилфталид
Соевое масло
100
Оволецитин
Ро1охатег 188
Глицерин
Олеат натрия добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин, олеат натрия и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивалась 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.
Пример 9. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
(г)
Вода для инъекций
Состав препарата
Бутилфталид
100
Оволецитин
Ро1охашег 188
Глицерин
Олеат натрия
Вода для инъекций добавлено до 1000 мп
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и олеат натрия взвешивали и смешивали для получения масляной фазы, и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газ азот.
Пример 10. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Состав препарата (г)
Бутилфталид 0,1
Соевое масло
100
Оволецитин
Ро1охашег 188
Глицерин
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.
- 6 014518
Пример 11. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения.
Состав препарата (г)
Бутилфталид
Соевое масло
100
Оволецитин
Ро1охатег 138
Олеат натрия
Вода для инъекций добавлено до 1000 мл
Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и олеат натрия взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Ро1охатег 188 взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60°С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивалась 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121°С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газ азот.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения, содержащая бутилфталид или его производные в качестве активного ингредиента в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.% от общей массы эмульсии, в которой наполнитель содержит масляную фазу в количестве от 0,1 до 40 мас.%, водную фазу в количестве от 50 до 98 мас.%, эмульгатор в количестве от 0,01 до 50 мас.%, необязательно стабилизатор в количестве вплоть до 50 мас.%, необязательно регулирующее осмотическое давление средство в количестве вплоть до 10 мас.% от общей массы наполнителя.
  2. 2. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где бутилфталид или его производные представляют собой рацемическую смесь бутилфталида или его производных или 1-бутилфталида или его производных.
  3. 3. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, в которой масляная фаза содержит натуральное растительное масло со сложноэфирными группами жирных кислот с длинной цепью, или растительное масло, или эфир жирной кислоты, которые были подвергнуты структурной модификации и гидролизу, или глицериды жирных кислот с цепью длиной от С6 до С12, или их смесь.
  4. 4. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.3, в которой масляная фаза представляет собой одно из приводимых или их смесь: соевое масло, касторовое масло, чайное масло, арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, рапсовое масло, сафларовое масло, оливковое масло, кокосовое масло, пальмовое масло, масло какао, Аг1асе1 80, Аг1асе1 86, Сарти1 МСМ, Сар1ех 200 (масло), Сар1ех 355 (масло), Мф1ю1 812 (масло), Мууасе! (масло), Мууето1 18-92, глицерилолеат, глицериллинолиат, макрогол, глицериллаурат, этилолеат, глицериллаурат, этилолеат, этиллинолеат, каприлкапроилтриглицерид.
  5. 5. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где эмульгатор содержит одно из или смесь из неионных поверхностно-активных веществ и анионных поверхностно-активных веществ.
  6. 6. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.5, где эмульгатор представляет собой одно из или смесь из перечисленных: соевый лецитин или модифицированный соевый лецитин, оволецитин или модифицированный оволецитин, Орйаке 31, Ро1охатег 108, Ро1охатег 188, Ро1охатег 407, полиоксиэтиленовое (гидрогенизированное) касторовое масло, водорастворимый УЕ (ТРО8), 8о1и1о1 Н8-15, ПЭГ-400-моностеарат, ПЭГ-1750-моностреарат, Т\тееп-80. Т\сееп-20 и §раи-20.
  7. 7. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где стабилизатор представляет собой одно из или смесь из следующего: олеиновая кислота, олеат натрия, каприлат натрия, холестерин, холевая кислота, дезоксихолевая кислота и их натриевые соли, витамин А, витамин С и витамин Е.
  8. 8. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где регулирующее осмотическое давление средство представляет собой одно из или смесь из следующего: хлорид натрия, глюкоза, сорбит, ксилит, маннит и глицерин или их смесь.
  9. 9. Способ введения эмульсии бутилфталида для внутривенного введения по п.1, включающий введение эмульсии внутривенной инъекцией или инфузией.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870060A 2005-12-16 2006-12-15 Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение EA014518B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005101023552A CN100367951C (zh) 2005-12-16 2005-12-16 丁苯酞静脉乳剂及其应用
PCT/CN2006/003434 WO2007068212A1 (fr) 2005-12-16 2006-12-15 Emulsion intraveineuse de butylbenzene phtaleine et son application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870060A1 EA200870060A1 (ru) 2009-02-27
EA014518B1 true EA014518B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=36934680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870060A EA014518B1 (ru) 2005-12-16 2006-12-15 Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20090281177A1 (ru)
EP (1) EP1970050B1 (ru)
JP (2) JP5571311B2 (ru)
KR (1) KR101061268B1 (ru)
CN (1) CN100367951C (ru)
AU (1) AU2006324219B2 (ru)
BR (1) BRPI0619915B1 (ru)
CA (1) CA2633170C (ru)
CU (1) CU23814A3 (ru)
EA (1) EA014518B1 (ru)
IL (1) IL192169A (ru)
UA (1) UA89315C2 (ru)
WO (1) WO2007068212A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2609640T3 (es) * 2009-08-14 2017-04-21 Opko Health, Inc Formulaciones intravenosas de rolapitant
CN102178643B (zh) * 2011-04-29 2014-05-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法
CN107648222A (zh) * 2012-06-06 2018-02-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法
CN107970208B (zh) * 2012-06-27 2021-01-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种丁苯酞注射液及其制备方法
CN103505414B (zh) * 2012-06-28 2017-08-08 石药集团恩必普药业有限公司 丁苯酞滴鼻剂及其制备方法
ES2791417T3 (es) * 2013-02-06 2020-11-04 Jingjun Huang Composición farmacéutica estable de base libre de clopidogrel para administración oral y parenteral
TWI547280B (zh) * 2014-04-24 2016-09-01 長弘生物科技股份有限公司 穩定醫藥組合物
CN105030760B (zh) 2014-04-24 2018-10-02 长弘生物科技股份有限公司 稳定医药组合物
CN115778928A (zh) * 2015-08-28 2023-03-14 康霈生技股份有限公司 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途
CN105796486A (zh) * 2016-03-17 2016-07-27 南京天翔医药科技有限公司 丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺
CN110101658B (zh) * 2018-02-01 2021-09-07 北京睿悦生物医药科技有限公司 丁苯酞脂微球注射液及其制备方法
CN110548004B (zh) * 2018-05-30 2023-05-16 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法
CN111407725A (zh) * 2020-04-13 2020-07-14 中山大学 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法
CN114073694B (zh) * 2020-08-14 2024-03-12 北京科莱博医药开发有限责任公司 丁苯酞制剂及其制备方法
CN115177614A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 长春藤生物科技股份有限公司 正丁基苯酞的应用
CN114010595A (zh) * 2021-10-14 2022-02-08 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种丁苯酞乳剂及其制备方法
CN114886848B (zh) * 2022-05-20 2024-03-08 山东泰合医药科技有限公司 一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100097A (zh) * 1993-09-09 1995-03-15 中国医学科学院药物研究所 芹菜甲素作为制备预防和治疗脑缺血引起的疾病的药物中的应用
CN1375288A (zh) * 2002-05-13 2002-10-23 周桂荣 一种治疗脑血管疾病的药物组合物
CN1605336A (zh) * 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
CN1615938A (zh) * 2004-09-20 2005-05-18 周桂荣 一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0647533B2 (ja) * 1984-08-10 1994-06-22 裕 水島 ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
US4950567A (en) 1988-01-15 1990-08-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Holographic optical combiners for head-up displays
JPH01226807A (ja) * 1988-03-04 1989-09-11 Tsumura & Co 脂肪乳剤およびその製造方法
US5364632A (en) * 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
DE4015108A1 (de) * 1990-05-11 1991-11-14 Leopold Pharma Gmbh Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
CN1029293C (zh) * 1993-01-01 1995-07-12 浙江省中医院 薏苡仁中性油脂乳剂
JP2000128786A (ja) * 1998-10-28 2000-05-09 Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk ミコナゾール含有水性注射剤およびその製造方法
CN1086942C (zh) 1998-12-18 2002-07-03 中国医学科学院药物研究所 丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用
JP2003277281A (ja) * 2002-03-20 2003-10-02 Kumamoto Technology & Industry Foundation 静脈炎の予防及び治療のための医薬
BR0215848A (pt) * 2002-08-21 2005-06-21 Shijiazhuang Pharma Group Complexos de inclusão de butilfitalida com ciclodextrina ou seus derivados, processo para preparação destes e uso dos mesmos
CN1565441B (zh) 2003-06-20 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 左旋正丁基苯酞在制备预防或治疗痴呆的药物中的用途
US7115230B2 (en) * 2003-06-26 2006-10-03 Intel Corporation Hydrodynamic focusing devices
US20050049209A1 (en) * 2003-08-06 2005-03-03 Chen Andrew Xian Pharmaceutical compositions for delivering macrolides
CN1254245C (zh) * 2003-08-26 2006-05-03 曹永强 羟喜树碱乳剂及其制备方法
CN1647796A (zh) * 2004-01-20 2005-08-03 中奇制药技术（石家庄）有限公司 左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用
US8552058B2 (en) * 2004-06-18 2013-10-08 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijazhuang) Co., Ltd. Application of L-n-butylphthalide in preventing and treating dementia
CN100361656C (zh) * 2004-08-27 2008-01-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100097A (zh) * 1993-09-09 1995-03-15 中国医学科学院药物研究所 芹菜甲素作为制备预防和治疗脑缺血引起的疾病的药物中的应用
CN1375288A (zh) * 2002-05-13 2002-10-23 周桂荣 一种治疗脑血管疾病的药物组合物
CN1605336A (zh) * 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
CN1615938A (zh) * 2004-09-20 2005-05-18 周桂荣 一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006324219A1 (en) 2007-06-21
BRPI0619915B1 (pt) 2021-06-01
UA89315C2 (en) 2010-01-11
AU2006324219B2 (en) 2010-03-04
US20110288167A1 (en) 2011-11-24
EA200870060A1 (ru) 2009-02-27
JP2012193206A (ja) 2012-10-11
CA2633170A1 (en) 2007-06-21
US10463614B2 (en) 2019-11-05
CN100367951C (zh) 2008-02-13
WO2007068212A1 (fr) 2007-06-21
US20090281177A1 (en) 2009-11-12
EP1970050A4 (en) 2009-12-09
CN1823729A (zh) 2006-08-30
IL192169A0 (en) 2008-12-29
CA2633170C (en) 2011-05-24
CU20080114A7 (es) 2010-08-30
IL192169A (en) 2016-02-29
BRPI0619915A2 (pt) 2011-10-25
JP5571311B2 (ja) 2014-08-13
CU23814A3 (es) 2012-06-21
EP1970050B1 (en) 2016-05-11
KR101061268B1 (ko) 2011-08-31
JP2009519253A (ja) 2009-05-14
EP1970050A1 (en) 2008-09-17
KR20080091141A (ko) 2008-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014518B1 (ru) Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение
JP7265264B2 (ja) 植物源からカンナビノイドを選択的に抽出する方法
US20200338150A1 (en) Encapsulated cannabinoid formulations for oral delivery
US20100130619A1 (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
KR20140016926A (ko) 활성제로서 페닐아미노피리미딘 유도체를 포함하는 제제
TWI599368B (zh) 包含含有阿拉泊韋（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）的醫藥組合物之口服膠囊
CA2770262C (fr) Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
KR20060130072A (ko) 레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액
JP7353453B1 (ja) エマルジョン、及びその製造方法
JP2002540158A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン
KR20220124891A (ko) 나파모스타트 또는 이의 염을 포함하는 에멀젼을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조 방법
WO2020188457A1 (en) Solutions for oral dosage

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM