RU2146143C1 - Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота - Google Patents
Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146143C1 RU2146143C1 RU96102572/14A RU96102572A RU2146143C1 RU 2146143 C1 RU2146143 C1 RU 2146143C1 RU 96102572/14 A RU96102572/14 A RU 96102572/14A RU 96102572 A RU96102572 A RU 96102572A RU 2146143 C1 RU2146143 C1 RU 2146143C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitric oxide
- txa
- donor
- pgi
- substrate
- Prior art date
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 20
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 18
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 title 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 40
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 40
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 31
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 28
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 26
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 14
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 11
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 10
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrosooxypropan-2-yl nitrite Chemical compound O=NOCC(ON=O)CON=O IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 2
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- -1 S / N-1 Chemical compound 0.000 description 11
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N delta-Hexylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPSZWAJWFMFMFF-NSCUHMNNSA-N delta-heptenoic acid Chemical compound C\C=C\CCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CC2=CN=CN12 LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 8-bromo-3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1Br YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N trans-hex-4-enoic acid Chemical compound C\C=C\CCC(O)=O NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N (Z,E)-alpha-farnesene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C\C=C(\C)C=C CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N 0.000 description 1
- NMPZCCZXCOMSDQ-XVFCMESISA-N 2',3'-cyclic CMP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H]2OP(O)(=O)O[C@@H]2[C@@H](CO)O1 NMPZCCZXCOMSDQ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FLYIRERUSAMCDQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O FLYIRERUSAMCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJJJOMMWPVJMH-UHFFFAOYSA-N 3-carbazol-9-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZAJJJOMMWPVJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWNOVFZARRSKM-UHFFFAOYSA-N 3-indol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)O)C=CC2=C1 OSWNOVFZARRSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WCPTXJJVVDAEMW-UHFFFAOYSA-N cCMP Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C2OP(O)(=O)OCC2O1 WCPTXJJVVDAEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N decyl (z)-6-[(1r,2r,3r,4s)-2-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]hex-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1\C=C/CCCC(=O)OCCCCCCCCCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Способ лечения преэклампсии и угрозы преждевременных родов у беременных млекопитающей осуществляют путем назначения ей комбинации прогестина и субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, которые можно назначать еще и в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2-миметиком, ингибитором тромбоксана (ТХА2), соединением, обладающим ТХА2-агонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединением, обладающим ТХА2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, и ТХА2-антагонистом. Способ обеспечивает более эффективное лечение. 2 с. и 20 з.п.ф-лы, 6 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу лечения преэклампсии и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого в чистом виде, или также в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2-миметика, ингибиторов тромбоксана (TXA2), соединения, обладающего TXA2-агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего TXA2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, и TXA2-антагониста, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такую комбинацию.
Преэклампсия, эклампсия или токсикоз беременности могут значительно осложнить состояние здоровья во время беременности и являются причинами задержки развития плода, его заболеваемости и смертности, материнской смертности и преждевременных родов. Этиология заболевания фактически неизвестна и эффективного лечения нет. Преэклампсия беременности характеризуется триадой гипертензии, водянки и протеинурии. Это заболевание имеет место у 6-10% беременных.
Недавно выявлено, что окись азота является релаксирующим фактором (EDRF), полученным из эндотелия кровеносных сосудов. Окись азота считается основным посредником в контроле реактивности сосудов. Окись азота синтезируют из L-аргинина синтазой окиси азота, находящейся в эндотелиальных клетках. Окись азота можно также получить использованием различных доноров окиси азота, таких, как нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерил тринитрит, S/N-1, изосорбид динитрит и других.
Лечение беременных крыс ингибиторами синтазы окиси азота, которые являются аналогами L-аргинина (такими, как L-NAME, N-G- нитро-L-аргинин метил эстер) приводит к повышенному кровяному давлению, задержке развития плода и протеинурии. Таким образом, торможение синтеза окиси азота приводит к состояниям и симптомам, идентичным преэклампсии беременности и говорит о том, что преэклампсия является прямым результатом снижения синтеза окиси азота и/или изменения в регуляции сосудистого тонуса. Эти состояния порождают повышенное кровяное давление, сокращают поток крови к плоду, способствуют задержке развития плода и протеинурии. Следовательно, агенты, которые повышают уровень окиси азота, полезны в лечении преэклампсии беременности. Поскольку доноры окиси азота также снижают сократительную способность матки во время беременности, они также полезны для использования при угрозе преждевременных родов.
Действие окиси азота на гладкую мускулатуру зависит от активации гуанилатциклазы и образования cCMP для достижения релаксации и эта стадия зависит от прогестерона. Итак, комбинации доноров окиси азота и прогестерона особенно эффективны в лечении преэклампсии и преждевременных родов.
Европейский патент EP 0441119 A2 раскрывает использование L-аргинина в лечении гипертензии и других сосудистых нарушений. В заявке высказывается предположение, что L-аргинин эффективен, поскольку он может быть физиологическим предшественником "самого мощного высвобождающего фактора эндотелиального происхождения, окиси азота". Использование L-аргинина в комбинации с другими фармацевтически активными агентами не обсуждалось в этой публикации.
Цель изобретения - предложить способ профилактики и лечения преэклампсии композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстрата и/или донора окиси азота.
Другой целью изобретения является способ, в котором агент, способствующий сохранению беременности, используется в комбинации с субстратом и/или донором окиси азота для профилактики и лечения преэклампсии.
Следующая цель изобретения - способ профилактики и лечения угрозы преждевременных родов, использующий агент, способствующий сохранению беременности, в комбинации с субстратом и/или донором окиси азота.
И еще одна цель - получение фармацевтических композиций, полезных в осуществлении способов этого изобретения.
Другие цели будут очевидны специалистам данной области, к которой относится изобретение.
Это изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одного из проявлений преэклампсии и преждевременных родов у беременной женщины, который включает назначение беременной женщине с проявлением таких симптомов, (а) агента, способствующего сохранению беременности и (б) одного из субстратов синтазы окиси азота и/или донора окиси азота, или обоих, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2-миметика, ингибитора тромбоксана (TXA2), соединения, обладающего TXA2-агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего TXA2-антагонистической и PGI2- миметической активностью, и TXA2- антагониста, в количествах, снижающих эти симптомы, при этом количество назначаемого агента, способствующего сохранению беременности биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и количество субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, должно быть достаточным, чтобы соответственно поднять уровень циркулирующего в крови L-аргинина у беременной женщины, которой назначается композиция по меньшей мере до 1 ммоля выше нормального уровня, равного 2-3 ммолям, или поднять уровни донора окиси азота до 1-100 нМ (наномолей).
Другим аспектом изобретения является способ лечения угрозы преждевременных родов у беременной женщины, который включает назначение ей (а) агента, способствующего сохранению беременности и (б) по меньшей мере одного из субстрата синтазы окиси азота и донора окиси азота, в количествах, эффективных для остановки преждевременных родов, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы; PGI2-миметика, ингибитора тромбоксана (TXA2), соединения, обладающего TXA2-агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего TXA2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, и TXA2-антагониста, при этом количество назначаемого агента, способствующего сохранению беременности, биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и количество субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, должно быть достаточным, чтобы соответственно поднять уровень циркулирующего в крови L-аргинина у беременной женщины, которой назначается композиция, по меньшей мере на 1 мМ выше нормального уровня, равного 2-3 мМ, или поднять уровни донора окиси азота до около 1-1000 нМ.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая (а) агент, способствующий сохранению беременности, и (б) по меньшей мере или субстрат синтазы окиси азота или донор окиси азота, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2-миметика, ингибитор тромбоксана (TXA2), соединение, обладающее TXA2-агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, соединение, обладающее TXA2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, и TXA2 - антагонист, при этом количество агента, способствующего сохранению беременности на однократную дозу биоэквивалентно 50-300 мг вводимого прогестерона и количество субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого на однократную дозировку должно быть эффективным, чтобы соответственно поднять уровень циркулирующего в крови L-аргинина по меньшей мере на 1 мМ выше нормального уровня, равного 2-3 мМ, или поднять уровни донора окиси азота до около 1-1000 нМ. Следующим объектом изобретения является использование (а) прогестина и (б) субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, по выбору в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2-миметика, ингибитора тромбоксана (TXA2), соединения, обладающего TXA2-агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего TXA2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, и TXA2 антагониста, для приготовления лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного из проявлений преэклампсии и преждевременных родов у беременной женской особи млекопитающего.
В предпочтительном варианте компонент (а) используется в количестве, которое биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и компонент (б) в количестве, которое эффективно, чтобы поднять уровень циркулируемого в крови L-аргинина по меньшей мере приблизительно на 1 мМ выше нормального уровня, равного 2-3 мМ.
В другом варианте изобретения млекопитающим является женщина, страдающая преэклампсией.
Еще в одном варианте изобретения млекопитающим является женщина, у которой проявляются признаки преждевременных родов или которой угрожают преждевременные роды.
По другому аспекту изобретения млекопитающим является женщина и (б) представляет собой субстрат синтазы окиси азота.
В предпочтительном варианте субстратом является L-аргинин.
В соответствии с другим вариантом млекопитающим является женщина и (б) представляет собой донор окиси азота.
Желательно, чтобы донор окиси азота был нитропруссидом натрия, нитроглицерином, глицерилтринитритом, S/N-1, изосорбидмононитритом или изосорбиддинитритом.
В другом варианте донор окиси азота назначается орально.
В еще одном варианте млекопитающим является женщина и субстрат или донор окиси азота назначается в комбинации с ингибитором циклооксигеназы.
В качестве ингибитора желательно использовать аспирин.
В следующем варианте изобретения млекопитающим является женщина и субстрат или донор окиси азота назначается в комбинации с PGI2-миметиком. Из PGI2-миметиков предпочтительны илопрост или цикапрост.
И в другом предпочтительном варианте млекопитающим является женщина, а прогестином - прогестерон.
Способы этого изобретения лечат одну или несколько форм преэклампсии и угрозы преждевременных родов у беременных млекопитающих, предпочтительно женщин, которые проявляют такие симптомы или которые подвержены их проявлению, как показывает развитие настоящей или предшествующей беременности.
Поскольку такие аномальные состояния беременности продиктованы снижением или ухудшением синтеза окиси азота, и субстраты синтазы окиси азота, например, L-аргинин, и доноры окиси азота, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерил тринитрат, S/N-1, изосорбид мононитрат и изосорбид динитрат полезны в снижении этих симптомов, и в одном из вариантов метода этого изобретения используется комбинация обоих.
Синергетическое действие достигается, если агент, способствующий сохранению беременности, назначается одновременно с субстратом окиси азота и/или донором азотной кислоты.
Таким образом, по варианту метода и по варианту фармацевтической композиции изобретение использует комбинацию (а) агента, способствующего сохранению беременности, например, прогестерона, и (б) любого или обоих - донора и субстрата синтазы окиси азота, и возможно (в) одного или нескольких ингибиторов циклооксигеназы, например, аспирина; PGI2-миметика, например, илопроста и цикапроста; ингибитора тромбоксана (TXA2), например, дазоксибен гидрохлорида (бензойной кислоты, 4-[2-(1H-имидазоли- ил)-этокси]-, моногидрохлорида; UK 37248), дазмергеля (1H-индол- 1-пропановой кислоты, 3-(1H-имидазол-1-илметил)-2-метил-; UK 3885), озагреля (2-акриловой кислоты, 3-[4-(1-H-имидазол-1-илметил) фенила]-; ОКУ-046(и пирмагреля) имидазо-[1,5-а] пиридин-5- капроновой кислоты; CGS-13080); соединения, обладающего TXA2- агонистическими и TXA2-тормозящими свойствами, например, ридогреля (валериановой кислоты, 5-[[[3-пиридинил-[3- (трифторметил)фенил]метилен]-амино] окси] -; R-68070 (и лабогреля) 6-гептеновая кислота, 7-фенил-7-(3-пидридинилл)-; соединения, обладающего TXA2-антагонистической и PGI2-миметической активностью, например, 5-гептеновой кислоты, 7-[3-[[(дифенил-метокси)-имино] - бицикло, [2.2.1]гепт-2-ил]-; EP 035-рац) и 5-гептеновой кислоты, 7-[3-[[(дифенилметокси)-имино]метил]бицикло-[2. 2.2]-окт-5-ен-2-ил-] (EP 157); и TXA2-антагониста, например, 5-гептеновой кислоты, 7-[3-[[2-(фенил-амино)карбонил] - гидразино]метил]7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил] -, 1S[1. альфа. , 2.альфа.(Z),3.альфа.,4.аль фа.]] - (SQ 29548); бензолпропановой кислоты, 2-[[3-4[(пентил-амино)карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1] гепт-2-илметил (-)BMS 180291); уксусной кислоты, [4-[2-[(фенилсульфонил)амино]-этил]пенокси]- (султробан, BM-13177); бензолуксусной кислоты, 4-[2-[[[4-хлорфенил(сульфонил - амино]этил]- (далтробан, BM-13505 (S-145 рац); 5-гексеновой кислоты, 6-[3-[[[(4-бромофенил)сульфонил амино метил бицикло[2.2.1]геп-2-ил]-, децил эстер. [1S[1.альфа.2.альфа. - (Z), -3. бета.,4.альфа.]] - (ONO 8809); 9H-карбазол-9-пропановой кислоты, 3-[[(4-фторофенил)сульфонил] амино] -1,2,3,4-тетрагидро-, (R) - (bay-u-3405); и (4Z)-6-[(5S)-5-(4-хлорфенил- сульфонил/аминометил/-циклоэнт-1-енил] 4-гексеновая кислота (ZU) 154343.
Примеры комбинаций активных агентов, которые могут назначаться одновременно с субстратом и/или донором окиси азота и прогестероном /или другим агентом, способствующим сохранению беременности/ включают небольшие дозы (например, 10-100 мг) аспирина (или другого ингибитора циклооксигеназы; PGI2-миметика (например, илопроста, цикапроста); комбинации PGI2-миметика и небольшие дозы аспирина.
Примерами дозировок (общая доза) типичных NO-субстратов и NO-доноров (причем NO - окись азота (per os) являются: L-аргинин - 500 мг-10 г р.о.; нитропруссид натрия - 500- 2000 мкг/кг/день; нитроглицерин - 0,5-10 мг; изосорбид мононитрат - 10-100 мг; изосорбид динитрат - 10-100 мг.
Следующими типичными оральными дозировками активных агентов прогестина и возможных других активных агентов, которые назначаются одновременно с субстратом или донором окиси азота, являются следующие:
Прогестины: ежедневная доза, биоэквивалентная 50-300 мг прогестерона/день, например, суспензия медроксипрогестерона ацетата для инъекций, чтобы обеспечить недельную дозу в 100-1000 мг, или таблетки или драже с оральной дозой в 5-10 мг/день, раствор гидроксипрогестерона капроата для инъекций, с обеспечением недельной дозы в 250-500 мг; таблетки, капсулы или драже нортиндрона ацетата с обеспечением недельной дозы в 5-20 мг.
Прогестины: ежедневная доза, биоэквивалентная 50-300 мг прогестерона/день, например, суспензия медроксипрогестерона ацетата для инъекций, чтобы обеспечить недельную дозу в 100-1000 мг, или таблетки или драже с оральной дозой в 5-10 мг/день, раствор гидроксипрогестерона капроата для инъекций, с обеспечением недельной дозы в 250-500 мг; таблетки, капсулы или драже нортиндрона ацетата с обеспечением недельной дозы в 5-20 мг.
Цикапрост: 5-100 мкг/кг/день р.о.
Аспирин: 10-100 мг/кг/день р.о.
Фармакологически активные агенты, используемые в этом изобретении, можно назначать в смеси с традиционными наполнителями, т.е. фармацевтически приемлемой жидкостью, полужидкими или твердыми органическими или неорганическими носителями, приемлемыми, например, для парентерального или энтерального применения, которые не дают отрицательных реакций в смеси с активным соединением. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются до воды, солевых растворов, спиртов, растительных масел, полиэтиленгликолей, желатина, лактозы, амилозы, стеарата магния, талька, кремниевой кислоты, вязкого парафина, парфюмерного масла, пентаэритритоловых эстеров жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п. Фармацевтические препараты могут стерилизоваться и при желании смешиваться с дополнительными агентами, например, смазывающими, смачивающими агентами, консервантами, стабилизаторами, эмульгаторами, солями для регулирования осмотического давления, буферами, красящими, ароматизирующими агентами, отдушками и другими веществами, которые не влияют отрицательно на действие активных соединений.
Для парентерального применения наиболее приемлемы растворы, особенно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или вводимые внутрь формы, включая суппозитории. Для однократных дозировок приемлемы ампулы.
В предпочтительном варианте смесь согласно изобретению предназначена для приема внутрь.
При энтеральном применении наиболее приемлемыми являются формы однократных дозировок, например, таблетки, драже или капсулы с тальком, и/или карбогидратным носителем, или связующим веществом, или другим веществом, при этом носитель предпочтительно является лактозой, и/или кукурузным крахмалом, и/или картофельным крахмалом; измельченные твердые вещества, например гранулы; и жидкости и полужидкости, например сиропы и эликсиры или другие жидкости, в которых используется подслащенный носитель. Можно приготовить композиции с постепенным высвобождением, включая те, в которых активное соединение защищено различными способными разрушаться покрытиями, например, микрокапсуляцией, множественными покрытиями и пр.
Подходящими для орального назначения являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суспензии и растворы. Каждая однократная дозировка, например, каждая чайная ложка жидкости или каждая таблетка или драже содержит, например, 5-5000 мг каждого активного агента.
Растворы для парентерального назначения содержат, например, 0,01-1% каждого активного агента в водном или спиртовом растворе.
Субстрат и/или донор окиси азота можно назначать в смеси с агентом, способствующим сохранению беременности, и любым другим активным агентом, или как отдельную форму дозировки, либо одновременно с ним, либо в разное время дня по отдельности.
Комбинация активных агентов предпочтительно назначается по меньшей мере один раз в день (если не назначено в дозированной форме, которая предполагает прием активных агентов непрерывно), и более предпочтительно несколько раз в день, например, 2 - 6 раз. Типичная доза составляет от около 0,5 до 1000 мг каждого активного агента, хотя некоторые менее активные агенты, например L-аргинин, требуют более высоких оральных дозировок, например 500-10000 мг, и другие, например нитропруссид натрия, требуют меньших доз; например 500-2000 г/кг/день. Дозы для нитроглицерина орального назначения обычно составляют 2,5 мг 2 раза в день; подъязычно - 0,8 мг 1-4 раза ежедневно; и трансдермально - 0,2-0,4 мг/час. Поскольку ЛД50 большинства этих активных агентов известны из известного уровня техники, то можно начать со схемы лечения более низкой дозировки и увеличивать ее до достижения положительного эффекта, либо вначале использовать схему лечения с более высокой дозировкой, например в кризисной ситуации, и уменьшать ее по мере снятия симптомов.
Людям и L-аргинин и прогестерон (или биоэквивалент другого прогестина) должны назначаться в соотношении, которое доводит уровень плазмы крови приблизительно до 1-5 мМ/мл и 300 - 1000 нг/мл (0,9-3 мМ/л), соответственно. NO-донор, например нитропруссид натрия, должен назначаться с прогестероном (или биоэквивалентом другого прогестина) в соотношении, обеспечивающем их уровни в плазме крови порядка 1-10 мМ/л и 300-1000 мг/мл (0,9-3 мМ/л) соответственно.
На фиг. 1 показан график серии регистраций, демонстрирующий действие L-аргинина на непроизвольно сокращающиеся полоски мышц матки крысы на 18 день беременности; на фиг. 2 - действие релаксации L-аргинина (0,1 мМ-10 мМ) в зависимости от дозы на непроизвольно сокращающиеся полоски матки крыс на разных стадиях беременности, во время родов и post partum. Ткани были получены на 17-22 дни (17, 18, 19 и 22 дни) беременности, на 22 день во время самопроизвольных родов (с рождением 1-3 детенышей), или на 1 и 2 дня после родов (post partum). Длительность полного торможения непроизвольных сокращений матки зависит от дозы. Данные анализируются повторными измерениями ANONA на семи группах. Действия L-аргинина от концентраций в 1 мМ значительно (P<0,01) снижались во время самопроизвольных родов в срок и после родов в сравнении с другими периодами. Каждая точка данных представляет среднюю величину ±SEM (РЭМ). Общее число исследуемых полосок в каждый временной период было 8-16 от 4-6 животных на группу; на фиг. 3 - действие L-аргинина в зависимости от дозы (0.6 мМ-10 мМ) на непроизвольное сокращение полосок матки от взрослых крыс после овариэктомии. Животные получали подкожно инъекцию эстрадиола 1 мкг - 17b (OVX+E), 2 мг прогестерона (OVX+P), эстрадиол и прогестерон (OVZ+E+P) в кунжутном масле или только масло (OX+масло) в течение 3 дней до измерений сократительной способности. Величины представляют собой средние ±РЭМ для 4 полосок от каждого животного, от 4 крыс на группу. Данные анализируют повторными измерениями ANONA на четырех группах. *P<0.05 OVX + PVS OVX + E; на фиг.4 - кривые реакции релаксации на дозу 8-бромо-cGMP для маточных тканей от крыс рожающих: самопроизвольно в срок (DEL), преждевременно с ZK299 (PPETEPM DEL) и нерожающих (NONDEL) на 18 день беременности. Каждая точка означает средние величины ±SEM (РЭМ) для 4 полосок от каждого животного на группу; на фиг. 5 - диаграмма действия на кровяное давление тестируемых животных 50 мг L-NAME, агента, повышающего артериальное давление, в чистом виде или в комбинации с одним L-аргинином или с L-аргинином и прогестероном (R-5020); и на фиг. 6 - диаграмма действия этих соединений в тех же экспериментах на вес детенышей.
Графики регистраций фиг.1 показывают, что действие L-аргинина (1-3 мМ) (A, B, E), нитропруссида натрия (5 мМ) (C), окиси азота (0,1 мМ) (D) на мышцы в ванночках давало значительную релаксацию. Действие L-аргинина испытывалось противодействием L-NAME (3 мМ) (B) и метилена голубого (0,1 мМ) (E). Это типичные регистрации 8-16 полосок от 6 животных в каждой группе. Каждый удар от основной линии представляет собой сокращение.
График фиг. 1C показывает, что применение нитропруссида натрия (SNP) вызывает устойчивую релаксацию в непроизвольно сокращающихся полосках матки после периода задержки, и что ткани в состоянии расслабления реагируют на хлорид калия. Аналогичные регистрации были получены от 12 полосок матки от 4 животных.
График регистрации полосы на фиг. 1D показывает релаксацию, производимую аутентичным газом окиси азота (0,1 мМ). Аналогичные регистрации были получены от 8 полосок от 4 животных.
График регистрации на фиг. 1E показывает, что L-аргинин (1 мМ) дает релаксацию непроизвольно сокращающихся тканей и эти действия повторяются в той же полоске (как на фиг. 1A) и что действие релаксации L-аргинина (1 мМ) снимается метиленом голубым (0,1 мМ) при добавлении его до применения L-аргинина (B).
В экспериментах, результаты которых показаны на графике фиг. 2, ткани брались на 17-22 дни (17, 18, 19 и 22) беременности, на 22 день (роды) во время самопроизвольных родов (с рождением 1-3 детенышей), или на 1 и 2 дни после родов. Длительность полного торможения непроизвольных сокращений матки зависит от дозы. Действия L-аргинина при концентрациях в 1 мМ значительно снижаются (P<0,01) во время самопроизвольных родов в срок и в послеродовом периоде, в сравнении со всеми другими периодами. Каждая точка данных представляет среднюю величину ±РЭМ. Общее количество исследуемых полосок в каждый временной период составило 8-16 от 4-6 животных на группу.
В экспериментах, результаты которых показаны графиком фиг.3, небеременные крысы после овариэктомии получали п/к 1 мкг эстрадиола-17-бета (OVX+E), 2 мг прогестерона (OVX+P), эстрадиола и прогестерона (OVX+E+P) в кунжутном масле или только масло (OVX+масло) в течение 3 дней до проведения измерений на сократительную способность. Величины представляют собой среднюю величину ±РЭМ для 4 полосок от каждого животного из 4 крыс на группу. *P<0,05 OVX+PVS OVX + E.
На графике фиг. 4 показаны кривые реакции релаксации на дозу 8-бромо-cGMP для маточных тканей от крыс, рожающих самопроизвольно в срок (DEL), преждевременно с ZK299 (PPETEPM DEL) и не рожающих (NONDEL) на 18 день беременности. Каждая точка представляет среднюю величину ±РЭМ для 4 полосок от каждого животного из 4 крыс на группу.
Данные в табл. 1 показывают действие введения L-NAME на кровяное давление (мм рт.ст.) у беременных крыс.
Средние величины с разными буквенными обозначениями над строчкой существенно отличаются (P<0,05).
Данные в табл. 2 показывают данные родов и рожденных детенышей после введения L-NAME беременным крысам.
Средние величины с разными буквенными обозначениями над строкой существенно отличаются (P<0,05).
Другой эксперимент, использующий "преэклампсию, индуцируемую L-NAME, показал, что лечение только одним L-аргинином частично снижало кровяное давление (фиг.5). Аналогично, у животных, леченных L-NAME и R 5020 (промегестоном), агентом, способствующим сохранению беременности без антиминералокортикоидного действия или других антагонистических или агонистических свойств, также частично снижалась гипертензия, вызванная L-NAME. Как показано на фиг. 5, когда те же самые дозы L-аргинина и R 5020 давались одновременно, их комбинированное действие снижало кровяное давление до нормального уровня.
Кроме того, оценка веса плодов у животных, подвергшихся лечению, как описано выше, показала внутриматочную задержку в развитии плода (сниженный вес детенышей), типичные преэклампсические эмбрионы (фиг.6). Лечение "преэклампсических" групп животных только одним L-аргинином или только R 5020 ненамного, но по статистике значительно повысило вес плодов. На фиг.6 также видно, что комбинированное действие двух соединений, назначенных вместе, значительно повысило вес плода в сравнении с тем, который наблюдался при назначении только одного из соединений, что является достаточно существенным преимуществом для выживания плода при этих условиях.
Из этих исследований можно сделать выводы, что комбинированное лечение L-аргинином с агентом, способствующим сохранению беременности, активность которого "чистая", как у R 5020, обеспечивает результаты, которых нельзя достичь любым типом лекарства без комбинации. Исследования показывают, что основа этой эффективности лежит в способности агента, способствующего сохранению беременности, повысить эффективность окиси азота (или L-аргинина, субстрата окиси азота) в действии расширения кровяных сосудов и снижения, таким образом, кровяного давления, а также повысить обменный процесс между матерью и плодом с результатом повышения веса плода.
Комбинированное действие смеси этих агентов неожиданно и, что более важно, оказывает значительное действие на мать и плод при лечении этой комбинацией. Известные случаи в медицине не предполагают такие преимущества, поскольку основой для них является не просто комбинация двух агонистических соединений, а сенсибилизация окиси азота, которую обеспечивает прогестин.
Исследования ясно указывают, что прогестины повышают систему эффектора для окиси азота (не повышают синтез окиси азота).
Способ лечения, используемый в этом изобретении, можно также применять для лечения гипертензии (у мужчин и женщин), климактерических расстройств (приливов, перепадов настроений) у женщин в менопаузе, нарушений, вызванных тромбозами, менструальных расстройств (дисменорреи, функционального маточного кровотечения), и кровотечений и др., следуя схеме лечения, описанной здесь.
Без дальнейшего вхождения в детали специалист данной области, используя предшествующее описание, может применять настоящее изобретение в полном объеме. Поэтому предложенные здесь варианты следует рассматривать только в качестве иллюстраций, не ограничивающих раскрытие никоим образом.
Полное раскрытие всех заявок, патентов и публикаций, указанных выше и далее, включено сюда ссылкой.
Пример 1. Лечение преэклампсии.
Беременной женщине (возраст приблизительно 20-40 лет; вес 60-80 кг) обычно во второй половине беременности, проявляющей симптомы преэклампсии, включающие гипертензию (систолическое выше 140 мм и диастолическое выше 90 мм), отеки и протеинурию, назначают от 0,5 до 20 г L-аргинина и 200 мг измельченного до микрон прогестерона орально ежедневно в трех дозах до снижения симптомов. После этого назначают 0,5-5 мг L-аргинина и 60 мг прогестерона per os ежедневно, если диастолическое давление поднимается выше 80 мм; с повышением доз L-аргинина от 5 до 20 мг ежедневно до ремиссии.
Пример 2. Лечение преэклампсии.
Женщине, проявляющей такие же или похожие симптомы, как в первом примере, назначают ежедневно 2х2,5 мг нитроглицерина и 200 мг прогестерона с той же последующей схемой лечения до снижения симптомов.
Пример 3. Лечение угрозы преждевременных родов.
Женщине на шестом месяце беременности, проявляющей симптомы угрозы преждевременного аборта, включающие кровяные выделения и периодические маточные схватки, назначают ежедневно 17 г L-аргинина и 50 мг прогестерона per os ежедневно в трех разделенных дозах до снижения интенсивности симптомов. После этого назначают 5 г L-аргинина и 50 мг прогестерона peros ежедневно с увеличением доз L-аргинина до 20 г ежедневно до ремиссии.
Пример 4. Лечение угрозы преждевременных родов
Беременной женщине, проявляющей такие же или схожие симптомы, как и в примере 3, назначают ежедневно 2х25 мг нитроглицерина и до 180 мг прогестерона с той же последующей схемой лечения до снижения симптомов.
Беременной женщине, проявляющей такие же или схожие симптомы, как и в примере 3, назначают ежедневно 2х25 мг нитроглицерина и до 180 мг прогестерона с той же последующей схемой лечения до снижения симптомов.
Предшествующие примеры можно повторить с подобным успехом, заменив обобщенно или конкретно описанные реагенты и/или рабочие условия этого изобретения, используемые в примерах.
Из данного описания специалисту легко понять основные характеристики данного изобретения и, не выходя за его рамки, ввести различные изменения и модификации с целью применения его в различных условиях.
Claims (22)
1. Способ лечения по меньшей мере одного из проявлений преэклампсии и угрозы преждевременных родов у беременной млекопитающей, включающий применение (а) прогестина и (б) синтазы окиси азота, донора окиси азота или, по возможности, того и другого в дальнейшей комбинации с одним или несколькими ингибиторами циклооксигеназы, PGI2 - миметиком, ингибитором тромбоксана (ТХА2), соединением, обладающим ТХА2 - агонистическими и ТХА2 - тормозящими свойствами, соединением, обладающим ТХА2 - антагонистической и PGI2 - миметической активностью, и ТХА2-антагонистом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что (а) используется в количестве, которое биоэквивалентно 50 - 300 мг введенного парентерально прогестерона, и (б) в количестве, которое способно поднять уровень циркулирующего в крови L -аргинина по меньшей мере приблизительно на 1 мМ выше нормальных уровней, равных 2 - 3 мМ.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина, страдающая преэклампсией.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина, которая проявляет признаки или подвержена угрозе преждевременных родов.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина и тем, что (б) представляет собой субстрат синтезы окиси азота.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что субстратом является L -аргинин.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что (б) представляет собой донор окиси азота.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что донором окиси азота является нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерилтринитрит, SIN -1, изосорбидмононистрит или изосорбиддинитрит.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что донор окиси азота предназначен для орального назначения.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что беременной млекопитающей является женщина и субстрат или донор окиси азота предназначен для назначения в комбинации с ингибитором циклооксигеназы.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором является аспирин.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что беременной млекопитающей является женщина и субстрат или донор окиси азота назначается в комбинации с PGI2-миметиком.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что PGI2-миметиком является илопрост или цикапрост.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина и прогестином - прогестерон.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь (а) прогестина и (б) субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого и могущая содержать по меньшей мере один из ингибиторов циклооксигеназы, PGI2 - миметиков, ингибиторов тромбоксана (ТХА2), PGI2-миметик, ингибитор тромбоксана (ТХА2), соединение, обладающее ТХА2 - антагонистической и PGI2 - миметической активностью, и ТХА2 антагонист, в количествах, эффективных в снижении симптомов преэклампсии, токсикоза или угрозы преждевременных родов у беременной женщины при назначении ей прогестина в количестве биоэквивалентном 50 - 300 мг, введенного инъекцией прогестерона и субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого в количестве, позволяющем поднять уровень циркулирующего в крови L -аргинина по меньшей мере приблизительно на 1 мМ выше обычных уровней, равных 2 - 3 мМ, или поднять уровни донора окиси азота приблизительно до 1 - 1000 нМ.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что (б) представляет собой субстрат синтеза окиси азота.
17. Композиция по пп.15 и 16, отличающаяся тем, что субстратом синтеза окиси азота является L -аргинин.
18. Композиция по пп.15 - 17, отличающаяся тем, что (б) представляет собой донор окиси азота.
19. Композиция по пп.15 - 18, отличающаяся тем, что донором окиси азота является нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерилтринитрит, SIN -1, изосорбидмононитрит или изосорбиддинитрит.
20. Композиция по пп.15 - 18, содержащая ингибитор циклооксигеназы.
21. Композиция по пп.15 - 18, содержащая PGI2 - миметик.
22. Композиция по пп.15 - 18, содержащая ингибитор тромбоксана.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/092,426 | 1993-07-16 | ||
| US08/092,426 US5895783A (en) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor |
| PCT/EP1994/002368 WO1995002408A1 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Combination of a progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96102572A RU96102572A (ru) | 1998-05-20 |
| RU2146143C1 true RU2146143C1 (ru) | 2000-03-10 |
Family
ID=22233157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96102572/14A RU2146143C1 (ru) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5895783A (ru) |
| EP (1) | EP0708647B1 (ru) |
| JP (1) | JP3665068B2 (ru) |
| KR (1) | KR100338345B1 (ru) |
| CN (1) | CN1095668C (ru) |
| AT (1) | ATE192652T1 (ru) |
| AU (2) | AU7459194A (ru) |
| BR (1) | BR9407069A (ru) |
| CA (1) | CA2166873A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290938B6 (ru) |
| DE (1) | DE69424426T2 (ru) |
| DK (1) | DK0708647T3 (ru) |
| ES (1) | ES2150497T3 (ru) |
| GR (1) | GR3034165T3 (ru) |
| HU (1) | HUT73488A (ru) |
| NO (1) | NO312335B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ271077A (ru) |
| PL (1) | PL177649B1 (ru) |
| PT (1) | PT708647E (ru) |
| RU (1) | RU2146143C1 (ru) |
| SK (1) | SK282292B6 (ru) |
| UA (1) | UA39206C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995002408A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662314C2 (ru) * | 2012-11-28 | 2018-07-25 | Альтергон С.А. | Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения |
| RU2724402C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6210918B1 (en) * | 1992-10-09 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Non-invasive method for detection, diagnosis or prediction of term or pre-term labor |
| US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
| US5811416A (en) * | 1994-06-06 | 1998-09-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate |
| US6613757B1 (en) * | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
| GB9424694D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-01 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5898038A (en) * | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| JPH11217330A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経栄養因子分泌促進剤 |
| US20040067212A1 (en) * | 1998-03-11 | 2004-04-08 | Kabushiki Kaisha Soken | Skin conditioner |
| JP2002539257A (ja) * | 1999-03-19 | 2002-11-19 | イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 薬剤の脳内生物学的利用率の増加 |
| DE60033932T2 (de) * | 1999-06-05 | 2007-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University, Stanford | Methode und zusammensetzung zur inhibierung von kardiovaskulärer zellproliferation |
| US6284790B1 (en) | 2000-06-15 | 2001-09-04 | Sachin Gupte | Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| EP1244152A3 (en) * | 2001-01-26 | 2008-12-03 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Reflective light emitting diode, reflective optical device and its manufacturing method |
| WO2002094276A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| WO2002094278A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| CA2448278C (en) | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
| ES2399423T3 (es) | 2002-06-11 | 2013-04-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Método para tratar la piel humana y una composición para el cuidado de la piel para su uso en tal método |
| ES2274252T3 (es) | 2002-06-11 | 2007-05-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos. |
| FR2842108B1 (fr) | 2002-07-09 | 2008-05-02 | Effik | Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie |
| WO2004006936A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Pantarhei Biosciences B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| US7335362B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7435419B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
| UA76641C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний предстательной железы |
| UA76639C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения эректильных дисфункций |
| CA2503549C (en) | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| WO2005035001A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| JP2006514100A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-04-27 | イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 徐放性ｌ−アルギニン製剤並びに製造方法および使用方法 |
| EP1596858A1 (en) * | 2003-02-14 | 2005-11-23 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| CA2557814A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Lumen Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating diseases |
| AU2005244167A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
| DE602005024850D1 (de) | 2004-09-24 | 2010-12-30 | Beth Israel Hospital | Verfahren zur diagnose und behandlung von schwangerschaftsskomplikationen |
| US20070231312A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Muench Michael V | Nutritional supplement for pregnant females |
| US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
| EP2114412B1 (en) | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| EP2170346B1 (en) | 2007-07-19 | 2011-11-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
| SG187038A1 (en) | 2010-07-15 | 2013-02-28 | Oleg Iliich Epshtein | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| MX2013000807A (es) | 2010-07-21 | 2013-10-28 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| MD4183C1 (ru) * | 2011-03-30 | 2013-05-31 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Метод лечения угрозы преждевременных родов при многоплодной монохориональной беременности |
| NO3106148T3 (ru) | 2015-06-18 | 2018-08-11 | ||
| GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5508045A (en) * | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
-
1993
- 1993-07-16 US US08/092,426 patent/US5895783A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-18 UA UA96010200A patent/UA39206C2/ru unknown
- 1994-07-18 SK SK65-96A patent/SK282292B6/sk unknown
- 1994-07-18 DK DK94924261T patent/DK0708647T3/da active
- 1994-07-18 PT PT94924261T patent/PT708647E/pt unknown
- 1994-07-18 KR KR1019960700191A patent/KR100338345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 CA CA002166873A patent/CA2166873A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 RU RU96102572/14A patent/RU2146143C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 ES ES94924261T patent/ES2150497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 HU HU9503854A patent/HUT73488A/hu unknown
- 1994-07-18 CN CN94192793A patent/CN1095668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 PL PL94312585A patent/PL177649B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 BR BR9407069A patent/BR9407069A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-18 CZ CZ199682A patent/CZ290938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94924261A patent/EP0708647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 AU AU74591/94A patent/AU7459194A/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 DE DE69424426T patent/DE69424426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 JP JP50435595A patent/JP3665068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 NZ NZ271077A patent/NZ271077A/en unknown
- 1994-07-18 AT AT94924261T patent/ATE192652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 WO PCT/EP1994/002368 patent/WO1995002408A1/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,688 patent/US5965529A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-15 NO NO19960169A patent/NO312335B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 AU AU69818/98A patent/AU6981898A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 US US09/121,849 patent/US6844320B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-09 GR GR20000401860T patent/GR3034165T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662314C2 (ru) * | 2012-11-28 | 2018-07-25 | Альтергон С.А. | Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения |
| RU2724402C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2146143C1 (ru) | Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота | |
| US5595970A (en) | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors | |
| US6028106A (en) | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents | |
| US6040340A (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors | |
| CA2220677A1 (en) | Endothelin antagonists and endothelin synthase inhibitors for the prevention and treatment of uterine contractility disorders, preeclampsia, atherosclerotic vascular disease, hypertension and for hormone replacement therapy | |
| US20020169205A1 (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents | |
| US20070231312A1 (en) | Nutritional supplement for pregnant females | |
| EP0730448B1 (en) | Use of nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor for the manufacture of medicaments for the treatment of uterine contractility disorders | |
| US5962413A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| US6333350B1 (en) | Use of nitric oxide donors and/or substrates or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility | |
| AU768406B2 (en) | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor | |
| AU5765901A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| WO2003099333A1 (en) | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050719 |