CZ290938B6 - Léčivo pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce a farmaceutický prostředek - Google Patents
Léčivo pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290938B6 CZ290938B6 CZ199682A CZ8296A CZ290938B6 CZ 290938 B6 CZ290938 B6 CZ 290938B6 CZ 199682 A CZ199682 A CZ 199682A CZ 8296 A CZ8296 A CZ 8296A CZ 290938 B6 CZ290938 B6 CZ 290938B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nitric oxide
- txa
- donor
- female
- arginine
- Prior art date
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 24
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims abstract description 42
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims abstract description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 14
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 12
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 8
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- -1 glyceryltridusite Chemical compound 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 6
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CC2=CN=CN12 LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-3-ium-3-ylmethyl)-2-methylindol-1-yl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(O)=O)C(C)=C1CN1C=CN=C1 DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 8-bromo-3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1Br YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- 208000037397 Fetal Weight Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 2
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical class O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UWPBQLKEHGGKKD-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 1
- 208000000091 Maternal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- 229950002731 dazmegrel Drugs 0.000 description 1
- KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N decyl (z)-6-[(1r,2r,3r,4s)-2-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]hex-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1\C=C/CCCC(=O)OCCCCCCCCCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950002877 pirmagrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Pou it kombinace (a) progestinu a (b) substr tu oxid dusnat²-synt zy a/nebo donoru oxidu dusnat ho, pop° pad v dal kombinaci s jednou nebo v ce slou eninami vybran²mi ze skupiny zahrnuj c cyklooxygen zov inhibitory, PGI.sub.2.n.-mimetika, inhibitory tromboxanu (TXA.sub.2.n.), slou eninu vykazuj c TXA.sub.2.n.-agonistick a TXA.sub.2.n.-inhibuj c vlastnosti, slou eninu vykazuj c TXA.sub.2.n.-antagonistick a PGI.sub.2.n.-mimetick aktivity a TXA.sub.2.n.-antagonistu, pro v²robu l iva pro l bu alespo jednoho ze stav , kter²m je preeklampsie a p°ed asn² porod, u gravidn samice savce. Do rozsahu rovn n le farmaceutick² prost°edek obsahuj c uvedenou kombinaci v mno stv · inn m pro zm rn n symptom preeklampsie, toxemie nebo p°ed asn ho porodu u gravidn samice savce k poskytnut mno stv progestinu bioekvivalentn ho 50 a 300 miligram m injikovan ho progesteronu a mno stv substr tu oxid dusnat²-synt zy, donoru oxidu dusnat ho nebo obou, · inn ho ke zv² en krevn hladiny cirkuluj c ho L-argininu alespo o 1 mmol nad norm ln cirkuluj c hladiny 2 a 3 mmol nebo zv² en hladin donoru oxidu dusnat ho na asi 1 a 1000 nmol.\
Description
Léčivo pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká použití kombinace (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého popřípadě v kombinaci s dalšími látkami pro výrobu léčiva pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je rpeeklampsie a předčasný porod u gravidní samice savce a farmaceutického prostředku pro tyto účely. Obecně je možno uvést, že se vynález týká způsobu léčby preeklampsie a předčasného porodu kombinací předgestačního činidla a substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého popřípadě v další kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující cyklooxygenázové inhibitory, PGI2-mimetika, inhibitory tromboxanu (TXA2), sloučeninu vykazující TXA2-agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninu vykazující TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2antagonistu.
Dosavadní stav techniky
Preeklampsie, toxemie nebo eklampsie mohou být významným zdravotním problémem během těhotenství a mohou působit retardaci růstu plodu, mortalitu a morbiditu plodu, předčasný porod a smrt matky. Etiologie této choroby není známa a dosud není dostupná žádná účinná terapie. Preeklampsie v těhotenství je charakterizována triádou hypertenze, patologického edému a proteinurie. Tato choroba postihuje 6 až 10 % všech těhotných.
V poslední době bylo zjištěno, že oxid dusnatý je zendothelia pocházející relaxační faktor (endothelium derived factor EDRF) z endothelia krevních cév. Oxid dusnatý je považován za hlavní mediátor v kontrole vaskulámí reaktivity. Oxid dusnatý je syntetizován z L-argininu oxid dusnatý-syntázou umístěnou v endotheliálních buňkách. Oxid dusnatý může být také generován aplikací různých donorů oxidu dusnatého jako je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltridusitan, SIN-1 (což je 3-morfolin-syndrogimin, linsidomin, který je aktivní metabolitem molsidominu), isosorbod monodusitan, isosorbid didusitan atd.
Léčba gravidních krys inhibitory oxid dusnatý-syntázy, které jsou analogy L-argininu (jako je L-NAME, methylester N6-nitro-L-argininu) vede ke zvýšenému tlaku, retardovanému růstu plodu a proteinurii. Inhibice oxid dusnatý-syntázy tak produkuje stavy a symptomy shodné s preeklampsií v těhotenství a je zřejmé, že preeklampsie je přímým výsledkem snížení syntézy oxidu dusnatého a/nebo změny v regulaci vaskulámího tonu. Tyto stavy zvyšují krevní tlak, snižují krevní tok k plodu, retardují vývoj plodu a působí proteinurii. Činidla, která zvyšují hladiny oxidu dusnatého, jsou proto vhodná pro léčbu preeklampsie v těhotenství. Protože oxid dusnatý také snižuje kontraktilitu dělohy během těhotenství, jsou také donoiy oxidu dusnatého vhodné pro použití pro vyvolání porodu.
Účinky oxidu dusnatého na hladké svalstvo závisí na aktivaci guanylát-cyklásy a vývoji cMP k dosažení relaxace a tento stupeň je závislý na progesteronu. Kombinace donorů oxidu dusnatého s progesteronem jsou zejména účinné pro léčbu preeklampsie a předčasných porodů.
VEP0441 119A2 se popisuje použití L-argininu při léčbě hypertenze a jiných vaskulámích chorob. V této publikaci se uvádí, že mechanismus, podle kterého L-arginin může být účinný pro tento účel spočívá v tom, že je fyziologickým prekurzorem „nejúčinnějšího z endothelia odvozeného uvolňujícího faktoru oxidu dusnatého“. Použití L-argininu v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními činidly není v této publikaci popsáno.
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu je použití kombinace (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého, popřípadě v další kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující cyklooxygenázové inhibitory, PGI2-mimetika, inhibitory' tromboxanu (TXA2), sloučeninu vykazující TXA2-agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninu vykazující TXA2-antagonístické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2antagonistu, pro výrobu léčiva pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce.
Ve výhodném provedení se (a) použije v množství, které je bioekvivalentní 50 až 300 miligramů injikovaného progesteronu a (b) v množství, které je účinné pro zvýšení krevní hladiny cirkulujícího L-argininu o alespoň 1 mmol nad normálně cirkulující hladiny 2 až 3 mmol.
Toto použití je výhodné pro přísady, kdy samicí savce je žena trpící preeklampsií, nebo kdy samicí savce je žena, která vykazovala nebo byla kandidátem předčasného porodu.
Použití podle vynálezu je dále výhodné pro případ, kdy samicí savce je žena a (b) je substrát oxid dusnatý-syntázy. Pro tyto případy je výhodné řešení, kdy substrátem je L-arginin.
Další výhodný případ je použití, kdy samicí savce je žena a kde (b) je donor oxidu dusnatého. Podle tohoto provedení je výhodné, jestliže donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltridusitan, 3-morfolin-syndrogimin neboli SIN-1 (3-morfolin-sydrogimin, linsidomin, který je aktivní metabolitem molsidominu), isosorbidmonodusitan nebo isosorbiddidusitan.
V těchto případech je výhodné, jestliže donor oxidu dusnatého je ve formě pro orální podání.
Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu v případě výše uvedeného použití samicí savce žena a substrát nebo donor oxidu dusnatého se podává v kombinaci s inhibitorem cyklooxygenázy. V těchto případech je výhodný případ, kdy inhibitorem je aspirin.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto použití je samicí savce žena a substrát nebo donor oxidu dusnatého se podává v kombinaci s PGI2-mimetikem. V tomto případě je výhodné jestliže PGI2-mimetikem je iloprost nebo cicaprost.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto použití je samicí savce žena a progestinem je progeston.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje kombinaci (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého popřípadě v další kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující cyklooxygenázový inhibitor, PGI2-mimetikum, inhibitor tromboxanu (TXA2), PGI2-mimetikum, inhibitor tromboxanu (TXA2), sloučeninu vykazující TXA2-agonistické a TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA^antagonistu, v množství účinném pro zmírnění symptomů preeklampsie, toxemie nebo předčasného porodu a gravidní samice savce při jeho podání účinném k poskytnutí množství progestinu bioekvivalentního 50 až 300 miligramům injikovaného progestoronu a množství substrátu oxid dusnatý-syntázy, donoru oxidu dusnatého nebo obou, účinného ke zvýšení krevní hladiny cirkulujícího L-argininu alespoň o 1 mmol nad normálně cirkulující hladiny 2 až 3 mmol nebo zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 1 až 1000 mmol.
Ve výhodném provedení je (b) substrát oxid dusnatý-syntázy. V tomto případě je dále výhodné, jestliže substrátem oxid dusnatý-syntázy je L-arginin.
-2CZ 290938 B6
Podle dalšího výhodného provedení je (b) donor oxid dusnatý-syntázy. V tomto případě je dále výhodné, jestliže donorem oxid dusnatý-syntázy je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltridusitan, 3-morfolin-sydrogimine neboli SIN-1, isosorbidmonodusitan nebo isosorbiddidusitan.
Podle dalšího výhodného provedení farmaceutický prostředek obsahuje inhibitor cyklooxygenázy.
Podle dalšího výhodného provedení farmaceutický prostředek obsahuje PGI2-mimetikum.
Podle dalšího výhodného provedení farmaceutický prostředek obsahuje inhibitor tromboxanu.
Vynález je tedy zaměřen na použití prostředku pro léčbu nejméně jedné z chorob ze skupiny zahrnující preeklampsii a předčasný porod, u gravidní samice, při kterém se gravidní samici, vykazující tyto symptomy, podává kombinace (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý/syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého, popřípadě v další kombinaci s jedním nebo více cyklooxygenázovými inhibitory, PGl2-mimetiky, tromboxan (TXA2) inhibitorem, sloučeninou vykazující TXA2-aginistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninou vykazující TXA2 antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistou v množství, které je účinné pro zmírnění těchto symptomů, množství podávaného předgestačního činidla je bioekvivalntní 50 až 300 miligramům injektovaného progesteronu a množství substrátu oxid dusnatý-syntáza, donoru oxidu dusnatého nebo obou je účinné buď ke zvýšení L-argininu v krevním oběhu u gravidní samice, které je tato kompozice podávána, o alespoň asi 1 mmol nad normální 2 až 3 milimolární hladinu v cirkulačním oběhu nebo ke zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 1 až 1000 nmol (nanomol).
Z hlediska dalšího aspektu se tento vynález týká použití prostředku pro léčbu předčasného porodu u gravidní samice, při kterém se gravidní samici podává kombinace (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý/syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého, popřípadě v další kombinaci s jedním nebo více cyklooxygenázovými inhibitory, PGI2-mimetiky, tromboxan (TXA2) inhibitorem, sloučeninou vykazující TXA2-agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninou vykazující TXA2 antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistou v množství, které je účinné pro zmírnění těchto symptomů, množství podávaného předgestačního činidla je bioekvivalentní 50 až 300 miligramům injektovaného progesteronu a množství substrátu oxid dusnatý-syntáza, donoru oxidu dusnatého nebo obou je účinné buď ke zvýšení L-argininu v krevním oběhu u gravidní samice, které je tato kompozice podávána, o alespoň asi 1 mmol nad molámí 2 až 3 milimolární hladinu v cirkulačním oběhu, nebo ke zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 1 až 1000 nmol (nanomol).
Podle vynálezu je možno léčit jeden nebo více stavů ze skupiny zahrnující preeklampsii a předčasný porod, u gravidní samice savce zejména člověka, u které se projevují jejich symptomy nebo u které je vysoké nebezpečí, že k těmto stavům dojde, například podle průběhu předchozí nebo současné gravidity.
Protože tyto nenormální stavy jsou způsobeny nebo zhoršeny podnormální syntézou oxidu dusnatého, jsou jak substráty oxid dusnatý syntázy, například L-arginin, tak donory oxidu dusnatého, například nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrát, SIN-1, isosorbid mononitrát a isosorbid dinitrát, vhodné pro zmírnění jejich symptomů, přičemž podle jednoho z aspektů podle vynálezu je používána kombinace obou.
Synergického účinku se dosáhne, je-li progestin (předgestační činidlo) podáván současně se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem kyseliny dusičné.
Podle předmětného vynálezu je tedy používána kombinace (a) předgestačního činidla například progesteronu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého, popřípadě (c) jednoho nebo více inhibitorů cyklooxygenázy, například aspirin, PGI2-mimetika, například
-3CZ 290938 B6 iloprost a cicaprost; inhibitoru tromboxanu (TXA2) například dazoxibenhydrochlorid (monohydrochlorid kyseliny 4-[2-(lH-imidazol-l-yl)-ethoxy]-benzoové; UK 37248), dazmegrel 3(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-l-propanová kyselina; UK 3885), ozagrel (3[4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]-2-propanová kyselina; OKY-046) a pirmagrel (imidazo[l,5-a]-pyridin-5-hexanová kyselina; CGS-13080); sloučeniny vykazující TXA2 agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, například ridogel (-[[[3-pyridinyl-[3-(trifluormethyl)-fenyl]methylen]-amino]oxy]-pentanová kyselina; R-68070) a labogrel (7—fenyl—7—(3—pyridiny!)—6— heptenová kyselina); sloučeniny vykazující TXA2-antagonistickou a PGl2-mimetickou aktivitu, například 7-[3-[((difenylmethoxy)-imino]-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanová kyselina, EP 035-rac) a 7-[3-[[(difenylmethoxy)imino]methyl]bicyklo[2.2.2]-okt-5-en-2-yl)-5-heptanová kyselina (EP 157); a TXA2-antagonistu, například IS [l.alfa,2.alfa.(Z), 3.alfa, 4.alfa)]—7— [3-[[2-(fenylamino)karbonyl]-hydrozino]-methyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptanová kyselina (SQ 29548); 2-[[3-4-[(pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl)-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-
2-ylmethyl-benzenpropanová kyselina (BSM 180291); [4-[2-[(fenylsulfonyl)amino)ethyl]fenoxyj-octová kyselina (sultroban, BM-13177); 4-(2-[[[4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]ethyl]benzenoctová kyselina (daltroban, BM-13505); (S—145 rac); decylester [IS[l.alfa,2.alfa,-
2.alfa(Z),3.beta.,4.alfa.])-6-[3-[[[4-bromfenyl)sulfonyl]amino]methyl]bicyklo[2.2.1]hept-2yl]-5-hexenové kyseliny (ONO 8809); 3-[[[4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-l,2,3,4-terahydro9H-karbazol-9-propanová kyselina, (bay-u-3405) a (4Z)-6-[(5S)-5-(4-chlorfenylsulfonyl)aminomethyl)-cykloent-l-enyl]-4-hexenová kyselina (ZU 154343).
Jako příklad kombinací aktivních činidel, která mohou být podávána současně se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem oxidu dusnatého a progesteronem (nebo jiným předgestačním činidlem) je možno uvést nízké dávky aspirinu (nebo jiného inhibitoru cyklooxygenázy; PGI2 mimetik (například iloprost, cicaprost); kombinace PGIr-mimetik a nízké dávky aspirinu.
Příklady dávkových rozmezí typických NO-substrátů a NO donorů (per os) jsou:
celková dávka
L-arginin nitroprusid sodný nitroglycerin isosorbid mononitrát isosorbid dinitrát
500 mg až 10 g p.o.
500 až 2000 pg/kg/den
0,5 až 10 mg 10 až 100 mg 10 až 100 mg
Dále jsou uvedena typická perorální dávková rozmezí aktivních činidel současné podávaných se substrátem nebo donorem oxidu dusnatého:
progestiny: denní dávka bioekvivalentní 50 až 300 mg progesteronu/den, například injektovatelné suspenze medroxyprogesteron acetátu k poskytnutí jeho týdenní dávky 100 až 1000 mg nebo tablety nebo dražé, poskytující jeho orální dávku 5 až 10 mg/den; injektovatelný roztok týdenní dávky 250 a 500 mg; tablety, kapsle nebo dražé northindronacetátu, které poskytuje denní dávku 5 až 20 mg.
Cicaprost: 5 až 100 pg/kg/den p.o.
Aspirin: 10 až 100 mg/kg/den p.o.
Farmakologicky aktivní činidla používaná podle tohoto vynálezu mohou být podávána ve směsi s běžnými přísadami, to znamená s farmaceuticky přijatelnými kapalnými, polokapalnými nebo pevnými organickými nebo anorganickými nosiči vhodnými například pro parenterální nebo enterální aplikaci a které nežádoucím způsobem nereagují s aktivní sloučeninou, jsou-li s ní ve směsi. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují vodu, solné roztoky, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktózu, amylosu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, viskózní parafin, parfémovaný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritoiu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon atd.,
-4CZ 290938 B6 čímž ovšem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a v případě potřeby smíseny s pomocnými činidly, například lubrikanty, chránícími činidly, stabilizátory, smáčecími činidly, emulgátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvivý, ochucovacími a/nebo aromatickými látkami a podobně, která nereagují nežádoucím způsobem s aktivními sloučeninami.
Pro parenterální podání jsou zejména vhodné roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků. Vhodnými jednotkovými dávkami jsou ampule.
Ve výhodném provedení je přípravek podle vynálezu upraven pro polykání.
Pro enterální aplikaci jsou zvláště vhodné jednotkové dávkové formy, například tablety, dražé nebo kapsle, mající jako nosičovou látku mastek a/nebo uhlovodíkovou látku nebo pojivo nebo podobně, přičemž nosičovou látkou je výhodně laktóza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob; částicovité pevné látky, například granule; a kapaliny a polokapaliny, například sirupy a tinktury a podobně, kde se používá sladící vehikulum. Přípravky s pozvolným uvolňováním mohou být formulovány tak, že v nich obsažená aktivní sloučenina je chráněna různě degradabilními potahy, například mikroenkapsulací, několika potahy atd.
Pro orální podání jsou vhodné, mezi jiným, tablety, dražé, kapsle, pilule, granule, suspenze a roztoky. Každá jednotková dávka, například polévková lžíce obsahuje 5 až 5000 mg aktivního činidla.
Roztoky pro parenterální podání obsahují, například 0,01 až 1 % aktivního činidla ve vodném nebo alkoholickém roztoku.
Substrát a/nebo donor oxidu dusnatého může být podán jako směs s předgestačním činidlem a jakýmkoliv jiným vhodným aktivním činidlem nebo jako oddělená jednotková dávková forma, buď současně s, nebo v časovým intervalech odlišných od dalšího činidla během dne.
Kombinace aktivních činidel je výhodně podávána alespoň denně (pokud není podávána v dávkové formě, která dodává aktivní činidlo kontinuálně) a výhodněji několikrát denně, například ve 2 až 6 rozdělených dávkách. Typická dávka je asi 0,5 až 1000 mg aktivního činidla, přičemž, když činidlo méně aktivní, například L-arginin, vyžaduje mnohem vyšší perorální dávky, například 500 až 10 000 mg a jiná činidla, například nitroprusid sodný, vyžadují nižší dávku, například 500 až 2000 pg/kg/den. Typické dávky nitroglycerinu jsou při perorálním podávání 2,5 mg 2x denně, 0,8 mg 1 až 4x denně při transdermálním podávání 0,2 až 0,4 mg/h. Vzhledem ktomu, že LD5o dávky většiny z těchto aktivních činidel jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známy, může se začít s nižším dávkovacím režimem a dávku je možno zvyšovat až do dosažení pozitivního účinku nebo je možno započít s vyšším dávkovým režimem, například v kritické situaci a dávku snižováním jakmile bylo dosaženo zmírnění symptomů.
Jak L-arginin tak progesteron (nebo bioekvivalent jiného progestinu) by v případě podávání lidem měly být podávány v dávce, která produkuje v krevní plazmě hladiny 1 až 5 mmol/ml a 300 až lOOOng/ml (0,9 až 3 pmol/1). NO-donor, například nitroprusid sodný, by měl být podáván s progesteronem (nebo bioekvivalentem jiného progestinu) v dávce produkující v krevní plazmě hladiny asi 1 až 10 pmol/1 a 300 až 1000 ng/ml (0,9 až 3 pmol/1).
-5CZ 290938 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je série grafických záznamů, znázorňující vliv L-argininu na spontánní stahy proužků dělohy krysy v 18. dnu gestace.
Obr. 2 představuje na dávce závislé relaxační účinky L-argininu (0,1 mM až 10 mM) na spontánně se stahující proužky krysí dělohy v různých stadiích gestace, během dodávání a post prtum. Tkáně byly získány v 17. až 22. dni (dl7, dl8, dl9 a d22) gestace, ve 22. dni (d22 del) během spontánního porodu (porod 1 až 3 mláďat) nebo l.den (dlpp) a 2. den (d2pp) post partům. Průběh kompletní inhibice spontánních stahů dělohy je závislý na dávce. Data jsou analyzována opakováním měření ANOVA ba sedmi skupinách. Účinky L-argininu z kontrakcí 1 mM jsou významně (P<0,01) snížené během spontánního porodu při podání post partům ve srovnání s jinými dobami. Každá hodnota představuje průměr ± S.E.M. Celkový počet proužků studovaných v každé časové periodě byl 8 až 16 ze 4 až 6 zvířat na skupinu.
Obr. 3: Účinky dávkové odezvy L-argininu (0,6 mM až 10 mM) na spontánní kontraktilitu proužků dělohy z ovarektomizovaných dospělých krys. Zvířata dostala s.c. injekci 1 pg estradiolu - 17b (OVX + E), 2 mg progesteronu (OVX + P), estradiolu a progesteronu (OZV + E + P) v seznamovém oleji samotném (OVX + olej) po 3 dny před měřeními kontraktility. Hodnoty jsou průměry + SEM ze čtyř proužků z každého zvířete ze 4 krys na skupinu. Data jsou analyzována měřeními ANOVA na čtyřech skupinách. *P< 0,05 OVX + P vs OVX + E.
Obr. 4: Křivky 8-brom-cGMP dávkové relaxační odezvy' pro děložní tkáň z krys spontánně rodících v termínu (DEL), před termínem se ZK299 (PRETERM DEL) a nerodících (NONDEL) v 18. dnu gestace. Každý bod představuje průměr ± SEM pro čtyři proužky z každého zvířete ze 4 krys na skupinu.
Obr. 5 je sloupcový graf, který představuje vliv 50 mg hypertenzního činidla L-NAME, na krevní tlak testovaných zvířat, samotného nebo v kombinaci s jednou nebo oběma sloučeninami L-argininem a promegestonem (R-5020); a
Obr. 6 je sloupcový graf, který představuje vliv stejných pokusů na hmotnost plodu při použití těchto sloučenin.
Grafické čárové záznamy na obr. 1 ukazují, že podání L-argininu (1 až 3 mM) (Α,Β,Ε), nitroprusidu sodného (5 mM) (C), oxidu dusnatého (0,1 mM) (D) do svalových lázní produkuje podstatné relaxace. Vlivy L-argininu byly obráceny pomocí L-NAME (3 mM) (B) a methylenové modři (0,1 mM) (E). Jsou to typické záznamy 8 až 16 proužků ze 6 zvířat v každé skupině, každá výchylka od základní linie představuje kontrakci.
Čárový graf obr.lC ukazuje, že podání nitroprusidu sodného (SNP) působí udržovanou relaxaci ve spontánně se stahujících proužcích dělohy po periodě prodlevy a že tkáně v relaxovaném stavu odpovídají na chlorid draselný. Podobné záznamy byly získány na 12 proužcích dělohy od 4 zvířat.
Čárový grafický záznam na ob.ID ukazuje relaxaci dosaženou při autentickém plynném oxidu dusnatém (0,1 mM). Podobné záznamy byly získány z 8 proužků od 4 zvířat.
Čárové grafické záznamy na obr.lE ukazují, že L-arginin (1 mM) produkuje relaxaxi spontánních kontrakcí tkání a že účinky byly opakovatelné na stejném proužku (jako na obr.lA) a že relaxační účinek L-argininu (1 mM) byl zrušen methylenovou modří (0,1 mM), byla-li tato přidána podáním L-argininu (B).
-6CZ 290938 B6
V pokusech, jejichž výsledky jsou uvedena v grafu na obr. 2 byly tkáně získány ve dnech 17-22 (d 17, d 18, d 19 a d22) gestace, dni 22 (d22 del) během spontánního porodu (porod 1 až 3 mláďat), nebo v den 1 (dlpp) a 2 (d2pp) po porodu. Trvání kompletní inhibice spontánních stahů dělohy je závislé na dávce. Účinky L-arginimu od koncentrací 1 mM se významně (P<0,01) snižují během spontánního porodu v termínu a po porodu ve srovnání se všemi jinými obdobími. Každá hodnota představuje průměr ± S.E.M. Celkový počet proužků zkoumaných v každé časové periodě byl 8 až 16 ze 4 až 6 zvířat na skupinu.
V pokusech, jejichž výsledky jsou uvedeny na obr. 3, byla negravidní overaktomizovaným krysám podána s.c. injekce l//g estradiol-17-β (OVX + E), 2 mg progesteronu (OVX + P), estradiol a progesteron (OVX + Ε + P) v seznamovém oleji nebo olej samotný (OVX + olej) po tři dny před měřeními kontraktility. Hodnoty jsou průměr ± S.E.M. Celkový počet proužků zkoumaných v každé časové periodě byl 8 až 16 ze 4 až zvířat na skupinu. *P <0,05 OVX + P vs OVX + E.
Křivky na obr. 4 představují dávkovou relaxační odezvu na 8-brom-cGMP pro tkáně dělohy krys rodících spontánně v termínu (Del), před termínem se ZK299 (PRETERM DEL) a nerodících (NONDEL) v 18. den gestace. Každý bod představuje průměr ± S.E.M. pro 4 proužky z každého zvířete ze 4 krys na skupinu.
Hodnoty v tabulce 1 dále ukazují vlivy L-NAME infuze na krevní tlak (mm Hg) u březích krys.
Tabulka 1
Krevní tlak (mm Hg)
| den gestrace | kontrola | L-Name | |
| 25 mg/den | 50 mg/den | ||
| 15. | 121 +3a | 119 ± 2a | 123 ±3a |
| 18. | 119 ± 3a | 114 ± 4b | 166 ± 2C |
| 22. | 120 ±5a | 146 ±2b | 168 ±3C |
Průměry s odlišnými indexy se významně liší (P < 0,05)
Údaje v následující tabulce 2 představují porod a porozená mláďata při L-NAME infuzi březím krysám.
Tabulka 2
| kontrola | L-NAME | ||
| 25 mg/den | 50 mg/den | ||
| den porodu | 22,3 ± 0,2 | 22,4 ± 0,2 | 22,7 ± 0,2 |
| celkový počet mláďat | 59 | 65 | 56 |
| počet mrtvých mláďat | 2 | 5 | 10 |
| hmotnost mláďat | 6,32 ± 0,05a | 5,05 ± 0,08b | 4,56 ±0,10' |
| počet zvířat celkem | 8 | 9 | 10 |
Průměry s rozdílnými indexy se významně liší (P < 0,05).
Další pokus za použití L-NAME indukované „preeklampsie“ ukazuje, že léčba L-argininem samotným částečně snižuje krevní tlak (obr. 5). Podobně zvířata ošetřená s L-NAME a R 5020 (progesteron), předgestačním činidlem, které nemá žádný antiminerálkortikoidní vliv nebo jiné antagonistické nebo agonistické vlastnosti, také mají částečně sníženou L-NAME indukovanou hypertenzi. Jak je také znázorněno na obr. 5, jestliže se stejné dávky L-argininu a R 5020 podávají současně, snižuje jejich kombinovaný účinek krevní tlak na normální hladinu.
Navíc hodnocení hmotností plodu u stejných zvířat ošetřených jak popsáno výše, ukazuje v nitroděložní retardaci plodu (snížená hmotnost plodů), typické preeklamptické plody (obr. 6). Ošetření „preeklamptických skupin zvířat buď L-argininem samotným, nebo samotným R 5020 slabě, ale statisticky významně, zvyšuje hmotnosti plodů. Jak je také znázorněno společně významně zvyšuje hmotnost plodu proti hmotnosti pozorované se kteroukoliv ze sloučenin samotných, což je pro přežití plodu za těchto podmínek významné.
Z uvedených studií byl učiněn závěr, že kombinované ošetření L-argininem s předgestačním činidlem, jehož aktivita je „čistá“, jako je R 5020, poskytuje výsledky, které nemohly být dosaženy ani s jedním typem léčiva samotného. Studie ukazují, že tato účinnost je založena na schopnosti předgestačního činidla zvyšovat účinnost oxidu dusnatého (nebo L-argininu jako substrátu oxidu dusnatého) dilatovat krevní cévy a tím snižovat krevní tlak jakož i zvyšovat fetalněmatemální profuzi a tím zvyšovat hmotnost plodu.
Kombinovaný účinek kombinace těchto činidlem je překvapivě vysoký a, což je důležitější, jsou pozorovány významné vlivy na plod a matku při ošetření touto kombinací. Předchozí poznatky nenaznačují, že tato kombinace by mohla poskytnout tyto výhody, protože základem pro ně není jednoduchá kombinace dvou agonistických sloučenin, ale místo toho je poskytnout progestinem senzitizující oxid dusnatý. Studie jasně ukazuje, že progestiny zvyšují efektorový systém pro oxid dusnatý (nezvyšují syntézu oxidu dusnatého).
Způsob léčby podle tohoto vynálezu může být také použit pro léčbu hypertenze (jak samic tak samců), klimakterických obtíží (návaly, změny nálady) u menopauzálních žen, trombotických poruch, menstruačních potíží (dysmenorrhea, funkční děložní krvácení) a hemorrhagie atd., při užití zde popsaného dávkového režimu.
Bez dalších pokusů se předpokládá, že odborník v oboru za použití předchozího postupu, bude moci plně předložený vynález využít, preferovaná specifická provedení jsou proto míněna pouze jako ilustrující a neomezující žádným způsobem předložený vynález.
Citované popisy všech přihlášek, patentů a publikací jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Léčba preeklampsie
Těhotné ženě (asi 20 až 40 let, 60 až 80 kg) obvykle ve druhé polovině těhotenství a vykazující symptomy preeklampsie, zahrnující hypertenzi (asi 140 mm systolický a nad 90 mm diastolický tlak), edém a proteinurii, se podává 0,5 až 20 g L-argininu a 200 mg mikronizovaného progesteronu per os denně ve třech rozdělených dávkách až do zmínění symptomů. Potom se podává 0,5 až 5 mg L-argininu a 60 mg progesteronu per os denně až diastolický tlak stoupne nad 80 mm, se zvyšující se dávkou L-argininu od 5 do 20 mg denně až do remise opětně se objevujících symptomů.
-8CZ 290938 B6
Příklad 2
Léčba preeklampsíe
Odpovídající ženě, vykazující stejné symptomy jak popsány v příkladu 1, se podává denně 2 x 2,5 mg nitroglycerinu a 200 mg progesteronu podle stejného protokolu až do zmírnění symptomů.
Příklad 3
Léčba předčasného porodu
Ženě v šestém měsíci těhotenství a vykazující symptomy naznačující spontánní potrat, zahrnující krevní skvrny a periodické stahy dělohy, se podává denně 17 g L-argininu a 50 mg progesteronu per os denně ve třech rozdělených dávkách až do zmírnění symptomů. Potom se podává 5 g L-argininu a 50 mg progesteronu per os denně se zvyšujícími dávkami až na 20 g L-argininu denně, až se opět objeví remise symptomů.
Příklad 4
Léčba předčasného porodu
Těhotné ženě srovnatelné s předchozím příkladem a vykazující symptomy, jak jsou popsány v příkladu 3, se denně podává 2 x 25 mg nitroglycerinu a až 180 mg progesteronu, podle stejného protokolu, až do zmírnění symptomů.
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem za nahrazení genericky nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo pracovních podmínek podle vynálezu jak byly použity v předchozích příkladech.
Příklad 5
Léčení preeklampsíe
Těhotné ženě se v asi 25. týdnu těhotenství projevovaly klasické příznaky systému preeklampsíe, včetně vysokého krevního tlaku, proteinurie a edemu. Po podání přípravku popsaného v popisné části, to znamená progestinu v kombinaci s L-argininem nebo jedním z několika donorů oxidu dusnatého, to znamená nitroprusidu sodného nebo nitroglycerinu nebo isosorbidmononitrátu, byly tyto symptomy potlačeny. Krevní tlak se vrátil do normálních mezí, přičemž se ztratili příznaky proteinurie a edemu.
Příklad 6
U těhotné ženy se v asi 25. týdnu těhotenství začaly projevovat bolestivé křeče. Vyšetření ukázalo na nenormální kontrakce dělohy, které byly častější a větší než je tomu u normálních případů. Děložní hrdlo odpovídalo 2 cm. Po klinickém vyšetření byl podán progestin v kombinaci s L-argininem nebo jedním z donorů oxidu dusného, to znamená nitroprusidu sodného nebo nitroglycerinu nebo isosorbidmononitrátu. Po vyšetření, které bylo provedeno následujícího dne, byly křeče zastaveny.
-9CZ 290938 B6
Z předchozí popisu může každý odborník pracující v daném oboru snadno nalézt podstatné znaky vynálezu, přičemž v rámci této podstaty řešení může provést libovolné úpravy a modifikace určené pro různé použití a podmínky, aniž by se tím vybočilo z rozsahu předmětného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
1. Použití kombinace (a) progestinu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého, popřípadě v další kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující cyklooxygenázové inhibitory, PGI2-mimetika, inhibitory tromboxanu TXA2, sloučeninu vykazující TXA2-agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninu vykazující TXA2antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2-antagonistu, pro výrobu léčiva pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce.
2. Použití podle nároku 1, kde (a) se použije v množství, které je bioekvivalentní 50 až 300 miligramům injikovaného progesteronu a (b) v množství, které je účinné pro zvýšení krevní hladiny cirkulujícího L-argininu o alespoň 1 mmol nad normálně cirkulující hladiny 2 až 3 mmol.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena trpící preeklampsií.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena, která vykazovala nebo byla kandidátem předčasného porodu.
5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena a kde (b) je substrát oxid dusnatýsyntázy.
6. Použití podle nároku 5, kde substrátem je L-arginin.
7. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena a kde (b) je donor oxidu dusnatého.
8. Použití podle nároku 7, kde donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltridusitan, 3-morfolino-syndrogimin neboli SIN-1, isosorbidmonodusitan nebo isosorbiddidusitan.
9. Použití podle nároku 7, kde donor oxidu dusnatého je ve formě pro orální podání.
10. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena a substrát nebo donor oxidu dusnatého se použije v kombinaci s inhibitorem cyklooxygenázy.
11. Použití podle nároku 10, kde inhibitorem cyklooxygenázy je aspirin.
12. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena a substrát nebo donor oxidu dusnatého se použije v kombinaci s PGI2-mimetikem.
13. Použití podle nároku 12, kde PGI2-mimetikem je iloprost nebo cicaprost.
14. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde samicí savce je žena a progestinem je progesteron.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci (a) progesterinu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy a/nebo donoru oxidu dusnatého popřípadě v další kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující cyklooxy
-10CZ 290938 B6 genázový inhibitor, PGI2-mimetikum, inhibitor tromboxanu (TXA2), PGI2-mimetikum, inhibitor tromboxanu (TXA2), sloučeninu vykazující TXA2-agonistické a TXA2-inhibující vlastnosti, sloučeninu vykazující TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2-antagonistu, v množství účinném pro zmírnění symptomů preeklampsie, taxemie nebo předčasného porodu u gravidní samice savce při jeho podání účinném k poskytnutí množství progestinu bioekvivalentního 50 až 300 miligramům injikovaného progesteronu a množství substrátu oxid dusnatý-syntázy, donoru oxidu dusnatého nebo obou, účinného ke zvýšení krevní hladiny cirkulujícího L-argininu alespoň o 1 mmol nad normálně cirkulující hladiny 2 až 3 mmol nebo zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 1 až 1000 nmol.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15,vyznačující se tím, že (b) je substrát oxid dusnatý-syntázy.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že substrátem oxid dusnatý-syntázy je L-arginin.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tí m, že (b) je donor oxid dusnatý-syntázy.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že (b) donorem oxid dusnatý-syntázy je nitroprusid sodný, nitroglycerin glyceryltridusitan, 3-morfolino-syndrogimin neboli SIN-1, isosorbidmonodusitan nebo isosorbiddidusitan.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor cyklooxygenázy.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje PGI2-mimetikum.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor tromboxanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/092,426 US5895783A (en) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8296A3 CZ8296A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ290938B6 true CZ290938B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=22233157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199682A CZ290938B6 (cs) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Léčivo pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce a farmaceutický prostředek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5895783A (cs) |
| EP (1) | EP0708647B1 (cs) |
| JP (1) | JP3665068B2 (cs) |
| KR (1) | KR100338345B1 (cs) |
| CN (1) | CN1095668C (cs) |
| AT (1) | ATE192652T1 (cs) |
| AU (2) | AU7459194A (cs) |
| BR (1) | BR9407069A (cs) |
| CA (1) | CA2166873A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290938B6 (cs) |
| DE (1) | DE69424426T2 (cs) |
| DK (1) | DK0708647T3 (cs) |
| ES (1) | ES2150497T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034165T3 (cs) |
| HU (1) | HUT73488A (cs) |
| NO (1) | NO312335B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ271077A (cs) |
| PL (1) | PL177649B1 (cs) |
| PT (1) | PT708647E (cs) |
| RU (1) | RU2146143C1 (cs) |
| SK (1) | SK282292B6 (cs) |
| UA (1) | UA39206C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995002408A1 (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6210918B1 (en) * | 1992-10-09 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Non-invasive method for detection, diagnosis or prediction of term or pre-term labor |
| US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
| US5811416A (en) * | 1994-06-06 | 1998-09-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate |
| US6613757B1 (en) * | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
| GB9424694D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-01 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5898038A (en) * | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| JPH11217330A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経栄養因子分泌促進剤 |
| US20040067212A1 (en) * | 1998-03-11 | 2004-04-08 | Kabushiki Kaisha Soken | Skin conditioner |
| JP2002539257A (ja) * | 1999-03-19 | 2002-11-19 | イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 薬剤の脳内生物学的利用率の増加 |
| DE60033932T2 (de) * | 1999-06-05 | 2007-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University, Stanford | Methode und zusammensetzung zur inhibierung von kardiovaskulärer zellproliferation |
| US6284790B1 (en) | 2000-06-15 | 2001-09-04 | Sachin Gupte | Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| EP1244152A3 (en) * | 2001-01-26 | 2008-12-03 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Reflective light emitting diode, reflective optical device and its manufacturing method |
| WO2002094276A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| WO2002094278A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| CA2448278C (en) | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
| ES2399423T3 (es) | 2002-06-11 | 2013-04-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Método para tratar la piel humana y una composición para el cuidado de la piel para su uso en tal método |
| ES2274252T3 (es) | 2002-06-11 | 2007-05-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos. |
| FR2842108B1 (fr) | 2002-07-09 | 2008-05-02 | Effik | Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie |
| WO2004006936A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Pantarhei Biosciences B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| US7335362B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7435419B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
| UA76641C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування захворювань передміхурової залози |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| CA2503549C (en) | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| WO2005035001A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| JP2006514100A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-04-27 | イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 徐放性ｌ−アルギニン製剤並びに製造方法および使用方法 |
| EP1596858A1 (en) * | 2003-02-14 | 2005-11-23 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| CA2557814A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Lumen Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating diseases |
| AU2005244167A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
| DE602005024850D1 (de) | 2004-09-24 | 2010-12-30 | Beth Israel Hospital | Verfahren zur diagnose und behandlung von schwangerschaftsskomplikationen |
| US20070231312A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Muench Michael V | Nutritional supplement for pregnant females |
| US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
| EP2114412B1 (en) | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| EP2170346B1 (en) | 2007-07-19 | 2011-11-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
| SG187038A1 (en) | 2010-07-15 | 2013-02-28 | Oleg Iliich Epshtein | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| MX2013000807A (es) | 2010-07-21 | 2013-10-28 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| MD4183C1 (ro) * | 2011-03-30 | 2013-05-31 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Metodă de tratament al iminenţei de naştere prematură în sarcina multiplă monocorionică |
| ITMI20122027A1 (it) * | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Altergon Sa | Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata |
| NO3106148T3 (cs) | 2015-06-18 | 2018-08-11 | ||
| GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| RU2724402C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5508045A (en) * | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
-
1993
- 1993-07-16 US US08/092,426 patent/US5895783A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-18 UA UA96010200A patent/UA39206C2/uk unknown
- 1994-07-18 SK SK65-96A patent/SK282292B6/sk unknown
- 1994-07-18 DK DK94924261T patent/DK0708647T3/da active
- 1994-07-18 PT PT94924261T patent/PT708647E/pt unknown
- 1994-07-18 KR KR1019960700191A patent/KR100338345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 CA CA002166873A patent/CA2166873A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 RU RU96102572/14A patent/RU2146143C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 ES ES94924261T patent/ES2150497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 HU HU9503854A patent/HUT73488A/hu unknown
- 1994-07-18 CN CN94192793A patent/CN1095668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 PL PL94312585A patent/PL177649B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 BR BR9407069A patent/BR9407069A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-18 CZ CZ199682A patent/CZ290938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94924261A patent/EP0708647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 AU AU74591/94A patent/AU7459194A/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 DE DE69424426T patent/DE69424426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 JP JP50435595A patent/JP3665068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 NZ NZ271077A patent/NZ271077A/en unknown
- 1994-07-18 AT AT94924261T patent/ATE192652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 WO PCT/EP1994/002368 patent/WO1995002408A1/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,688 patent/US5965529A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-15 NO NO19960169A patent/NO312335B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 AU AU69818/98A patent/AU6981898A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 US US09/121,849 patent/US6844320B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-09 GR GR20000401860T patent/GR3034165T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290938B6 (cs) | Léčivo pro léčbu alespoň jednoho ze stavů, kterým je preeklampsie a předčasný porod, u gravidní samice savce a farmaceutický prostředek | |
| US5595970A (en) | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors | |
| US6040340A (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors | |
| US5898038A (en) | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors | |
| SK91798A3 (en) | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors | |
| CA2220677A1 (en) | Endothelin antagonists and endothelin synthase inhibitors for the prevention and treatment of uterine contractility disorders, preeclampsia, atherosclerotic vascular disease, hypertension and for hormone replacement therapy | |
| CZ88997A3 (cs) | Kombinace prostacyklinu s estrogenem nebo progestinem pro prevenci a léčbu aterosklerotické vaskulární choroby včetně preeklampsie a pro léčbu hypertenze a k substituční hormonální terapii | |
| EP0896581A1 (en) | Treatment of preeclampsia, eclampsia or preterm labor with calcitonin gene related peptide and related drugs | |
| EP0730448B1 (en) | Use of nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor for the manufacture of medicaments for the treatment of uterine contractility disorders | |
| US5962413A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| CZ292395B6 (cs) | Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti | |
| AU768406B2 (en) | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor | |
| AU5765901A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050718 |