HUT73488A - Combination of progestational agent and nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor - Google Patents

Combination of progestational agent and nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor Download PDF

Info

Publication number
HUT73488A
HUT73488A HU9503854A HU9503854A HUT73488A HU T73488 A HUT73488 A HU T73488A HU 9503854 A HU9503854 A HU 9503854A HU 9503854 A HU9503854 A HU 9503854A HU T73488 A HUT73488 A HU T73488A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nitric oxide
composition
donor
txa
arginine
Prior art date
Application number
HU9503854A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503854D0 (en
Inventor
Radoslaw Bukowsky
Kristof Chwalisz
Robert E Garfield
Chandra Yallampalli
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9503854D0 publication Critical patent/HU9503854D0/hu
Publication of HUT73488A publication Critical patent/HUT73488A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A jelen találmány preeklampszia és időelőtti szülési fájdalmak progesztagén szer és nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, nitrogén-oxid donor vagy mindkettő kombinációjával önmagában, vagy a továbbiakban még egy vagy több ciklooxigenáz gátlót, PGI2-mimetikumot, tromboxán (TXA2) gátlót, TXA2-agonista és TXA2-gátló tulajdonságú vegyületet, TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyületet és TXA2 antagonistát tartalmazó kombinációval történő kezelési eljárására, és ilyen kombinációt tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A preeklampszia, toxémia (vérmérgezés) vagy a terhességi eklampszia jelentős egészségi problémát okozhat a terhesség alatt, és ezek a betegségek a magzat fejlődésbeli visszamaradásának, a magzat halálozásának és betegségének, az idő előtti szülésnek és az anya elhalálozásának vezető okai. A betegségek etiológiája nagyrészt ismeretlen, és hatékony terápia nem áll rendelkezésre. A terhességi preeklampsziát három tünet, magas vérnyomás, patológiás ödéma és proteinuria jellemzi. Ez a betegség a terhességek
6-10 %-ában fellép.
Újabban a nitrogén-oxidról kimutatták, hogy a vérerek endoteliumából származó elernyesztő faktor (endothelium derived relaxing factor, EDRF). A nitrogén-oxidot tartják a vaszkuláris reaktivitás szabályozásában a fő mediátornak. A nitrogén-oxidot az endoteliális sejtekben található nitrogén-oxid szintáz L-argininből szintetizálja. Nitrogén-oxid különféle nitrogén-oxid donorokból, így nitroprusszid-nátriumból, nitro-glicerinből, gliceril-trinitritből, • ·
» r
SIN-l-ből, izoszorbid-mononitritből, izoszorbid-dinitritből és hasonlókból is fejleszthető.
Ha terhes patkányokat olyan nitrogén-oxid szintáz gátlókkal kezelünk, amelyek az L-arginin analógjai
L-NAME, azaz az N^-nitro-L-arginin-metil-észter), vérnyomásuk, a magzat fejlődésben elmarad és proteinuria lép fel. így szintézis gátlása olyan állapotokat és tüneteket hoz létre, amelyek azonosak a terhességi preeklampsziáéval, és ez alátámasztja azt a megállapítást, hogy a preeklampszia a nitrogén-oxid szintézis és/vagy a vaszkuláris bekövetkezett változás közvetlen állapotok megemelkedett vérnyomáshoz, tónus szabályzásában eredménye. Ezek az a méhmagzathoz áramló vér csökkenéséhez, a magzat késleltetett fejlődéséhez és proteinuriához vezetnek. Az olyan szerek tehát, amelyek a nitrogén-oxid szintjét emelik, terhességi preeklampszia kezelésére használhatók. Mivel a nitrogén-oxid donorok a méh összehúzódóképességét is csökkentik a terhesség alatt, a nitrogén-oxid donorok az időelőtti szülési fájdalmak esetében is használhatók.
A nitrogén-oxid sírna izomra gyakorolt hatásai a guanilát cikláz aktiválásától és az elernyedést kiváltó cGMP generálásától függenek, és ez a lépés progeszteron-függő. így a nitrogén-oxid donorok és a progeszteron kombinációi különösen hatékonyak a preeklamszia és az időelőtti szülési fájdalmak kezelésében.
Az EP 0 441 119 A2 számú európai szabadalmi iratban arról számolnak be, hogy L-arginint használnak magas • ·
- 4 vérnyomás és más vaszkuláris rendellenességek kezelésére. Feltételezik, hogy az L-arginin erre a célra azért alkalmazható hatásosan, mert feltehetően a legerélyesebb endoteliumből származó felszabadulási faktornak, a nitrogén-oxidnak a fiziológiai prekurzora. Ebben a közleményben az L-arginin és más gyógyászatilag hatásos szerek kombinációjának alkalmazásáról nem tesznek említést.
A jelen találmány egyik tárgya eljárás preeklampszia megelőzésére és kezelésére egy progesztagén szer és egy nitrogén-oxid szubsztrát és/vagy donor kombinációjának alkalmazásával.
A találmány másik tárgya olyan eljárás rendelkezésre bocsátása, amelyben egy progesztagén szert egy nitrogén-oxid szubsztráttal és/vagy donorral kombinálva alkalmazunk preeklampszia megelőzésére és kezelésére.
Egy további tárgy időelőtti szülési fájdalom megelőzésére és kezelésére alkalmas eljárás egy progesztagén szer és egy nitrogén-oxid szubsztrát és/vagy donor kombinációjának alkalmazásával.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti eljárások megvalósításában használhatók.
A találmány további tárgyai a szakember számára nyilvánvalóak lesznek.
Ami az eljárást illeti, a találmány a preeklampszia és az időelőtti szülési fájdalmak legalább egyikének kezelési módszerére vonatkozik, amely abban áll, hogy egy terhes nőnek, akinél a tünetek mutatkoznak, (a) egy progesztagén
szert és (b) egy nitrogén-oxid szintáz szubsztrátot és nitrogén-oxid donort vagy mindkettőt önmagában, vagy a továbbiakban még egy vagy több ciklooxigenáz gáltót, PGI2-mimetikumot, tromboxán (TXA2) gátlót, TXA2-agonista és TXA2-gátló tulajdonságú vegyületet, TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyületet és egy TXA2 antagonistát tartalmazó kombinációt adagolunk olyan mennyiségben, amely a tüneteket hatásosan javítja, a beadott progesztagén szer mennyisége 50-300 mg injektált progeszteron biológiai ekvivalense, és a nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, a nitrogén-oxid donor vagy mindkettő mennyisége akkora, hogy a terhes nőben, akinek a készítményt beadják, vagy a keringő L-arginin vérszintjét legalább kb. 1 mmollal a normális 2-3 mmoláris keringő szint fölé, vagy a nitrogén-oxid donor szintjét kb. 1-100 nmolárisra emeli.
Eljárás vonatkozásában a jelen találmány kiterjed terhes nőben az időelötti szülési fájdalom kezelésére alkalmas módszerre is, amely szerint egy terhes nőnek, akinél a tünetek megjelentek, (a) egy progesztagén szer és (b) nitrogén-oxid szintáz szubsztrát és nitrogén-oxid donor legalább egyikének olyan mennyiségét, amely megszünteti az időelötti szülési fájdalmakat, önmagában vagy a továbbiakban még egy vagy több ciklooxigenáz gátlót, PGI2-mimetikumot, tromboxán (TXA2) gátlót, TXA2-agonista és TXA2-gátló hatású vegyületet, TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyületet és TXA2 antagonistát tartalmazó kombináció formájában adagoljuk, ahol a beadott progesztagén szer mennyisége 50300 mg injektált progeszteron bioekvivalense, és a nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, nitrogén-oxid donor vagy mindkettő mennyisége akkora, hogy a terhes nőben, akinek a készítményt beadják, vagy a keringő L-arginin vérszintjét legalább kb. 1 mmollal a normális 2-3 mmoláris keringő szint fölé, vagy a nitrogén-oxid donor szintjét kb. 1-100 nmolárisra emeli.
A termékeket illetően a jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely (a) egy progesztagén szert és (b) legalább egy nitrogén-oxid szintáz szubsztrát és egy nitrogén-oxid donor egyikét önmagában vagy a továbbiakban még egy vagy több ciklooxigenáz gátlót, PGI2-mimetikumot, tromboxán (TXA2) gátlót, TXA2-agonista és TXA2-gátló hatású vegyületet, TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású és egy TXA2 antagonistát tartalmazó kombináció vegyületet formaj ában adagoljuk, ahol a beadott progesztagén szer mennyisége egységdózisonként 50-300 mg valense, és a nitrogén-oxid injektált progeszteron bioekvi szintáz szubsztrát, a nitrogén
-oxid donor vagy mindkettő mennyisége egységdózisonként akkora, hogy a terhes nőben, akinek a készítményt beadják, vagy a keringő L-arginin vérszintjét legalább kb. 1 mmollal a normális 2-3 mmoláris keringő szint fölé, vagy a nitrogén-oxid donor szintjét kb. 1-1000 nmolárisra emeli.
A találmány a továbbiakban (a) egy progesztin és (b) egy nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, egy nitrogén-oxid donor vagy mindkettő, adott esetben egy vagy több ciklooxigenáz gátlóval, PGI2-mimetikummal, tromboxán (TXA2) gátlóval, TXA2-agonista és TXA2-gátló tulajdonságú vegyülettel, TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyülettel és
TXA2 antagonistával alkotott további kombináció terhes nőstény emlősben preeklampszia és időelötti szülési fájdalom legalább egyikének kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik.
Egyik előnyös foganatosítási módnak megfelelően az (a) komponenst 50-300 mg injektált progeszteronnal biológiailag ekvivalens mennyiségben, a (b) komponenst pedig olyan menynyiségben adagoljuk, amely a keringő L-arginin vérszintjét legalább egy mmollal a normális 2-3 mmoláris keringési szint fölé emeli.
A találmány egy további foganatosítási módjában a nőstény emlős ember, aki preeklampsziában szenved.
A találmány egy még további foganatosítási módjának megfelelően a nőnemű emlős olyan ember, akinél már jelentkeztek vagy várhatók időelötti szülési fájdalmak.
Egy másik aspektus szerint a nőnemű emlős ember, és a (b) komponens egy nitrogén-oxid szintáz szubsztrát.
Egy előnyös foganatosítási módban a szubsztrát L-arginin.
Egy másik foganatosítási mód szerint a nőnemű emlős ember és a (b) komponens nitrogén-oxid donor.
Egy előnyös foganatosítási módnak megfelelően a nitrogén-oxid donor nitroprusszid-nátrium, nitro-glicerin, gliceril-trinitrát, SIN-1, izoszorbid-mononitrit vagy izoszorbid-dinitrit.
Egy további foganatosítási módban a nitrogén-oxid donor lehet orálisan adagolható.
Egy másik foganatosítási mód szerint a nőnemű emlős
ember és a nitrogén-oxid szubsztrát vagy donor ciklooxigenáz gátlóval kombinálva adagolandó.
Gátlóként aszpirin alkalmazása előnyös.
A találmány egy még további foganatosítási módjának megfelelően a nőnemű emlős ember és a nitrogén-oxid szubsztrát vagy donor PGI2-mimetikummal kombinációban adagolandó.
A PGI2-mimetikum előnyösen iloproszt vagy cicaproszt.
Egy további előnyös foganatositási módban a nőnemű emlős ember, és a progesztin progeszteron.
A jelen találmány szerinti eljárások a preeklampszia és időelötti szülési fájdalom közül egyet vagy többet kezelnek terhes nőnemű emlősben, előnyösen olyan emberben, akinél a tünetek jelentkeztek vagy akinél nagy a veszély, hogy jelentkeznek, például a jelenlegi vagy korábbi terhességek előrehaladása alapján.
Mivel a terhesség ezen abnormális állapotait a nitrogén-oxid szintézis normálisnál alacsonyabb szintje idézi elő vagy súlyosbítja, mind a nitrogén-oxid szintáz szubsztrátok, például L-arginin, mind a nitrogén-oxid donorok, például nitroprusszid-nátrium, nitro-glicerin, gliceril-trinitrát, SIN-1, izoszorbid-mononitrát és izoszorbid-dinitrát, alkalmasak a tünetek javítására, és a találmány szerinti eljárások egyike esetében a kettő kombinációját alkalmazzuk.
Szinergetikus hatást érünk el, ha a progesztagén szert nitrogén-oxid szubsztráttal és/vagy salétromossav donorral egyidejűleg adagoljuk.
így a jelen találmány szerinti módszer és gyógyászati készítmény esetében (a) egy progesztagén szer, például
9 · ♦· ··
progeszteron, és (b) nitrogén-oxid donor és nitrogén-oxid szintáz szubsztrát egyikét vagy mindegyikét és adott esetben (c) egy vagy több ciklooxigenáz gátló, például aszpirin; PGI2-mimetikum, például iloproszt és cicaproszt; tromboxán (TXA2) gátló, például dazoxiben-hidroklorid (benzoesav,
4-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-, monohidroklorid; UK 37248), dazmegrel (lH-indol-l-propánsav, 3 -(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil; UK 3885), ozagrel (2-propénsav, 3-[4-(lH-imidazol-1-il-metil)-fenil]-; OKY-046) és pirmagrel (imidazo[1,5-a]piridin-5-hexánsav; CGS-13080); egy TXA2-agonista és TXA2-gátló hatású vegyület, például ridogrel (pentánsav, 5-[ [ [3- piridinil[3-(trifluor-metil)-fenil] -metilén]-amino] -oxi]-; R-68070) és labogrel (6-hepténsav, 7-fenil-7-(3-piridinil-) ;
egy TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyület, például 5-hepténsav, 7- [3 -[[(difenil-metoxi)-imino]-biciklo[2.2.1]hept-2-il-; EP 035-rac) és 5-hepténsav, 7-[3-[[(difenil-metoxi)-imino]-metil]-biciklo[2.2.2]-okt-5-én-2-il](EP 157); és egy TXA2 antagonista, például 5-hepténsav,
7- [3-[[2-(fenil-amino)-karbonil] -hidrazino] -metil] -7-oxabiciklo [2.2.1]hept-2-il]lS[l.alfa,2.alfa(Z),3.alfa.,4.alfa.] ]- (SQ 29548); fenilpropánsav, 2-[ [3-4 [ (pentil-amino)- karbonil] - 2-oxazolil]- 7-oxabiciklo[2.2.1]hept- 2 -il-metil}-(BMS 180291); ecetsav, [4- [2-[(fenil-szulfonil)-amino] -etil]-fenoxi]- (szultroban, BM-13177); fenil-ecetsav,
4-[2-[[[4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-etil]- (daltroban, BM-13505); (S-145-rac); 5-hexénsav, 6 - [3 - [ [[(4-bróm-fenil)-
-szulfonil]-amino]-metil]-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-, decilészter, [IS[1.alfa.2.alfa.2.alfa.(Z),-3.béta.,4.alfa.]]-
(ΟΝΟ 8809); 9H-karbazol-9-propánsav, 3 - [ [ (4-fluor-fenil)szulfonil] -amino] -1,2,3,4-tetrahidro-, (R) - (bay-u-3405); és (4Z)-6-[(5S)-5-(4-klór-fenil-szulfonil(amino-metil)-cikloent-1-enil]-4-hexénsav (ZU 154343) kombinációját alkalmazzuk .
A hatóanyagok kombinációjára, amely egy nitrogén-oxid szubsztráttal és/vagy egy nitrogén-oxid donorral és egy progeszteronnal (vagy más progesztagén szerrel) egyidejűleg adható, példaként a kis dózisú (például 10-100 mg) aszpirint (vagy más ciklooxigenáz gátlót); PGI2-mimetikumot (például iloprosztot, cicaprosztot);. és a PGI2-mimetikum és az alacsony dózisú aszpirin kombinációját említjük.
A jellemző NO-szubsztrátumok és NO-donorok (per os) dózistartományaira az alábbi példákat említjük:
L-Arginin
Nitroprusszid-nátrium
Nitro-glicerin
Izoszorbid-mononitrát
Izoszorbid-dinitrát teljes dózis:
500 mg - 10 gp.o. 500-2000 /ig/kg/nap 0,5-10 mg
10-100 mg
10-100 mg
A következők jellemző orális dózistartományok a progesztin hatóanyagra és az adott esetben alkalmazott más hatóanyagokra vonatkozóan, amelyek a nitrogén-oxid szubsztráttal vagy donorral egyidejűleg adagolhatok:
Progesztinek: egy napi dózis 50-300 mg progeszteron/nap biológiai ekvivalense, például medroxi-pro
geszteron-acetát injektálható szuszpenziója, amely heti 100-1000 mg dózist, vagy tabletták vagy drazsék, amelyek 5-10 mg/nap orális dózist biztosítanak; hidroxi-progeszteronkaproát injektálható oldata, amely heti 250500 mg-os dózist biztosít; northindron-acetát kapszulák vagy drazsék, amelyek napi 5-20 mg-os dózist biztosítanak.
Cicaproszt: 5-100 ^g/kg/nap p.o.
Aszpirin: 10-100 mg/kg/nap p.o.
A jelen találmányban alkalmazott gyógyászatilag hatásos szereket hagyományos segédanyagokkal, azaz gyógyászatilag elfogadható folyékony, félfolyékony vagy szilárd szerves vagy szervetlen hordozókkal alkotott keverék formájában adagolhatjuk, amelyek például parenterális vagy enterális adagolásra alkalmasak, és amelyek a hatóanyaggal, amellyel keveréket alkotnak, nem lépnek káros reakcióba. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozók többek között, de nem kizárólag, a víz, sóoldatok, alkoholok, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, amilóz, magnéziumsztearát, talkum, kovasav, viszkózus paraffin, illóolaj, zsírsav-monogliceridek és digliceridek, pentaeritrit-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinilpirrolidon. A gyógyászati készítményeket sterilezhetjük, és kívánt esetben segédanyagokkal, például kenőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeáto rokkal, az ozmózis nyomást befolyásoló sókkal, pufferekkel, színezőanyagokkal, ízesítő és/vagy aromás anyagokkal és
<··« hasonlókkal keverhetjük, amelyek a hatásos vegyülettel nem lépnek káros reakcióba.
Parenterális alkalmazásra különösen az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, ezen belül a kúpok megfelelőek. Az ampullák kényelmes egységdózisok.
Egy előnyös foganatosítási mód szerint a jelen találmány szerinti készítményeket bevételre adaptáljuk.
Enterális adagolásra különösen megfelelő egységdózis formák például a tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkum és/vagy szénhidrát hordozót vagy kötőanyagot vagy hasonlókat tartalmaznak, a hordozó előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő; darabos szilárd anyagok, például granulátumok; és folyékony vagy félfolyékony készítmények, például szirupok, elixirek vagy hasonlók, amelyeknél édesített vivőanyagot alkalmazunk. Nyújtott hatóanyagleadású készítményeket is formálhatunk, többek között olyanokat, amelyekben a hatásos vegyületre különbözőképpen lebomló bevonatokat viszünk fel, például mikrokapszulába foglaljuk vagy többszörös bevonattal látjuk el .
Orális adagolásra alkalmasak többek között a tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, granulátumok, szuszpenziók és oldatok. Minden egységdózis, például minden evőkanál folyadék vagy minden tabletta vagy drazsé például 5-5000 mg hatóanyagot tartalmaz.
A parenterálisan adagolható oldatok például 0,01-1 % hatóanyagot foglalnak magukba vizes vagy alkoholos oldat • »· formájában .
A nitrogén-oxid szubsztrát és/vagy donor a progesztagén szerrel vagy bármely tetszőleges hatóanyaggal keverék formájában vagy külön egységdózis formában, egyidejűleg vagy a nap folyamán egymástól különböző időkben adagolható.
A hatóanyagok kombinációját előnyösen naponta legalább egy alkalommal (hacsak nem olyan dózisformában, amely a hatóanyagot folyamatosan adja le), és előnyösebben naponta néhány alkalommal, például 2-6 osztott dózisban adjuk be. A jellemző dózis kb. 0,5 és kb. 1000 mg között van mindegyik hatóanyagból, noha a valamivel kevésbé hatásos szerekből, pédául az L-argininből sokkal nagyobb orális dózisra, például 500-10 000 mg-ra és másokból, például a nitroprusszid-nátriumból kisebb dózisra, például 500-2000 ^g/kg/nap menynyiségre van szükség. A nitro-glicerin esetében jellemzően az orális dózis napi 2 alkalommal 2,5 mg; szublinguálisan napi 1-4 alkalommal 0,8 mg; és transzdermálisan 0,2-0,4 mg/óra. Mivel ezen hatóanyagok legtöbbjének az LD^q dózisai korábbról ismertek, egy kisebb dózissal lehet indulni, és a dózist addig emelni, amíg pozitív hatást érünk el, vagy egy nagyobb kezdeti dózist alkalmazunk, például krízis helyzetben, és a dózist folyamatosan csökkentjük, ahogy a tünetek megszűnnek.
Embereknek mind az L-arginin, mind a progeszteron (vagy egy másik progesztin biológiai ekvivalense) olyan arányban adagolandó, amely kb. 1-5 mmol/ml illetve 300-1000 ng/ml (0,9-3 μιηοΐ/ΐ) vérplazmaszintet biztosít. Az NO-donort, például a nitroprusszid-nátriumot a progeszteronnal olyan arányban kell beadni, hogy a vérplazmaszint kb. l-10gmol/l illetve 300-1000 ng/ml (0,9-3 μιηοΐ/ΐ) legyen.
Az ábrák leírása
1. ábra: egy sorozat felvételen az L-arginin hatását mutatja patkányból származó méhcsíkok spontán összehúzódására a terhesség 18. napján;
2. ábra: az L-arginin nyesztő hatása patkányból származó, spontán összehúzódó méhcsíkokra a terhesség különböző szakaszában, a szülés alatt és után. A szöveteket a terhesség 17-22. napján (dl7, (1-3 újszülött), vagy a szülést követő 1. (dlpp) és (d2pp) napon kaptuk. A spontán méhösszehúzódás teljes gátlásának időtartama dózisfüggő. Az adatokat ismételt ANOVA módszerrel analizáltuk hét csoport esetében. Az L-arginin hatása az ImM koncentrációtól szignifikánsan csökkent (P < 0,01) az szülés alatt és után, az összes többi időhöz viszonyítva. Minden adatpont átlag + négyzetes középhiba értéket képvisel. Az egyes időszakokban 4-6 állatból szárábra: az L-arginin (0,6 mM - 10 mM) dózis-válasz hatásai olyan kifejlett patkányok méhéből származó csíkok spontán összehúzódására, amelyekből a petefészket eltávolítottuk.
Az állatok az összehúződási mérések előtt szubkután mg (OVX +
E + P) szézámolajbán vagy olajat önmagában (OVX + olaj ) • · · · 4 * kaptak 3 napon át. Az értékeket csoportonként 4 patkányból származó 4-4 csíkra kapott eredmény átlaga + négyzetes középhiba formájában fejeztük ki. Az adatokat négy csoportra vonatkozóan ismételt ANOVA módszerrel vizsgáltuk. *P < 0,05
OVX + P vs OVX + E.
4. ábra: 8-bróm-cGMP dózis-elernyedés válasz görbék időben, spontán szülő (DÉL), ZK299-cel idő előtt szülő (PRETERM DÉL) és nem szülő (NONDEL, a terhesség 18. napján) patkányok méhszövetére vonatkozóan. Minden pont csoportonként négy patkány 4-4 csíkjára számított átlag ± négyzetes középhiba értéket képvisel.
5. ábra: oszlopos diagram, amely 50 mg L-NAME vérnyomásemelő szernek mutatja a vizsgált állat vérnyomására önmagában vagy L-arginin és progmeszteron (R-5020) egyikével vagy mindkettővel alkotott kombináció formájában gyakorolt hatását, és a
6. ábra: oszlopos diagram, amely ugyanezen kísérletekben az újszülött tömegére gyakorolt hatást szemlélteti.
Az 1. ábra szerinti szalagdiagram adatai azt mutatják, hogy 1-3 mM L-arginin (A, B, E), 5 mM nitroprusszid-nátrium (C), 0,1 mM nitrogén-oxid (D) alkalmazása az izomfürdőben lényeges elernyedést okozott. Az L-arginin hatását 3 mM L-NAME (B) és 0,0 mM metilén-kék (E) megfordította. Ezek csoportonként 6 állatból származó 8-16 csíkra kapott tipikus eredmények. Minden alapvonalról történő felemelkedés (maximum) összehúzódást jelent.
Az IC) ábra szerinti szalagdiagram azt mutatja, hogy a nitro-prusszid-nátrium alkalmazása egy lag perdiódus után a • · spontán összehúzódó méh nyújtott elernyedését okozza, és a szövetek elernyedt állapotban a kálium-kloridra reagálnak. Hasonló eredményeket kaptunk 4 állat méhéből származó 12 csík esetében.
Az 1D) ábra szerinti szalagdiagram az autentikus nitrogén-oxid gáz (0,1 mM) által kiváltott elernyedést mutatja. Hasonló eredményeket kaptunk 4 állatból származó 8 csík esetében is.
Az 1E) ábra szerinti szalagdiagramon a spontán összehúzódó szöveteknek az L-arginin (1 mM) által kiváltott elernyedése látható, és ezek a hatások ugyanazon csíkokkal megismételhetek voltak (mint az 1A) ábrán), és az is, hogy az L-arginin (1 mM) elernyesztő hatása metilén-kékkel (0,1 mM) megszüntethető volt, ha azt az L-arginin előtt alkalmaztuk (B) .
Azokban a kísérletekben, amelyek eredménye a 2. grafikonon látható, a szöveteket a terhesség 17-22. napján (dl7, dl8, dl9 és d22), a spontán szülés napján (d22 dél) (1-3 újszülött), vagy a szülést követő 1. (dlpp) és 2. (d2pp) napon kaptuk. A spontán méhösszehúzódás teljes gátlásának időtartama dózisfüggő. Az adatokat ismételt ANOVA módszerrel analizáltuk hét csoport esetében. Az L-arginin hatása az ImM koncentrációtól szignifikánsan csökkent (P < 0,01) az időben történő spontán szülés alatt és után, az összes többi időhöz viszonyítva. Minden adatpont átlag ± négyzetes középhiba értéket képvisel. Az egyes időszakokban
4-6 állatból származó 8-16 csíkot vizsgáltunk.
Azokban a kísérletekben, amelyeknek eredményét a 3.
ábra szerinti grafikon mutatja, olyan nem terhes patkányokkal végeztük, amelyekből a petefészket eltávolítottuk. Az állatok az összehúzódási mérések előtt szubkután injekció formájában 1 ösztradiol-17β-t (OVX + E), 2 mg progeszteront (OVX + P), ösztradiolt és progeszteront (OVX + E + P) szezámolajban vagy olajat önmagában (OVX + olaj) kaptak 3 napon át. Az értékeket csoportonként 4 patkányból származó
4-4 csíkra kapott eredmény átlaga + négyzetes középhiba formájában fejeztük ki. *P < 0,05 OVX + P vs OVX + E.
A 4. ábrán 8-bróm-cGMP dózis-elernyedés válasz görbék időben, spontán szülő (DÉL), ZK299-cel idő előtt szülő (PRETERM DÉL) és nem szülő (NONDEL, a terhesség 18. napján) patkányok méhszövetére vonatkozóan. Minden pont csoportonként négy patkány 4-4 csíkjára számított átlag + négyzetes középhiba értéket képvisel.
Az 1. táblázatban szereplő adatok az L-NAME infúziónak terhes patkányok vérnyomására (Hgmm) gyakorolt hatását mutatj ák.
1. táblázat
Vérnyomás (Hgmm)
A terhesség napja
Kontroll
L-NAME
25 mg/nap 50 mg/nap
15 . nap 121+3a 119±2a 123+3a
18 . nap 119±3a 144±4b 166±2C
22 . nap 120±5a 146±2b 168±3C
Az eltérő felső indexszel ellátott átlagok szignifikánsan különböznek (P < 0,05).
A 2. táblázat adatai a terhes patkányoknak adott L-NAME infúzió hatására bekövetkező szülést és az újszülöttek számát mutatja.
2. táblázat
Kontroll L-NAME
25 mg/nap 50 mg/nap
A szülés napja 22,3±0,2 22,4±0,2 22,7±0,2
Az összes újszülött 59 65 56
száma
A halva születettek 2 5 10
száma
Az újszülöttek test- 6,32±0,05a 5,05±0,08b 4,56±0,lc
tömege
Az összes állat száma 8 9 10
Az eltérő felső indexszel ellátott átlagok szignifikánsan különböznek (P < 0,05).
Egy másik kísérlet, amelyben L-NAME adagolásával indukáltunk preeklampsziát, azt mutatta, hogy az L-argininnel magában végzett kezelés részlegesen csökkentette a vérnyomást (5. ábra). Hasonló módon, az állatok L-NAME és R-5020 (promegeszton), olyan progesztagén szer alkalmazásával végzett kezelése, amelynek nincs mineralokortikoid vagy
más agonista vagy antagonista hatása, szintén részlegesen csökkentette az L-NAME által indukált magas vérnyomást. Amint az az 5. ábrán szintén látható, amikor L-arginin és R-5020 azonos dózisait egyidejűleg adagoltuk, az együttes hatás a vérnyomást a normális szintre csökkentette.
Emellett, a fenti módon kezelt állatokban a magzatok tömegének értékelése méhen belüli magzati visszamaradást (csökkent tömegű újszülöttek), jellemző preeklampsziás méhmagzatot mutatott (6. ábra). A preeklampsziás állatcsoport vagy L-argininnel magában vagy R-5020-szal magában végzett kezelése kevéssé, de statisztikusan szignifikánsan emelte az újszülött tömegét. Amint az a 6. ábrán is látható, a két, együtt adagolt vegyület együttes hatása szignifikánsan emelte a magzat tömegét a vegyületekkel külön-külön elért szint fölé, ami nagyon jelentős előny a méhmagzat túlélése szempontjából, ilyen körülmények között.
Ezekből a vizsgálatokból arra következtethetünk, hogy L-argininnel és egy progesztagén szerrel, amelynek hatása tiszta, ilyen az R 5020 jelű anyag, olyan eredményeket kapunk, amelyek a hatóanyagok egyik típusával sem érhetők el önmagában. A vizsgálatok azt mutatják, hogy ennek a hatékonyságnak az alapját az képezi, hogy a progesztagén szer a nitrogén-oxid (vagy L-arginin, a nitrogén-oxid szubsztrátja) hatékonyságát képes növelni, ezáltal a véredény kitágul, és ily módon a vérnyomást csökkenti, valamint a magzati/anyai profúziót, és ennek következtében a magzat tömegét növeli.
Ezen szerek kombinációjának együttes hatása meglepően nagy, és még fontosabbak a szignifikáns magzati és anyai hatások, amelyeket a kombinációval végzett kezelés esetén figyeltünk meg. Korábbi orvosi bizonyítékok nem feltételezik, hogy a kombináció ezeket az előnyöket mutatja, mivel ezek alapjait nem a két agonista vegyület egyszerű kombinációja jelenti, hanem a nitrogén-oxid progesztin általi érzékenyítése. A vizsgálatok egyértelműen arra utalnak, hogy a progesztinek növelik a nitrogén-oxid effektor rendszerét (nem növelik a nitrogén-oxid szintézisét).
A jelen találmány szerinti kezelési eljárás magas vérnyomás kezelésére (nőkben és férfiakban), klímaxos nőkben a klímaxos rendellenességek (hőhullám, hangulatváltozások), trombotikus rendellenességek, menstruációs rendellenességek (menstruációs zavar, funkcionális méhvérzés) és vérzés kezelésére alkalmazható az itt leírt adagolási rendet követve.
További részletek nélkül úgy gondoljuk, hogy a szakember az előző leírás felhasználásával a jelen találmányt teljes terjedelmében képes alkalmazni. Az előnyös, speciális megvalósítási módok ezért csupán bemutatásra szolgálnak, és a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák.
A fentebb és a későbbiekben idézett minden szabadalmi bejelentés, szabadalmi leírás és közlemény utalás formájában a jelen bejelentés részét képezi.
• · · · · * ··
Példák
1. példa
Preeklampszia kezelése
Terhes nőknek (kb. 20-40 évesek; 60-80 kg testtömegűek) általában a terhesség második szakaszában levőknek, akiknél a preeklampszia tünetei, ezen belül a magas vérnyomás (140 Hgmm feletti szisztolés és 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás), ödéma és proteinuria mutatkoztak, 0,5-20 g L-arginint és 200 mg mikronizált progesztront adagoljunk szájon át naponta, három osztott dózisban addig, amíg a tünetek javulnak. Ezután 0,5-5 mg L-arginint és 60 mg progeszteront adagoljunk szájon át, naponta, amikor a diasztolés nyomás 80 Hgmm fölé emelkedik; az L-arginin 5-től 20 mg-ig emelkedő dózisaival együtt mindaddig, amíg a tünetek enyhülése ismét bekövetkezik.
2. példa
Preeklampszia kezelése
Az 1. példában leírthoz.hasonló és ugyanazon tüneteket mutató nőknek naponta 2 x 2,5 mg nitro-glicerint és 200 mg progeszteront adagoljunk ugyanazon előírás szerint, amíg a tünetek javulnak.
3. példa
Időelőtti szülési fájdalom kezelése
A terhesség 6. hónapjában levő nőknek, akiknél spontán abortusszal fenyegető tünetek, így vérfoltok és periodikus méhgörcsök mutatkoznak, naponta 17 g L-arginint és 50 mg ·< ··«· progeszteront adagoljunk naponta három osztott dózisban, amíg a tünetek javulnak. Ezután 5 g L-arginint és 50 mg progeszteront adagoljunk orálisan naponta az L-arginin dózis 20 g-ig történő növelésével, amíg a tünetek enyhülése ismét bekövetkezik.
5. példa
Időelötti szülési fájdalom kezelése
A 3. példában leírthoz hasonló és hasonló tüneteket mutató nőnek naponta 2 x 25 mg nitro-glicerint és 180 mg-ig emelkedő mennyiségű progeszteront adagoljunk addig, amíg a tünetek javulnak.
Az előző példák hasonló eredménnyel ismételhetők, ha az általánosan vagy speciálisan leírt reagenseket és/vagy a jelen találmány megvalósítási körülményeit az előző példákban leírtakkal helyettesítjük.
A fenti leírásból a szakember könnyen felismerheti a jelen találmány lényeges jellemzőit, és anélkül, hogy eltérne a jelen találmány körétől és szellemétől, különféle változtatásokat és módosításokat tehet a találmány különböző alkalmazásokra és körülményekre történő adaptálására.

Claims (8)

1. Gyógyászati készítmény, amely (a) egy progesztin és (b) egy nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, nitrogén-oxid donor vagy mindkettő keverékét, és kívánt esetben még legalább egy ciklooxigenáz gátlót, PGI2-mimetikumot, tromboxán (TXA2) gátlót, TXA2-agonista és TXA2-gátló hatású vegyületet,
TXA2-antagonista és PGI2-mimetikus hatású vegyületet, és egy TXA2 antagonistát tartalmaz olyan mennyiségben, amely terhes nőnemű emlősnek beadva hatékonyan fájdalom tüneteit, a beadott progesztin mennyisége 50-300 mg injektált progeszteron bioekvivalense, és a nitrogén-oxid szintáz szubsztrát, nitrogén-oxid donor vagy mennyisége akkora, hogy a terhes nőben, akinek a készítményt beadj ák, vagy a keringő
L-arginin vérszintjét legalább kb.
1 mmollal a normális 2-3 mmoláris keringő szint fölé, vagy a nitrogén-oxid donor szintjét kb. 1-1000 nmolárisra emeli.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a (b) komponens nitrogén-oxid szintézis szubsztrát.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nitrogén-oxid szintézis szubsztrát L-arginin.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a (b) komponens nitrogén-oxid donor.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nitrogén-oxid donor nitro-prusszid-nátrium, nitro-glicerin, ♦ ·* gliceril-trinitrit, SIN-1, izoszorbid-mononitrit vagy izoszorbid-dinitrit.
6 . A 4. igénypont szerinti készítmény, amely ciklooxigenáz gátlót tartalmaz.
7. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely PGI2~ -mimetikumot tartalmaz.
8. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely tromboxán gátlót tartalmaz.
HU9503854A 1993-07-16 1994-07-18 Combination of progestational agent and nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor HUT73488A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/092,426 US5895783A (en) 1993-07-16 1993-07-16 Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503854D0 HU9503854D0 (en) 1996-02-28
HUT73488A true HUT73488A (en) 1996-08-28

Family

ID=22233157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503854A HUT73488A (en) 1993-07-16 1994-07-18 Combination of progestational agent and nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5895783A (hu)
EP (1) EP0708647B1 (hu)
JP (1) JP3665068B2 (hu)
KR (1) KR100338345B1 (hu)
CN (1) CN1095668C (hu)
AT (1) ATE192652T1 (hu)
AU (2) AU7459194A (hu)
BR (1) BR9407069A (hu)
CA (1) CA2166873A1 (hu)
CZ (1) CZ290938B6 (hu)
DE (1) DE69424426T2 (hu)
DK (1) DK0708647T3 (hu)
ES (1) ES2150497T3 (hu)
GR (1) GR3034165T3 (hu)
HU (1) HUT73488A (hu)
NO (1) NO312335B1 (hu)
NZ (1) NZ271077A (hu)
PL (1) PL177649B1 (hu)
PT (1) PT708647E (hu)
RU (1) RU2146143C1 (hu)
SK (1) SK282292B6 (hu)
UA (1) UA39206C2 (hu)
WO (1) WO1995002408A1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6210918B1 (en) * 1992-10-09 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Non-invasive method for detection, diagnosis or prediction of term or pre-term labor
US5891459A (en) * 1993-06-11 1999-04-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity
US5811416A (en) * 1994-06-06 1998-09-22 Board Of Regents The University Of Texas System Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate
US6613757B1 (en) * 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
GB9424694D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-01 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5910482A (en) * 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5898038A (en) * 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
JPH11217330A (ja) * 1998-01-30 1999-08-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 神経栄養因子分泌促進剤
US20040067212A1 (en) * 1998-03-11 2004-04-08 Kabushiki Kaisha Soken Skin conditioner
AU4013900A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Enos Pharmaceuticals, Inc. Increasing cerebral bioavailability of drugs
CA2376375C (en) * 1999-06-05 2011-07-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and composition for inhibiting cardiovascular cell proliferation
US6284790B1 (en) 2000-06-15 2001-09-04 Sachin Gupte Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same
RU2181297C2 (ru) * 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
EP1244152A3 (en) * 2001-01-26 2008-12-03 Toyoda Gosei Co., Ltd. Reflective light emitting diode, reflective optical device and its manufacturing method
DE60217324T2 (de) 2001-05-18 2007-04-26 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie
DK1390042T3 (da) 2001-05-23 2008-03-31 Pantarhei Bioscience Bv System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse
ES2337129T3 (es) 2001-05-23 2010-04-21 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
CA2489271C (en) 2002-06-11 2011-12-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
ES2299730T3 (es) 2002-07-12 2008-06-01 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer.
US7335362B2 (en) * 2002-07-19 2008-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia
US7435419B2 (en) * 2002-07-19 2008-10-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
UA76641C2 (uk) * 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування захворювань передміхурової залози
UA76639C2 (uk) * 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
WO2005035001A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
KR20050083827A (ko) * 2002-10-24 2005-08-26 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060171945A1 (en) * 2003-02-14 2006-08-03 Critchley Hilary Octavia D Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP2007526316A (ja) * 2004-03-01 2007-09-13 ルーメン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 疾患を処置するための組成物および方法
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US20060067937A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Karumanchi S A Methods of diagnosing and treating complications of pregnancy
US20070231312A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Muench Michael V Nutritional supplement for pregnant females
US20090286271A1 (en) * 2006-05-31 2009-11-19 Karumanchi Ananth S Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy
DE602008001783D1 (de) 2007-01-08 2010-08-26 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
US8828981B2 (en) 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
ATE533492T1 (de) * 2007-07-19 2011-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Behandlung oder prävention von hypertensiven erkrankungen in der schwangerschaft oder von wachstumsverzögerung des foeten
CN102283827A (zh) * 2008-10-16 2011-12-21 四川维信医药科技有限责任公司 单硝酸异山梨酯的新用途
US9308275B2 (en) 2010-07-15 2016-04-12 Oleg Iliich Epshtein Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody
GB2496343B (en) 2010-07-21 2017-11-01 Iliich Epshtein Oleg A method of treating attention deficit hyperactivity disorder
MD4183C1 (ro) * 2011-03-30 2013-05-31 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Metodă de tratament al iminenţei de naştere prematură în sarcina multiplă monocorionică
ITMI20122027A1 (it) * 2012-11-28 2014-05-29 Altergon Sa Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata
KR102664563B1 (ko) 2015-06-18 2024-05-09 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위
SI3310333T1 (sl) 2015-06-18 2020-08-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna enota odmerka, ki vsebuje komponento estetrola
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
RU2724402C1 (ru) * 2020-03-25 2020-06-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855142A (en) * 1987-02-27 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical plaster
EP0441119A3 (en) * 1990-01-09 1992-10-14 Richard D. Levere The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy

Also Published As

Publication number Publication date
NO960169D0 (no) 1996-01-15
US6844320B1 (en) 2005-01-18
EP0708647A1 (en) 1996-05-01
AU7459194A (en) 1995-02-13
PL177649B1 (pl) 1999-12-31
SK282292B6 (sk) 2002-01-07
SK6596A3 (en) 1997-06-04
DK0708647T3 (da) 2000-08-14
ES2150497T3 (es) 2000-12-01
CZ290938B6 (cs) 2002-11-13
PL312585A1 (en) 1996-04-29
ATE192652T1 (de) 2000-05-15
KR100338345B1 (ko) 2002-11-23
CN1127473A (zh) 1996-07-24
CA2166873A1 (en) 1995-01-26
NO312335B1 (no) 2002-04-29
US5965529A (en) 1999-10-12
BR9407069A (pt) 1996-08-13
DE69424426T2 (de) 2000-10-19
EP0708647B1 (en) 2000-05-10
DE69424426D1 (de) 2000-06-15
CZ8296A3 (en) 1996-04-17
GR3034165T3 (en) 2000-11-30
JP3665068B2 (ja) 2005-06-29
NO960169L (no) 1996-01-15
CN1095668C (zh) 2002-12-11
AU6981898A (en) 1998-07-16
KR960703603A (ko) 1996-08-31
US5895783A (en) 1999-04-20
RU2146143C1 (ru) 2000-03-10
UA39206C2 (uk) 2001-06-15
JPH09500122A (ja) 1997-01-07
HU9503854D0 (en) 1996-02-28
WO1995002408A1 (en) 1995-01-26
PT708647E (pt) 2000-08-31
NZ271077A (en) 1997-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73488A (en) Combination of progestational agent and nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor
US5595970A (en) Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
US6040340A (en) Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors
CZ88997A3 (cs) Kombinace prostacyklinu s estrogenem nebo progestinem pro prevenci a léčbu aterosklerotické vaskulární choroby včetně preeklampsie a pro léčbu hypertenze a k substituční hormonální terapii
EP0730448B1 (en) Use of nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor for the manufacture of medicaments for the treatment of uterine contractility disorders
US5962413A (en) Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor
AU768406B2 (en) Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
AU5765901A (en) Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor