PL177649B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnegoInfo
- Publication number
- PL177649B1 PL177649B1 PL94312585A PL31258594A PL177649B1 PL 177649 B1 PL177649 B1 PL 177649B1 PL 94312585 A PL94312585 A PL 94312585A PL 31258594 A PL31258594 A PL 31258594A PL 177649 B1 PL177649 B1 PL 177649B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nitric oxide
- arginine
- compound
- composition
- txa
- Prior art date
Links
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title abstract 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 title 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 36
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 36
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 26
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 10
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 10
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 8
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 claims description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 claims description 6
- IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrosooxypropan-2-yl nitrite Chemical compound O=NOCC(ON=O)CON=O IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 8
- -1 1H-imidazole-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 3
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CC2=CN=CN12 LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 8-bromo-3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1Br YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- FLYIRERUSAMCDQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O FLYIRERUSAMCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-3-ium-3-ylmethyl)-2-methylindol-1-yl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(O)=O)C(C)=C1CN1C=CN=C1 DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CGOPUHYJTQSAKZ-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CN=C1 CGOPUHYJTQSAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000037397 Fetal Weight Diseases 0.000 description 1
- 208000022471 Fetal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000000091 Maternal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940086761 arginine 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- 229950002731 dazmegrel Drugs 0.000 description 1
- KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N decyl (z)-6-[(1r,2r,3r,4s)-2-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]hex-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1\C=C/CCCC(=O)OCCCCCCCCCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950002877 pirmagrel Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007573 shrinkage measurement Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przed- wczesnego, znamienna tym, ze zawiera mieszanine zlozona z: (a) zwiazku o dzialaniu proge- steronu w ilosci biologicznie równowaznej 50-300 mg wstrzyknietego progesteronu i (b) substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu lub ich obu w ilosci, która podwyzsza ste- zenie w krwi krazacej L-argininy do co najmniej okolo 1 mmola powyzej 2-3 mmolowego ste- zenia normalnie krazacej L-argininy lub podwyzszenia stezenia donora tlenku azotu do okolo 1-1000 nmoli i ewentualnie, takze z co najmniej jednego sposród ponizszych zwiazków, a mianowicie inhibitora cyklooksygenazy, mimetyka PGI2 , inhibitora tromboksa nu (TXA2), zwiazku o wlasciwosciach agonisty TXA2 i inhibitora TXA2, zwiazku o aktywno sciach antagonisty TXA2 i mimetyka PGI2 oraz antagonisty TXA2, oraz farmakologicznie dopuszczalne zarobki do stosowania jelitowego lub pozajelitowego do zbilansowania. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego.
Stan przedrzucawkowy, toksemia i rzucawka w ciąży mogą stanowić znaczący problem zdrowotny podczas ciąży i są one wiodącymi przyczynami opóźnienia rozwoju płodu, śmierci płodu i chorób płodu, urodzin przedwczesnych i śmierci matki. Etiologia chorobyjest w znacznej mierze nieznana i skuteczna terapia jest, jak dotąd, nieosiągalna. Stan przedrzucawkowy w ciąży charakteryzuje się triadą zjawisk, na którą składają się: nadciśnienie, patologiczny obrzęk i białkomocz. Choroba ta dotyka 6-10% wszystkich ciężarnych.
Ostatnio stwierdzono, że tlenek azotu jest śródbłonkowym czynnikiem rozkurczowym (EDRF) pochodzącym ze śródbłonka naczyń krwionośnych. Uważa się, że tlenek azotu jest głównym mediatorem zaangażowanym w regulacji czynności naczyń. Tlenek azotu syntetyzowany jest z L-argininy przez syntazę tlenku azotu usytuowaną w komórkach śródbłonka. Tlenek azotu wytwarzać można także za pomocązastosowania różnych donorów tlenku azotu, takich jak nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotyn glicerylu, chlorowodorek 3-morfolinosydnoniminy (SIN-1), monoazotyn izosorbidu, diazotyn izosorbidu itd.
Poddanie ciężarnych szczurów działaniu inhibitorów syntazy tlenku azotu, które są analogami L-argininy (takich jak L-NAME, ester metylowy NG-nitro-L-argininy) prowadzi do podwyższenia ciśnienia krwi, opóźnienia rozwoju płodu i białkomoczu. Tak więc, zahamowanie syntezy tlenku azotu prowadzi w rezultacie do zaistnienia stanów i objawów identycznych do obserwowanych w stanie przedrzucawkowym ciąży. Dowodzi to, że stan przedrzucawkowy jest
177 649 bezpośrednim wynikiem osłabienia syntezy tlenku azotu i/lub zmian w regulacji napięcia naczyniowego. Stany takie powodują podwyższenie ciśnienia krwi, zmniejszenie przepływu krwi do płodu, opóźnienie rozwoju płodu i białkomocz. Toteż, czynniki podwyższające stężenie tlenku azotu są użyteczne w leczeniu stanu przedrzucawkowego ciąży. Ponieważ donory tlenku azotu także zmniejszają kurczliwość macicy podczas ciąży, są one również użyteczne w przypadkach porodu przedwczesnego.
Tlenek azotu działa na mięśnie gładkie zależnie od stopnia aktywacji cyklazy guanylanowej i tworzenia cGMP, z wynikającym z tego zwiotczeniem. Etap ten jest zależny od wpływu progesteronu. Tak więc, kombinacje donorów tlenku azotu z progesteronem są szczególnie skuteczne, jeśli chodzi o leczenie stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego.
WEP0411 119 A2 ujawniono zastosowanie L-argininy w leczeniu nadciśnienia i innych zaburzeń naczyniowych. Sugeruje się tam, że skuteczność działania L-argininy w tym przeznaczeniu polega na tym, że może istnieć fizjologiczny prekursor „najsilniejszego śródbłonkowego czynnika rozkurczowego, tlenku azotu”. W publikacji tej nie dyskutowano użycia L-argininy w kombinacji z innymi środkami farmaceutycznie czynnymi.
Celem wynalazku jest kompozycja przeznaczona do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego.
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej mieszaninę złożonąz: (a) środka sprzyjającego ciąży o działaniu progesteronu i (b) substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu, lub ich obu, i ewentualnie także z co najmniej jednego spośród poniższych związków, a mianowicie inhibitora cyklooksygenazy, mimetyka PGI2, inhibitora tromboksanu (TXA2), związku o właściwościach agonisty TXA2 i inhibitora TXA2, związku o aktywności antagonisty TXA2 i mimetyka PGĘ oraz antagonisty TXA2, oraz farmakologicznie dopuszczalne zarobki do stosowania jelitowego lub pozajelitowego do zbilansowania.
Ilość środka sprzyjającego ciąży w dawce jednostkowej jest biologicznie równoważna 50-300 mg wstrzykniętego progesteronu, a ilość substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu, lub ich obu, w dawce jednostkowej jest wystarczająco skuteczna aby, odpowiednio, spowodować albo podwyższenie stężenia w krwi krążącej L-argininy do poziomu co najmniej około 1 mmola ponad normalne, 2-3-molowe, stężenie krążącej L-argininy, albo podwyższenie sttęż.enia donora tlenku azotu do około 1-1000 nmoli.
W korzystnym wykonaniu wynalazku związkiem (b) jest substrat syntazy tlenku azotu.
W bardziej korzystnym wykonaniu wynalazku, substratem jest L-arginina.
Zgodnie z innym, korzystnym wykonaniem wynalazku, związkiem (b) jest donor tlenku azotu, bardziej korzystnie donorem tlenku azotu jest nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotyn glicerylu, chlorowodorek 3-morfolinosydnoniminy (SIN 1), monoazotyn izosorbidu i diazotyn izosorbidu.
To samo wykonanie wynalazku zawiera ponadto korzystnie inhibitor cyklooksygenazy oraz korzystnie mimetyk PGI2, oraz korzystnie inhibitor tromboksanu.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zostać wykorzystana do leczenia jednego, lub więcej niżjednego stanu takiego jak stan przedrzucawkowy u ciężarnej samicy ssaka, zwłaszcza kobiety, u której uwidaczniają się objawy takiego stanu, lub która kandyduje, z wysokim ryzykiem, do tego rodzaju stanu, na przykład według oceny opierającej się na przebiegu obecnej lub poprzedniej ciąży.
Ponieważ te nienormalne stany ciąży są wynikiem niezupełnie normalnej syntezy tlenku, albo ulegają pogorszeniu w jej rezultacie, zarówno substraty syntazy tlenku azotu, na przykład L-argininy, jak i donora tlenku azotu, na przykład nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotyn glicerylu, chlorowodorek 3-morfolinosydnoniminy (SIN-1), monoazotyn izosorbidu i tiazotyn izosorbidu, sąużyteczne, jeśli chodzi o polepszenie tych objawów omawianych stanów, przy czym, zgodnie z jedną z cech znamiennych niniejszego wynalazku, stosowana jest kombinacja obu tego rodzaju, powyżej wspomnianych, środków.
Działanie synergistyczne uzyskuje się wtedy, gdy środek sprzyjający ciąży podawany jest równocześnie z substratem syntazy tlenku azotu i/lub donorem tlenku azotu.
177 649
Tak więc, zgodnie z cechąznamiennąniniejszego wynalazku stosuje się kombinację, w skład której wchodzi (a) środek sprzyjający ciąży, na przykład progesteron i (b) donor tlenku azotu lub substrat syntazy tlenku azotu, albo one oba, oraz, ewentualnie, (c) jeden, lub więcej niż jeden inhibitor cyklooksygenazy, na przykład aspiryna;
mimetyk PGI2, na przykład Iloprost i Cicaprost;
inhibitor tromboksanu (TXA), na przykład Dazoxiben hydrochloride (kwas benzoesowy), 4-[2-( 1 H-imidaz.ol-1 -llojtitoksyjmonochlorowodorek;
UK 37248), Dazmegrel (kwas 1Hiindolo-1-propinowy, 3i(1Hiimidazol^1-ilometylo)UK 3885), Ozagrel (kwas 2-a0oylowy), 3-[4-(1H-imidazol-1-ilometylo)feoylo]l;
OKY-046) i Pirmagrel (kwas imidazo[1,5,a]pirydynoi5iheksanowy);
CGS-13080); związek o właściwościach agonisty TXA2-i inhibitora ΤΧΑ2, na przykład Ridigrel (kwas walerianowy), 5l[[[3lpirydyoylo[3-(trifluorometylo)fenylo]metyleno]-amioo] oksy]-;
R-68070), i Labogrel (kwas 6-heptenowy), 7lfenylOl7l(3lpirydynyl)l;
związek o aktywnoś^ach antagonisty ΤΧΑ2 i mimetyka PGI2, na przykład kwas 5lheptel nowy, 7-[3l[[(difrnylometoksy)limino]bicy0lo[2.2.1]Ceptl2-ylo];
EP 035-rac i kwas 5lhrptenowy, 7l[3l[[(difroylomrtoksy)limioo]mrtylo]bicyklo[2.2.2] oktl5leol2lylo]l (EP 157);
oraz antagonista ΤΧΑ2, na przykład, kwas 5lCeptenoo;y, 7-[3l[[2l(fenyloamino-karbooylo]hyOrazyno]mrtylo]l7-oksabicy0lo[2.2.1 ]hept-2-ylo]-, 1 S[1 ou, 2o, (Z), 3 .a., 0. a.- ]- (SQ 29548); kwas brozenopropionowy, 2-[[3-4[(pentyloamioo)0arbooyld]l2-o0sazolilo]-7-o0sabicyklo[2.2.1]hrpt-2-ylomrtylo]- (BMS 180291);
kwas octowy, [4l[2-[(frnylosulfooylo)amino]rtylo]feoo0sy]l (Sultroban, BM-13177); kwas brozeoooctowy, 4-[2-[[[4-chlorofrnylo)sulfonylo]amioo]etylo]- (Daltroban,
BM-13505);
(S-145 rac); kwas 5-heksrnowy 6-[3l[[[(4-bromofeoylo)sulfooylo]amino]mrtylo]bicyl klo[2.2.1]-Crp-2-ylo]-, ester decylowy, [IS[1. α. 2. α 2. o. (Z), 3. β. - 4. o.]]- (ONO 8809);
kwas 9Hlkarbazolo-9-propioodwy;
3-[[(4lfluorofenylo)sulfbnylo]amino]-1,2,3,4-tetrahy0ro-, (R)-(bay-u-3405);
oraz kwas (4Z)-6l[(5S)l5-(4lChlorofenylosulfonylo(aminometylo)cyklopent-l-eoylo]-4heksenowy (ZU 154343).
Przykładami kombinacji czynników aktywnych, które można podawać równocześnie z substratem .syntazy tlenku azotu i/lub donorem tlenku azotu i progesteronem (lub innym środkiem sprzyjającym ciąży) są kombinacje obejmujące małą dawkę (na przykład 10-100 mg) aspiryny (lub innego inhibitora cyklooksygeoazy): mimetyków PGI2 (na przykład Iloprost, Cicaprost); kombinacje mimetyku PGI2 i małej dawki aspiryny.
Przykładowymi zakresami dawkowania typowych substratów syntazy tlenku azotu i donorów tlenku azotu (przy stosowaniu per os) są zakresy następujące:
| Dawka całkowita | |
| L-Arginina | 500 mg - 10 g p.o. |
| Nitroprusydek sodowy | w zakresie 500-2000 μg/kg/dzień |
| Nitrogliceryna | 0,5 - 10 mg |
| Monoazotyn izosorbidu | 10 - 100 mg |
| Diazotyn izosorbidu | 10 - 100 mg |
Poniżej podano typowe zakresy dawkowania czynników aktywnych typu związków o działaniu progesteronu i ewentualnie użytych innych czynników aktywnych, podawanych równocześnie p.o. z substratem syntazy tlenku azotu lub donorem tlenku azotu:
177 649
Związki o działaniu progesteronu:
Dawka dzienna stanowiąca biologiczny równoważnik 50-300 mg progesteronu/dzień, na przykład dająca się wstrzykiwać zawiesina octanu medroksyprogesteronu zapewniająca jego tygodniową dawkę na poziomie 100-1000 mg, albo tabletki lub drażetki zapewniające jego dawkę doustną na poziomie 5-10 mg/dziennie; dający się wstrzykiwać roztwór heksanianu hydroksyprogesteronu, zapewniający tygodniową dawkę na poziomie 250-500 mg; tabletki, kapsułki lub drażetki zawierające Northindrone acetate, zapewniające dawkę dziennąna poziomie 5-20 mg.
Cicaprost: 5-10 pg/kg/dzień p.o.
Aspiryna : 10-100 mg/kg/dzień p.o.
Farmakologicznie czynne środki stosowane w niniejszym wynalazku można podawać w mieszaninie z typowymi zarobkami, to znaczy z farmaceutycznie dopuszczalnymi płynnymi, półpłynnymi lub stałymi nośnikami organicznymi lub nieorganicznymi nadającymi się, na przykład, do stosowania pozajelitowego lub dojelitowego, nie reagującymi w sposób szkodliwy ze związkiem czynnym obecnym w tej mieszaninie. Do stosownych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, woda, roztwory soli, alkohole, oleje roślinne, glikole polietylenowe, żelatyna, laktoza, amyloza, stearynian magnezowy, talk, kwas krzemowy, parafina gęstopłynna, olejek perfumeryjny, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i pentaerytrytu, hydroksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon itd.
Preparaty farmaceutyczne można wyjałowić i, jeżeii jest to pożądane, zmieszać ze środkami pomocniczymi, takimi jak środki poślizgowe, środki konserwujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, sole wywierające wpływ na ciśnienie osmotyczne, bufory, barwniki, aromaty i/lub substancje polepszające smak itd., nie reagującymi w sposób szkodliwy ze związkami czynnymi. Do podawania pozajelitowego szczególnie odpowiednie są roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, jak również zawiesiny, emulsje lub wszczepy, włączając w to także i czopki. Korzystnymi postaciami dawek jednostkowych są ampułki. Zgodnie z korzystną cechą znamienną wynalazku, kompozycja według niniejszego wynalazku przystosowana jest do połykania.
Do podawania dojelitowego szczególnie odpowiednie są postacie dawek jednostkowych, na przykład tabletki, drażetki lub kapsułki, zawierające nośnik lub środek wiążący w postaci talku i/lub węglowodanu itp., przy czym nośnikiem korzystnie jest laktoza i/lub skrobia kukurydziana i/lub skrobia ziemniaczana; drobnoziarniste ciała stałe, na przykład granulki; oraz postacie płynne i półpłynne, na przykład syropy i eliksiry itp., w przypadku których stosuje się słodzonązaróbkę. Kompozycje o przedłużonym uwalnianiu można sformułować między innymi tak, aby zawarty w nich związek czynny był zabezpieczony powłokami ulegającymi rozkładowi w sposób zróżnicowany. Można tu posłużyć się mikrokapsułkowaniem, wielokrotnymi powłokami itd.
Do podawania doustnego odpowiednie są, między innymi, tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulki, zawiesiny i roztwory. Każda dawka jednostkowa, na przykład każda łyżka stołowa płynu, lub każda tabletka albo drażetka, zawiera, na przykład, 5-5000 mg każdego czynnika aktywnego.
Roztwory przeznaczone do podawania pozajelitowego zawierają, na przykład, 0,01-1% każdego składnika czynnego w roztworze wodnym lub alkoholowym.
Substrat syntazy tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu można stosować w postaci mieszaniny ze środkiem sprzyjającym ciąży oraz jakimkolwiek innym ewentualnie aktywnym czynnikiem, względnie jako osobną dawkę jednostkową, podawaną jednocześnie ze wspomnianym środkiem albo w innym czasie w ciągu dnia.
Kombinację czynników aktywnych korzystnie podaje się co najmniej raz na dzień (jeżeli nie jest ona podawana w takiej postaci dawkowania, w przypadku której środek aktywny uwalniany jest w sposób ciągły), a korzystniej kilka razy dziennie, na przykład w 2 do 6 dawkach podzielonych. Typowa dawka wynosi około 0,5-1000 mg każdego środka aktywnego, aczkolwiek
177 649 w przypadku niektórych związków o mniejszej aktywności, takich jak, na przykład, L-arginina, zachodzi konieczność stosowania o wiele wyższych dawek doustnych, na przykład 500 do 10000 mg. Inne, na przykład nitroprusydek sodowy, należy stosować w mniejszych dawkach, na przykład 500-2000 pg/kg/dzień. Nitroglicerynę typowo podaje się doustnie w dawce 2,5 mg 2 razy dziennńc, podjęzykowo w dawce 0,8 mg L4razy dziennie i przezskómie w dawce 0,2 -0,4 mg/godz. Ponieważ średnie dawk i śmiertelne (LD50) większości z omawianych tu środków aktywnych sąznane z dotychczasowego stanu wiedzy, reżym leczenia może przewidywać rozpoczęcie dawkowania od niskiego poziomu, ze zwiększaniem dawek, aż do osiągnięcia pozytywnego skutku, albo, na przykład w sytuacji kryzysowej, przyjąć można reżym dawkowania przewidujący rozpoczęcie podawania leku w dawkach wysokich, z kontrolowanym ich zmniejszaniem, aż do uzyskania zaniku konkretnych objawów.
W przypadku kobiet, podawać należy tak L-argininę, jak i progesteron (albo inny związek o działaniu progesteronu w ilości biologicznie równoważnej), we wzajemnym stosunku ilościowym zapewniającym otrzymanie ich poziomu w osoczu, odpowiednio, około 1-5mmoli/ml i 300-1000 ng/ml (0,9-3 pmoli/litr). Donor tlenku azotu, na przykład nitroprusydek sodowy, powinien być podawany z progesteronem (lub innym związkiem o działaniu progesteronu użytym w ilości biologicznie równoważnej) we wzajemnym stosunku ilościowym zapewniającym otrzymanie ich poziomu w osoczu, odpowiednio, około 1-10 pmoli/litr i 300-1000 ng/ml (0,9-3 pmoli/litr).
Krótki opis rysunków
Załączone rysunki przedstawiają:
Figura 1 przedstawia serię zapisów z rejestratora wstęgowego, uwidaczniających skutek działania L-argininy na spontanicznie kurczące się paski wycięte z macicy szczura w 18 dniu ciąży.
Figura 2 przedstawia zależne od dawki działanie rozluźniające wywierane przez L-argininę (0,1 mM do 10 mM) na spontanicznie kurczące się paski wycięte z macicy szczurów w różnych okresach ciąży, podczas porodu i po porodzie. Tkankę pobrano w dniach: 17-22 (d17, d18, d19 i d22) trwania ciąży, w dniu 22 (d22 del) podczas porodu spontanicznego (urodzonych 1-3 szczurząt) lub w dniu 1 (d1pp) i 2 (d2pp) po porodzie. Czas trwania całkowitego zahamowania spontanicznych skurczów macicy zależy od dawki. Dane analizowano (przy powtarzaniu pomiarów) metodą ANOVA (analiza wariancji) na siedmiu grupach. Wpływ L-argininy, poczynając od stężenia 1 mM w sposób znaczący zmniejsza się (P<0,01) podczas spontanicznego porodu o czasie i po porodzie, w porównaniu ze wszystkimi innymi okresami. Każdy punkt na wykresie oznacza średnią ± S.E.M. Ogólna liczba wycinków poddawanych badaniu w każdym okresie wynosiła 8-16 od 4-6 zwierząt/grupę.
Figura 3 przedstawia zależną od dawki odpowiedź na wywierane przez L-argininę (0,6 mM do 10 mM) działanie na spontaniczną kurczliwość wycinków macicy pobranych od dorosłych szczurów po wycięciu jajników. Zwierzęta otrzymały we wstrzyknięciu podskórnym po 1 pg estradiolu -17b (OVX + E), 2 mg progesteronu (OVX + P), estradiol i progesteron (OVZ + E + P) w oleju sezamowym lub sam olej (OVX + olej) na 3 dni przed wykonaniem pomiarów kurczliwości. Dane odpowiadają średniej ± SEM dla 4 wycinków z każdego zwierzęcia, od 4 szczurów/grupę. Dane analizowano (przy powtarzaniu pomiarów) metodą ANOVA na czterech grupach. *P <0,05 OVX + P vs OVX + E.
Figura 4 przedstawia krzywe dawka-odpowiedź dla powodowanego działaniem 8-bromo-cGMP zwiotczenia tkanki macicznej pobranej od szczurów rodzących: spontanicznie, o czasie (DEL), i przedwcześnie, z udziałem ZK299 (PRETERM DEL), oraz od szczurów nie rodzących (NONDEL), w 18 dniu ciąży. Każdy punkt odpowiada średniej ± SEM dla 4 wycinków z każdego zwierzęcia, od 4 szczurów/grupę.
Figura 5 przedstawia wykres słupkowy, pokazujący wpływ 50 mg środka nadciśnieniowegoL-NAME, samego lub w kombinacji albo z L-argininą, albo z Progmesterone (R-5020), albo z oboma tymi środkami, na ciśnienie krwi zwierząt użytych w tym teście.
177 649
Figura 6 przedstawia wykres słupkowy, pokazujący wpływ tych związków (w tych samych eksperymentach) na masę ciała szczurząt.
Omówienie rysunków
Zapisy z rejestratora wstęgowego, przedstawione na fig. 1, pokazują, że wprowadzenie L-argininy (1-3 mM) (A, B, E), nitroprusydku sodowego (5 mM) (C), tlenku azotu (0,1 mM) (D) do kąpieli dla mięśni prowadziło do zasadniczego zwiotczenia. Skutek działania L-argininy został odwrócony przez L-NAME (3 mM) (B) i błękit metylenowy (0, mM) (E). Są to typowe zapisy dla 8-16 wycinków od 6 zwierząt w każdej grupie. Każde wychylenie od linii zerowej wykresu ku górze oznacza skurcz.
Zapis z rejestratora wstęgowego, przedstawiony na fig. 1C, pokazuje, że wprowadzenie nitroprusydku sodowego (SNP) powodowało przedłużające się zwiotczenie spontanicznie kurczących się wycinków macicy po okresie spoczynkowym oraz, że tkanki w stanie rozluźnienia reagowały na obecność chlorku sodowego. Podobne zapisy otrzymano w przypadku 12 wycinków z macic pobranych od 4 zwierząt.
Zapis z rejestratora wstęgowego, przedstawiony na fig. 1D, pokazuje zwiotczenie powstające w wyniku działania autentycznego (gazowego) tlenku azotu (0,1 mM). Podobne zapisy otrzymano w przypadku 8 wycinków pobranych od 4 zwierząt.
Zapis z rejestratora wstęgowego, przedstawiony na fig. 1E, pokazuje, że L-arginina (1 mM) powodowała zwiotczenie tkanek spontanicznie kurczących się oraz, że skutki takiego działania L-argininy powtarzająsię w tym samym wycinku (jak na fig. 1 A.), a również, że zwiotczenie będące rezultatem działania L-argininy (1 mM) zostało zniesione oddziaływaniem błękitu metylenowego (0,1 mM) w przypadku dodania go przed wprowadzeniem L-argininy (B).
W eksperymentach, których wyniki przedstawiono wykresem na fig. 2, tkanki pobrano w dniach 17-22 (d17, d 18 , d 19 i d22) twaama ciąy, w dniu 22 (d22 del) podczas porodu sponaanicznego (urodzonych od 1do 3 szczurząt), lub w dniu 1 (d1pp) i 2 (d2pp) po porodzie). Czas trwania całkowitego zahamowania spontanicznych skurczów macicy zależy od dawki. Wpływ L-argininy, poczynając od stężenia 1 mM w sposób znaczący (P <0,01) zmniejszał się podczas porodu spontanicznego o czasie i po porodzie, w porównaniu ze wszystkimi innymi okresami. Każdy punkt na wykresie oznacza średnią± S.E.M. Ogólna liczba wycinków poddawanych badaniu w każdym okresie wynosiła 8-16 od 4-6 zwierząt/grupę.
W eksperymentach, których wyniki przedstawiono wykresem na fig. 3, nie będące w ciąży szczury, po wycięciujajników·’, otrzymały we wstrzyknięciu podskórnym po 1 pg estradiolu-17 β (OVX + E), 2 mg progesteronu (OVX+P), estradiol i progesteron (OVX+E + P) w oleju sezamowym lub sam olej (OVX+olej) na 3 dni przed wykonaniem pomiarów kurczliwości. Dane odpowiadjąśredniej ± SEM dla 4 wycinków z każdego zwierzęcia, od 4 szczurów/grupę. *P 0,05 OVX + P vs OVX + E.
Figura 4 przedstawia krzywe dawka-odpowiedź dla powodowanego działaniem 8-bromo-cGMP zwiotczenia tkanki macicznej pobranej od szczurów rodzących: spontanicznie, o czasie (DEL) i przedwcześnie, z udziałem ZK299 (PRETERM DEL), oraz od szczurów nie rodzących (NONDEL) w 18 dniu ciąży. Każdy punkt na wykresie odpowiada średniej ± SEM dla 4 wycinków z każdego zwierzęcia, od 4 szczurów/grupę.
Dane zamieszczone w poniższej tabeli 1 uwidaczniają skutki wlewu L-NAME na ciśnienie krwi (mm Hg) u ciężarnych szczurów.
Tabela 1
| Ciśnienie krwi (mm Hg) | |||
| Dzień ciąży | Kontrola | L-NAME | |
| 25 mg/dzień | 50 mg/dzień | ||
| Dzień 15 | 121±3a | 119±2a | 123±3a |
| Dzień 18 | 119±3a | ^^4±4b | 166±2C |
| Dzień 22 | 120^ | 146±2b | 168±3C |
177 649
Średnie opatrzone odmiennymi indeksami górnymi różnią się znacznie między sobą (P <0,05).
Dane zamieszczone w poniższej tabeli 2 uwidaczniają czas porodu i liczbę szczurząt urodzonych po dokonaniu wlewu L-NAME ciężarnym szczurom.
Tabela 2
| Kontrola | L-NAME | ||
| 25 mg/dzień | 50 mg/dzień | ||
| Dzień porodu | 22,3±0,2 | 22,4±0,2 | 22,7±0,2 |
| Ogólna ilość szczurząt | 59 | 65 | 56 |
| Ilość szczurząt martwych | 2 | 5 | 10 |
| Masa ciała | 6,32±0,05a | 5,05±0,08b | 4,56±0,10c |
| Ilość zwierząt ogółem | 8 | 9 | 10 |
W innym eksperymencie, obejmującym wywoływany działaniem L-NAME „stan przedrzucawkowy”, wykazano, że leczenie samą L-argininą powodowało częściowe obniżenie ciśnienia krwi (fig. 5). Podobnie, u zwierząt leczonych L-NAME i R 5020 (Promegestone), środkiem sprzyjającym ciąży, nie wykazującym działania przeciwmineralokortykoidowego albo innych właściwości antagonistycznych lub agonistycznych, także dochodziło do obniżenia nadciśnienia wywołanego działaniem L-NAME. Jak to przedstawiono także na fig. 5, w przypadku równoczesnego podania takich samych dawek L-argininy i R 5020, ich wspólne działanie doprowadzało do obniżenia ciśnienia krwi do poziomu normalnego.
Oprócz tego, ocena masy ciała płodów u tych samych zwierząt potraktowanych w sposób powyżej opisany wykazała wewnątrzmaciczne opóźnienie rozwoju płodu (mniejsza masa ciała szczurąt). A więc, są to płody typowo obserwowane w przypadkach stanu przedrzucawkowego (fig. 6). Traktowanie zwierząt w grupach „przedrzucawkowych” albo samą L-argininą, albo samym R 5020, nieznacznie, ale jednak statystycznie znacząco, powodowało zwiększenie masy ciała płodów. Jak to również pokazano na fig. 6, połączone działanie dwóch, podanych razem, związków, prowadziło do wyraźnego zwiększenia masy ciała, ponad wielkości powyżej obserwowane przy powodowaniu tych związków osobno. Jest to bardzo ważna zaleta, jeśli chodzi o przeżycie płodu w tych warunkach.
Można zatem wnioskować na podstawie tych badań, że leczenie skojarzone L-argininą i środkiem sprzyjającym ciąży, którego aktywność jest „czysta”, takim jak R 5020, zapewnia uzyskanie rezultatów niemożliwych do osiągnięcia przy użyciu któregokolwiek z tych leków osobno. Wyniki omawianych badań wykazują, że .podstawątej skuteczności jest zdolność środka sprzyjającego ciąży do zwiększania skuteczności tlenku azotu (lub L-argininy, będącej substratem syntazy tlenku azotu) pod względem rozszerzania naczyń krwionośnych, jak również zwiększania profuzji płód-matka.
Prowadzi to do zwiększenia zwiększenia masy ciała płodu. Łączny efekt działania kombinacji tych środków jest zaskakująco korzystny i, co jeszcze ważniejszym przynosi ono znaczące skutki dla płodu i matki, obserwowane podczas leczenia wspomnianą kombinacją. Poprzednie doświadczenie medyczne nie sugerowało, że kombinacja ta może zapewnić uzyskanie takich korzyści, ponieważ podstawą ich nie jest w tym przypadku proste połączenie działania dwóch związków o właściwościach agonistycznych, natomiast występuje tu sensybilizacja tlenku azotu przez związek o działaniu progesteronu. Wyniki omawianych tu badań w oczywisty sposób wskazująna to, że związki o działaniu progesteronu wzmagają aktywność układu efektorowego dla tlenku azotu (a więc nie chodzi tu o intensyfikację jego syntezy).
Sposób leczenia z użyciem kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku można także zastosować do leczenia nadciśnienia (zarówno u osobników płci męskiej, jak i u osobników płci żeńskiej), zaburzeń klimakterycznych (klimakteryczne napady zaczerwienienia
177 649 twarzy, nagłe zmiany nastroju) u kobiet w okresie menopauzy, zaburzeń na tle zakrzepowym, zaburzeń menstruacyjnych (miesiączkowanie bolesne, czynnościowe krwawienia maciczne), krwotoków itd., zgodnie z reżymem dawkowania wskazanym w niniejszym opisie.
Z pominięciem dalszych opracowań przyjmuje się, że fachowiec w tej dziedzinie wiedzy jest w stanie, z zastosowaniem powyższego opisu, wykorzystać niniejszy wynalazek w taki sposób, który umożliwi zużytkowanie wynalazku w najpełniejszym zakresie. Korzystne, wyszczególnione tu konkretne sposoby realizacji wynalazku należy zatem interpretować jako jedynie objaśniające, a nie ograniczające zakres ujawnień w jakikolwiek sposób.
Całość ujawnień zawartych we wszystkich zastosowaniach, opisach patentowych i publikacjach przytaczanych tak w powyższej jak i poniższej części niniejszego opisu, jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik.
Wynalazek został zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. Leczenie stanu przedrzucawkowego
Ciężarnej kobiecie (w wieku około 20-40 lat, o masie ciała 60-80 kg), zwykle w drugiej połowie ciąży, u której pojawiają się objawy stanu przedrzucawkowego, włącznie z nadciśnieniem (powyżej 140 mm skurczowe i powyżej 90 mm rozkurczowe), obrzękiem i białkomoczem, podaje się 0,5 do 20 g L-argininy i 200 mg mikronizowanego progesteronu, p.o., co dzień, w trzech dawkach podzielonych, aż do uzyskania polepszenia objawów. Następnie, podaje się 0,5 do 5 mg L-argininy i 60 mg progesteronu, doustnie, co dzień, ilekroć tylko ciśnienie rozkurczowe podniesie się ponad 80 mm, przy zwiększaniu dawek l-argininy do 5-20 mg dziennie, aż do uzyskania ponownej remisji objawów.
Przykład II. Leczenie stanu przedrzucawkowego
Kobiecie znajdującej się w sytuacji porównywalnej z opisem podanym w przykładzie I, i u której pojawiąjąsię te same objawy jak wyżej, podaje się co dzień 2 razy po 2,5 mg nitrogliceryny i 200 mg progesteronu, zgodnie z takim samym protokołem jak w przykładzie I, aż do uzyskania polepszenia objawów.
Przykład III.
Kobiecie w szóstym miesiącu ciąży, u której pojawiają się objawy świadczące o zagrażającym spontanicznym poronieniu, włączając w to plamienie krwią i okresowe skurcze macicy, podaje się codziennie 17 g L-argininy i 50 mg progesteronu, doustnie, w trzech dawkach podzielonych/dzień, aż do polepszenia wspomnianych objawów. Następnie podaje się codziennie p.o. 5 g L-argininy i 50 mg progesteronu, przy podwyższaniu dawek L-argininy do poziomu 20 g/dzień, aż do uzyskania ponownej remisji objawów.
Przykład IV. Leczenie porodu przedczesnego
Ciężarnej kobiecie, o warunkach i w sytuacji porównywalnej z opisanymi w przykładzie III, i u której pojawiaaąsię takie same objawy, jakie opisano we wspomnianym przykładzie, podaje się codziennie 2 razy po 25 mg nitrogliceryny i nie więcej niż 180 mg progesteronu, zgodnie z takim samym protokołem, aż do uzyskania polepszenia objawów.
Powyższe przykłady można powtórzyć, z uzyskaniem podobnego powodzenia, przy zastąpieniu substratów reakcji i/lub warunków dotyczących sposobu postępowania, stosowanych w powyższych przykładach, substratami i/lub warunkami według wynalazku, opisanymi ogólnie i/lub szczegółowo.
Claims (8)
1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego, znamienna tym, że zawiera mieszaninę złożonąz: (a) związku o działaniu progesteronu w ilości biologicznie równoważnej 50-300 mg wstrzykniętego progesteronu i (b) substratu syntazy tlenku azotu, donora tlenku azotu lub ich obu w ilości, która podwyższa stężenie w krwi krążącej L-argininy do co najmniej około 1 mmola powyżej 2-3 mmolowego stężenia normalnie krążącej L-argininy lub podwyższenia stężenia donora tlenku azotu do około 1-1000 nmoli, i ewentualnie, także z co najmniej jednego spośród poniższych związków, a mianowicie inhibitora cyklooksygenazy, mimetyka PGI2, inhibitora tromboksanu (TXA2), związku o właściwościach agonisty TXA2 i inhibitora TXA2, związku o aktywnościach antagonisty TXA2 i mimetyka PGI2 oraz antagonisty TXA2, oraz farmakologicznie dopuszczalne zarobki do stosowania jelitowego lub pozajelitowego do zbilansowania.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem (b) jest substrat syntazy tlenku azotu.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że substratem syntazy tlenku azotu jest L-arginina.
4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że związkiem (b)jest donor tlenku azotu.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że donorem tlenku azotujest nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotyn glicerylu, chlorowodorek 3-morfolinosydnoniminy (SIN 1), monoazotyn izosorbidu lub diazotyn izosorbidu.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera inhibitor cyklooksygenazy.
7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera mimetyk PGI2.
8. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera inhibitor tromboksanu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/092,426 US5895783A (en) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor |
| PCT/EP1994/002368 WO1995002408A1 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Combination of a progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312585A1 PL312585A1 (en) | 1996-04-29 |
| PL177649B1 true PL177649B1 (pl) | 1999-12-31 |
Family
ID=22233157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312585A PL177649B1 (pl) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5895783A (pl) |
| EP (1) | EP0708647B1 (pl) |
| JP (1) | JP3665068B2 (pl) |
| KR (1) | KR100338345B1 (pl) |
| CN (1) | CN1095668C (pl) |
| AT (1) | ATE192652T1 (pl) |
| AU (2) | AU7459194A (pl) |
| BR (1) | BR9407069A (pl) |
| CA (1) | CA2166873A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290938B6 (pl) |
| DE (1) | DE69424426T2 (pl) |
| DK (1) | DK0708647T3 (pl) |
| ES (1) | ES2150497T3 (pl) |
| GR (1) | GR3034165T3 (pl) |
| HU (1) | HUT73488A (pl) |
| NO (1) | NO312335B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ271077A (pl) |
| PL (1) | PL177649B1 (pl) |
| PT (1) | PT708647E (pl) |
| RU (1) | RU2146143C1 (pl) |
| SK (1) | SK282292B6 (pl) |
| UA (1) | UA39206C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995002408A1 (pl) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6210918B1 (en) * | 1992-10-09 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Non-invasive method for detection, diagnosis or prediction of term or pre-term labor |
| US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
| US5811416A (en) * | 1994-06-06 | 1998-09-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate |
| US6613757B1 (en) * | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
| GB9424694D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-01 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5898038A (en) * | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| JPH11217330A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経栄養因子分泌促進剤 |
| US20040067212A1 (en) * | 1998-03-11 | 2004-04-08 | Kabushiki Kaisha Soken | Skin conditioner |
| CA2367002A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Michael A. Moskowitz | Increasing cerebral bioavailability of drugs |
| JP2003501393A (ja) * | 1999-06-05 | 2003-01-14 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 心臓血管細胞増殖を阻害するための方法および組成物 |
| US6284790B1 (en) | 2000-06-15 | 2001-09-04 | Sachin Gupte | Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| EP1244152A3 (en) * | 2001-01-26 | 2008-12-03 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Reflective light emitting diode, reflective optical device and its manufacturing method |
| PT1390040E (pt) | 2001-05-18 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição. |
| US7732430B2 (en) | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
| ATE449606T1 (de) | 2001-05-23 | 2009-12-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Tetrahydroxylierte estrogen enthaltendes arzneistoffverabreichungssystem zur verwendung in hormonalen kontrazeption |
| WO2003103684A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| EP1511498B1 (en) | 2002-06-11 | 2012-11-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| FR2842108B1 (fr) | 2002-07-09 | 2008-05-02 | Effik | Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie |
| EP1526856B1 (en) | 2002-07-12 | 2008-01-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| US7335362B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7435419B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| UA76641C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування захворювань передміхурової залози |
| CA2503549C (en) | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| CA2503284A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| WO2004071508A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| CA2540202A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| CA2557814A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Lumen Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating diseases |
| US8273383B2 (en) * | 2004-05-04 | 2012-09-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
| SG155257A1 (en) | 2004-09-24 | 2009-09-30 | Beth Israel Hospital | Methods of diagnosing and treating complications of pregnancy |
| US20070231312A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Muench Michael V | Nutritional supplement for pregnant females |
| US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
| EP2114412B1 (en) | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| EP2170346B1 (en) | 2007-07-19 | 2011-11-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
| EA030566B1 (ru) | 2010-07-15 | 2018-08-31 | Олег Ильич ЭПШТЕЙН | Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция |
| ITTO20110632A1 (it) | 2010-07-21 | 2012-01-22 | Oleg Iliich Epshtein | Metodo per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' |
| MD4183C1 (ro) * | 2011-03-30 | 2013-05-31 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Metodă de tratament al iminenţei de naştere prematură în sarcina multiplă monocorionică |
| ITMI20122027A1 (it) * | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Altergon Sa | Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata |
| MY195019A (en) | 2015-06-18 | 2023-01-03 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| ME03728B (me) | 2015-06-18 | 2021-01-20 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| RU2724402C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5508045A (en) * | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
-
1993
- 1993-07-16 US US08/092,426 patent/US5895783A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-18 AT AT94924261T patent/ATE192652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94924261A patent/EP0708647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 UA UA96010200A patent/UA39206C2/uk unknown
- 1994-07-18 CA CA002166873A patent/CA2166873A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 SK SK65-96A patent/SK282292B6/sk unknown
- 1994-07-18 PL PL94312585A patent/PL177649B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 DK DK94924261T patent/DK0708647T3/da active
- 1994-07-18 KR KR1019960700191A patent/KR100338345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 RU RU96102572/14A patent/RU2146143C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 ES ES94924261T patent/ES2150497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 WO PCT/EP1994/002368 patent/WO1995002408A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-18 JP JP50435595A patent/JP3665068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 NZ NZ271077A patent/NZ271077A/en unknown
- 1994-07-18 CZ CZ199682A patent/CZ290938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 BR BR9407069A patent/BR9407069A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-18 CN CN94192793A patent/CN1095668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 HU HU9503854A patent/HUT73488A/hu unknown
- 1994-07-18 DE DE69424426T patent/DE69424426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 AU AU74591/94A patent/AU7459194A/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 PT PT94924261T patent/PT708647E/pt unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,688 patent/US5965529A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-15 NO NO19960169A patent/NO312335B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 AU AU69818/98A patent/AU6981898A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 US US09/121,849 patent/US6844320B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-09 GR GR20000401860T patent/GR3034165T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL177649B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego | |
| US5910482A (en) | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor | |
| BG62953B1 (bg) | Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане | |
| JPH10506899A (ja) | 子癇前症を含むアテローム硬化性血管疾病の予防および治療、および高血圧症の治療、ならびにホルモン代替治療のためのプロスタシクリンとエストロゲンまたはプロゲスチンとの組合せ物 | |
| CZ140096A3 (en) | Pharmaceutical composition and the use thereof | |
| WO1996035453A2 (en) | Endothelin antagonists and endothelin synthase inhibitors for the prevention and treatment of interine contractility disorders, preeclampsia, atherosclerotic vascular disease, hypertension and or hormone replacement therapy | |
| KR100358320B1 (ko) | 산화질소합성효소기질,산화질소공여체,또는산화질소저해제를포함하는자궁수축성질환의치료용약물 | |
| KR19980703702A (ko) | 호르몬 피임법용 제약학상 복합 제제 | |
| Adams Jr | Calcium antagonists in the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a review | |
| US5962413A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| US4705792A (en) | 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-5-(3-trifluoromethyl-phenyllaminocarbonyl)pyrimidines for antithrombotic prophylaxis and treatment | |
| AU768406B2 (en) | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor | |
| US4870067A (en) | Oxytocins and antigestagens in combination for induction of birth | |
| AU5765901A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050718 |