JPH10506899A - 子癇前症を含むアテローム硬化性血管疾病の予防および治療、および高血圧症の治療、ならびにホルモン代替治療のためのプロスタシクリンとエストロゲンまたはプロゲスチンとの組合せ物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 妊娠した女性における子癇前症および女性と男性の双方における高血圧症を含む心臓血管疾病は、プロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁物をエストロゲンおよびプロゲスチンの片方または両方との組合せ物で投与することによって予防されるかまたは治療され、この場合この組合せ物は、閉経期前および閉経期後の女性におけるＨＲＴにも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 子癇前症を含むアテローム硬化性血管疾病の予防 および治療、および高血圧症の治療、ならびに ホルモン代替治療のためのプロスタシクリンと エストロゲンまたはプロゲスチンとの組合せ物 発明の背景 本発明は、アテローム硬化性血管疾病（心臓血管疾病）の予防および治療；妊 産婦における子癇前症の予防および治療、閉経期前および閉経期後の女性におけ るホルモン代替治療、ならびに女性および男性における高血圧症の治療のための 方法に関する。 疫学的データは、経済的に進歩した国々においての死亡率のほぼ半分が１つの 主要な原因、即ち冠動脈性心疾患、発作および他の形の血管疾病を含む心臓血管 疾病に帰結しうることを指摘している(Green，A.，Bain，C.，1993)。最も一般 的で最も致命的な形の心臓血管疾病は、冠動脈性心疾患である。男性においては 、３０〜４０歳の年齢後に心臓血管疾病の罹患率が連続的に増大している。他面 、心臓血管疾病、殊に冠動脈性心疾患の割合は、閉経期前の女性の間では比較的 に少ないが、しかし、年齢が高まるにつれて急激に上昇し、このことは、性ステ ロイド（エストロゲンおよびプロゲステロン）が女性の場合には保護効果を有し ていることを示唆している。更に、両側方の卵巣切除を行なった女性の間で冠動 脈性心疾患の危険が増大していることは、ステロイドホルモンが心臓血管疾病に 関連して１つの保護的役割を演じうるという見解を支持するものである。 心臓血管疾病は、閉経期後の女性においては、エストロゲンを用いてのホルモ ン代替治療（ＨＲＴ）によって予防することができる。最近、実施された２９の 研究の異形分析法によれば、この研究の２３の研究においてエストロゲンの使用 者の間で心臓血管疾病の危険が減少していることが証明された（Stampfer他，19 91）。また、卵巣切除および食餌法によって誘発された冠状動脈硬化症の展開が エストロゲンの供給によって不利に作用しうることは、サルの場合の研究から実 験的に証明されている（Adams他，1992）。他面、エストロゲンは副作用のため に使用することができないので、男性の場合の心臓血管疾病を予防する有効な方 法は存在していない。 メスの性ホルモンの保護効果の機作は、完全には理解されていない。脂質プロ フィールに対する１つの衝撃は、可能でありうる。閉経期後の女性の中で、エス トロゲンは、例えばＬＤＬ−コレステロールおよび血清トリグリセリドの濃度の 上昇およびＨＤＬ−コレステロールの減少のような早期の閉経期に関連する脂質 プロフィールにおける粥腫形成性の変化に不利に作用 する。しかし、新しいデータは、エストロゲンおよびプロゲステロンの双方が血 管に対して直接に効果を有することを示唆している。動脈内皮および平滑筋の細 胞中にエストロゲンおよびプロゲステロンの受容体が存在することは、性ステロ イドが血管に対して直接に１つの効果を有することができるという見解を支持す るものである（Lin他,1986）。また、エストロゲン治療は、ヒヒにおいて動脈エ ストロゲン受容体の再配分および動脈プロゲステロン受容体の増大を生じること が証明された（Lin他,1986）。サルでの研究は、エストロゲンが動脈壁中でのＬ ＤＬの摂取および崩壊の阻止によって卵巣切除により誘発されるアテローム性動 脈硬化症を阻止することができることを示唆している（Adams他,1992）。また、 動脈の緊張力に対するエストロゲンおよび／またはプロゲステロンの効果は、動 脈疾患の危険に対するＨＲＴの幾つかの有利な効果を説明することができる。動 物のモデルからエストロゲンは、血管の緊張力の調節によって子宮の血液流を増 大させることが公知である（Greiss & Anderson,1970，Ganger他,1993）。血管 緊張力に対する性ステロイドの効果は、性ステロイドが高血圧症の病因発生過程 において１つの役割を演じうることを示唆している。 血管に対するステロイドの効果は、酸化硝酸、プロスタシクリンおよびエンド テリンを含む種々の局所的に産生されるホルモンによって仲介されうる。酸化硝 酸およびプロスタシクリンの双方は、血管の弛緩を誘発し、血小板の凝集を阻止 する。他面、エンドテリンは、強力な血管収縮効果を有している。酸化硝酸は、 内皮細胞によって産生され、かつ血管の緊張力、血小板の凝固、神経伝達および 免疫活性の調節の際に包含されている（Furchgott and Zawadzki,1980；Moncade ，Palmer and Higgs,1991）。公式にはＥＤＲＦ（エンドテリンにより誘発され る弛緩因子）（Furchgott and Zawadzki,1980；Moncade，Palmer and Higgs,199 1）として知られている酸化硝酸は、Ｌ−アルギニンのグアニジノ窒素をフラビ ン含有の酵素、酸化硝酸シンターゼの少なくとも３つの異なるイソ形で酸化脱ア ミノ化することによって合成される（Moncada，Palmer and Higgs,1991）。酸化 硝酸は、血管の平滑筋内でｃＧＭＰ（１，３，５−環式グアノシンモノホスフェ ート）の濃度を上昇させ、弛緩を生じさせ、かつ変換の緊張力を減少させる（Mo ncada，Palmer and Higgs,1991）。 プロスタシクリンは、細胞壁と血管壁との相互作用の局所的な調節剤として作 用する有用な内因性の血小板抑制物質および抗血栓性物質である（Willis and S mith 1989）。プロスタシクリンの薬理学的効果は、酸化硝酸の場合と同様であ る。これは、投与量に依存して末梢動脈抵抗および血圧を減少させる血管拡張剤 である。プロスタシクリンの臨床的な使用は、化学的な 不安定性にために限定されている。それ故に、プロスタシクリン類縁物、即ち冠 状血管系に対する効果、例えば血小板凝固の抑制を示すプロスタグランジンに関 連した構造を有するプロスタグランジン誘導体は、好ましい。イロプロスト（Il oprost）およびシカプロスト（cicaprost）は、プロスタシクリンの安定な類縁 物である。イロプロストは、化学的な安定性を有するプロスタシクリンの生物学 的なプロフィールを合わせ合成された最初の化合物であった（Skuballa他,1985 ）。シカプロストは、高い生物有効性および延長された作用期間を示す代謝的お よび化学的に安定なプロスタシクリン類縁物である（Skuballa他,1986）。これ は、高度に特異性の擬態のプロスタシクリンであり、器官系に対する任意の効果 が他のプロスタグランジンに対する敏感である場合にのみ副次的なものを示す。 プロスタシクリン類縁物が内皮に対して保護効果を発揮することは、明らかで ある。アテローム性動脈硬化症に対するシカプロストおよびイロプロストの有利 は効果については、動物のモデルの場合が記載されている。コレステロールを与 えたラビットへのシカプロストの経口投与により、大動脈の粥腫斑形成は減少さ れ、かつ内皮に依存する弛緩の過コレステリン血症により誘発された障害は、部 分的に阻止された（Braun，M.，1992）。更に、シカプロストは、ラビットにお いて過コレステリン血症により誘発された血小板および 神経の過剰活量を減少させた（Hohfeld他,1992）。血小板および白血球は、粥腫 形成性に貢献するものと信じられている。更に、ラビットでの研究により、経口 のシカプロストは、冠状血管拡張の過コレステリン血症により誘発された障害に 対して有利な効果を有することが示された（Woditsch L他,1992）。イロプロス トは、微小血管の細動脈内皮をシクロスポリンによる損傷から保護することが見 い出された（Bruton GA他，１992）。 前記の動物による研究は、プロスタシクリン類縁物が単独でアテローム性動脈 硬化症に抗して保護作用を有することができることを示唆している。プロスタシ クリン類縁物とプロゲスチンまたはエストロゲンとの組合せ物を用いた実験的ま たは臨床的な研究は全く存在していない。 子癇前症は、高血圧症、病理学的浮腫および通常胎児の無生活力に関連した蛋 白尿症の三主徴として古典的に定義された妊娠に特異的な疾病である。この共通 の疾病（全妊娠の約１０％）の病因および病理は、殆ど解明されていない。一般 的には、この子癇前症は、プロスタシクリンの不足に関連しかつトロンボキサン Ａ２の生産量を増大させるものと信じられている。通常の治療は、ベッドで休ま せること（軽度の形）、抑圧剤を用いる症状に応じての投薬法、および手術によ る分娩の付随する危険および医師に原因する早熟の付 随する危険を伴う早期の分娩に制限されている。子癇前症の場合には、減少され た脈管内容積および増大された末梢血管抵抗と一致する減少された前負荷、低い 心臓出力および高められた後負荷が存在する。増大された末梢抵抗は、（１）昇 圧剤に対して増大された血管の感度および（２）血管活性物質の存在によって説 明された。 子癇前症が、アンギオテンシン１１および他の血管活性剤の昇圧効果に対する 増大した感度（Abudul-Karim 1961，Gant 1973，Giles 1981）、血小板活性化（ Bonnar 1971，Perkin 1979，Giles 1981）および内皮細胞の損傷（Roberts 1989 ，Shanklin 1989）と関連することは、明らかなことである。子癇前症、浮腫お よび蛋白尿症の卓越した臨床的特徴は、内皮運搬機能の損失と一致している。 子癇前症は、しばしばアテローム性動脈硬化症の急性の形と見なされる。標準 の胎盤の絨毛間の空間を潅流する螺旋形の動脈は、標準の妊娠の間に広範な形態 学的変化、即ち４倍の直径の増大ならびに筋肉および弾性成分の損失を受ける（ Robertson 1986）。この変化は、標準の妊娠の間に子宮血液流がほぼ１０倍に増 大することを考慮に入れている。この変化は、子癇前症の場合には存在せず（Ro bertson 1986）、したがって螺旋形の動脈の子宮筋内節は、拡張することが不可 能である。更に、子癇前症の胎盤中の螺旋形の動脈の 基底動脈および子宮筋節は、“急性アテローム症”と呼ばれていた特徴のある疾 患であることを証明している（Roberts 1989）。子癇前症の子宮の急性アテロー ム症の場合には、内皮細胞の損傷、基底膜の病巣による妨害、筋肉細胞の血小板 沈積脂肪質壊疽（発泡細胞）、（慢性吸気内酸素欠乏症および／または細胞毒素 の１つの結果）、壁側血栓および類線維素性の壊疽が存在し（Robertson 1967， DeWolf 1980，Roberts 1989）、アテローム性動脈硬化の脈管疾病に見られるも のと著しく類似した結果をもたらす。 また、プロスタシクリンの産生量が子癇前症の場合に減少することも明らかで ある。通常の妊娠の場合には、妊娠していない状態と比較して約５〜１０倍のプ ロスタシクリン産生量が存在する（Goodman 1982，Walsh 1985，Fitzgerald 198 7）。これとは異なり、子癇前症の場合には、母親の胎盤および臍の索管中およ び胎盤葉中のプロスタシクリンの産生量は、減少している（Remuzzi 1980，Mark ila 1984，Walsh 1985）。子癇前症におけるトロンボキサンＡ２対プロスタシク リンの割合が不均衡であることは、子癇前症の場合の主要な病理学的機作として 提案された（Walsh 1988，Fitzgerald 1987，Friedman 1988）。妊娠したラット およびモルモットの場合の他の実験的研究（未報告）によれば、酸化硝酸の不足 は子癇前症の主な事例であることが指摘されている。Ｌ−ＮＡＭＥを用いての妊 娠 の間の酸化硝酸合成の抑制は、古典的な症状の高血圧症、蛋白尿症および胎児の 成長遅延を惹起した。 プロスタシクリンは、安定な凍結乾燥調剤、即ちエポプロステノール（epopro stenol）としてヒトへの静脈投与のために有効である。このエポプロステノール の主な制限は、血小板抑制および副作用の出現の双方に対する急激な用量応答と の関係、ならびに短い作用時間により非経口的に投与することが必要であること である（Moran and Fitzgerald 1994; Vane 1993）。殊にエポプロステノールの 使用または静脈内イロプロストと関連した、全身血圧の著しい低下は、プロスタ シクリンおよびその類縁物が心臓血管疾病の管理に広範に使用されなかった理由 である（Vane 1993）。 子癇前症をプロスタシクリンを用いて治療することが試みられた。プロスタシ クリンは、試験管内試験した場合には、胎盤血管を一貫して弛緩させる（Glance 1986，Howard 1986，Maigaard 1986）。しかし、生体内試験した場合には、プ ロスタシクリンの注入により、ヒツジ（Phernetton 1979，Pankin 1979，Launda uer 1985）およびヒト（Husslein 1985）の場合に胎盤潅流の増加は生じなかっ た。更に、ヒツジのモデルでの研究により、プロスタシクリン注入は胎児に対し て有害な効果を生じながら胎盤潅流の減少を導くことも証明された。 子癇前症において増加したトロンボキサン産生量と 減少したプロスタシクリン産生量との不均衡が存在することが明らかになった際 に、数人の研究者は、プロスタシクリンの一定の静脈内注入によって前記疾病を 治療することを試みた。常用の投薬法での失敗後にプロスタシクリン（４〜８ｎ ｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、５時間〜１１日）を用いて治療された重い子癇前症をもつ７ 人の女性についての３つの報告がある（Fidler 1980, Lewis 1981，Belch 1985 ）。全ての女性の場合に、プロスタシクリン注入の間に血圧の急激な減少が存在 した。これらの研究の臨床的な成果は乏しいものであった。全ての赤ん坊は、成 熟前に帝王切開によって生まれ、４／７人の赤ん坊だけが生存した。胎児の徐脈 は治療の間観察され、妊娠三ヶ月以後の２人の胎児はプロスタシクリンの注入の 間に死亡した。プロスタシクリン治療により、前記研究の間に忍び込み現象（a steal phenomenon）が起こり、かつ実際に子宮胎盤の血液流は減少した。この説 明は、胎児の成長遅延が深刻にも早期に開始される２つの場合のプロスタシクリ ン効果の研究によって支持される。静脈内投与のプロスタシクリンは、胎児の成 長を促進させ、ひいては妊娠を延長させるために試みられた。この試みは、不成 功に終わり、そのつど子宮内での死亡をまねいた。この報告において、４ｎｇ／ ｋｇ／ｍｉｎの注入速度は、妊娠の副作用によって限定された（Steel and Pear ch 1988）。 前記の観察により、高い用量のプロスタシクリンを用いての既に確立された子 癇前症の治療は、効果のない危険な方法であることが指摘される。他面、子癇前 症を予防する有効な方法は存在していない。アスピリンを比較的に低い用量でプ ロスタグランジン合成の阻止のために投与する場合には、このアスピリンは、脈 管のプロスタシクリン産生の僅かな阻止を伴いながら主に血小板のトロンボキサ ンＡ２産生を抑圧するものと考えられている（Massoti 1979）。それ故、子癇前 症の予防のために低い用量のアスピリンが提案された。最近刊行された専門書の 結果は、期待はずれのものであり、低い用量のアスピリンは、通常、子癇前症の 予防に推奨されるものではない（CLASP Collaborative Group，1994）。従って 、子癇前症を予防および治療する有効で安全な方法が必要とされる。 下記に記載した研究の予想できない結果によれば、プロスタシクリンに対する 血管の応答およびその後の血圧を低下させる効果は、プロゲステロンによって制 御されることが指摘されている。妊娠したラットを酸化硝酸抑制剤（Ｌ−ＮＡＭ Ｅ）を用いて治療することにより、子癇前症の徴候および症状（例えば、高血圧 症、胎児の段階の遅延および蛋白尿症−子癇前症の古典的な三主徴）が生じる。 これらの症状は、脈管抵抗および胎盤潅流の減少に関連するものである。子癇前 症のラットモデル（Ｌ−ＮＡＭＥを用いての酸化硝酸 合成の抑制）の場合には、シカプロストおよびイロプロストの血圧低下の効果は 、プロゲステロン濃度が妊娠したラットにおいて高められている場合には、後の 妊娠においてよりいっそう大きい。プロゲステロン血液濃度が減少する場合の分 娩後に、Ｌ−ＮＡＭＥおよびシカプロストまたはイロプロストで処置された動物 の場合には、血圧の急速な上昇が存在する。プロゲステロン受容体アゴニストＲ ５０２０（プロメゲストン（promegestone））を注入することにより、低い血圧 に対してイロプロスト／シカプロストの効力が回復される。更に、プロゲステロ ンは、部分的にＬ−ＮＡＭＥで処置された雌のラットの場合に血圧を低下させ、 かつ抗プロゲスチンＲＵ４８６は、このモデルの場合に血圧を上昇させる。従っ て、妊娠の条件およびプロゲステロン処置は、外生のプロスタシクリンに対する 血管の反応性を増大させる。血管の増大された反応性により、プロスタシクリン 類縁物の有効投与量の低下およびその後の副作用の減少が生じる。従って、プロ スタシクリンとプロゲスチンとの組合せ物を用いて子癇前症のラットを処置する ことは、血圧および胎児の死亡率の減少ならびに胎児の成長遅延の逆転に著しく 有効である。 プロゲステイショナル剤（progestational agent）との組合せ物のプロスタシ クリン類縁物は、血圧を逆転させ、酸化硝酸の抑制によって誘発された血圧上昇 に変える。従って、プロゲステロンとの組合せ物のプロスタシクリンは、酸化硝 酸の不足を完全に補償することができる。前記の観察によれば、プロスタシクリ ン系と酸化硝酸系の双方は血圧の制御に関連して補足され（かつ交換することが でき）ることが指摘されている。 子癇前症は、胎盤血管中の線維素沈積の減少が胎盤血管中の増大された線維素 沈積および増加された血栓形成を伴う場合のように十分に公知であるアテローム 性動脈硬化症のモデルである。従って、この養生法は、雌および雄の哺乳動物の 双方においてアテローム性動脈硬化症の予防および治療に効果的である。 エストロゲンが種々のターゲット器官においてプロゲステロン受容体を有利に 制御することは、十分に公知である。それ故、プロゲスチンと一緒のエストロゲ ンの同時の投与は、好ましい。 発明の目的 本発明の目的は、プロスタシクリンまたはその安定な類縁物、例えばイロプロ ストおよびシカプロストとプロゲステロンおよび／またはエストロゲンとの組合 せ物を用いて、雌および雄の哺乳動物の双方においてアテローム硬化性血管疾病 （心臓血管疾病）を予防および治療するための方法を提供することである。 更に、本発明の目的は、プロスタシクリンまたはその安定な類縁物との組合せ 物でエストロゲンを使用す ることにより閉経期前および閉経期後の雌においてホルモン代替治療（ＨＲＴ） するための方法を提供することである。 本発明の別の目的は、エストロゲン剤およびプロゲスチン剤をプロスタシクリ ンまたは安定なその類縁物との組合せ物を使用することにより閉経期前および閉 経期後の雌においてホルモン代替治療（ＨＲＴ）するための方法を提供すること である。 本発明の別の目的は、妊娠した哺乳動物における子癇前症を予防および治療す るためにプロゲスチンおよび／またはエストロゲンをプロスタシクリンまたはそ の安定な類縁物との組合せ物で使用するような方法を提供することである。 本発明の別の目的は、雌および雄の哺乳動物の双方において高血圧症を治療す るためにプロゲスチンおよび／またはエストロゲンをプロスタシクリンまたはそ の安定な類縁物、例えばイロプロストおよびシカプロストとの組合せ物で使用す るような方法を提供することである。 更に、本発明の目的は、本発明の方法を実現させる際に有用な医薬品を提供す ることである。 本発明の他の目的は、本発明に関係するような当業者であれば明らかであろう 。 発明の詳細 １つの方法の視点において、本発明は、妊娠した雌 の哺乳動物の子癇前症の治療および雌および雄の哺乳動物の双方における高血圧 症の治療を含めて雌および雄の哺乳動物の双方においてアテローム硬化性血管疾 病（心臓血管疾病）を予防および治療するための方法に関し、この方法は、その 症状を明示した対象に（ａ）プロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁物を 、例えばプロスタシクリン０．１〜１０ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎに対する生物当量で 静脈内投与し、かつ（ｂ）プロゲスチンおよびエストロゲンの一方または双方を 、例えば症状を改善するために有効な、エストラジオール１日当たり約２ｍｇに 対するエストロゲン生物当量の量および注入されたプロゲステロン５０〜３００ ｍｇに対するプロゲスチン生物当量の量を投与することを特徴とする。 １つの生成物の視点において、本発明は、プロスタシクリン類縁物の少なくと も１つをエストロゲンおよび／またはプロゲスチンの１つまたはそれ以上との組 合せ物で有し、この場合エストロゲンの量は、エストラジオール約２ｍｇに対す る生物当量であり（例えば、“Progynova，R.”，Schering，AG）、かつプロゲ スチンの量は、注入されたプロゲステロン５０〜３００ｍｇに対する生物当量で あることを特徴とする医薬品に関する。 他の視点は、本発明に関係するような当業者であれば明らかであろう。 詳細な開示 本発明による組成物は、雌および雄の哺乳動物の双方においてアテローム硬化 性血管疾病（心臓血管疾病）の予防および治療ならびに高血圧症の治療に使用す ることができ、かつ閉経期前および閉経期後の女性においてホルモン代替治療に 使用することができる。本発明による方法は、妊娠した哺乳動物、例えばその症 状が明らかにされているヒトまたは例えば現在の妊娠の進行または以前の妊娠に よって定められたように危険性が高い候補者であるヒトにおける子癇前症を予防 および治療することができる。 雌の性ステロイド（プロゲステロンおよびエストロゲン）はプロスタシクリン およびその類縁物と相乗的に作用するので、プロスタシクリン類縁物とプロゲス チンとの組合せ物、エストロゲンまたはエストロゲンとプロゲスチンの双方が使 用される。プロゲステイショナル剤および／またはエストロゲン剤をプロスタシ クリンまたはプロスタシクリン類縁物と一緒に同時に投与する場合には、１つの 相乗効果が達成される。 従って、本発明による方法の視点および本発明による医薬品の視点によれば、 プロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁物およびエストロゲン(例えば、 エストラジオールバレレート、共役ウマエストロゲン、１７β−エストラジオー ル、エストリオールまたはエチニルエストラジオール、例えば“Pyrgynova R”, Schering，AG)の１つまたはそれ以上ならびにプロゲスチン（例えば、プロゲス テロン、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、レ ボノルゲストレル、ノルゲストレルまたはゲストデン）が使用される。 プロゲスチンおよび／またはエストロゲンと一緒に同時に投与されるプロスタ シクリン類縁物の組合せ物の例は、次のものである：プロスタシクリン（エポプ ロステノール）、イロプロスト、シカプロスト。次のものは、プロスタシクリン 類縁物を有するエストロゲンおよびプロゲスチンの典型的な経口投与の範囲内の 活性剤である： プロスタシクリン：イロプロスト、１０〜１０００μｇ／患者；１日につき２回 経口；シカプロスト、１〜１００ｐｇ／患者；１日につき２回 経口。 エストロゲン：１日当たり約１〜２ｍｇに対する日用量の生物当量、例えば“Pr emarin R”（Wyeth-Ayerst）、０．６２５ｍｇ／日；エストラジオールバレレー ト、５０Ｕ９／日 経皮、膣内エストラジオールクリーム剤、１．２５ｍｇ／日 および膣用エストラジオールリング、０．２ｍｇ／日。 プロゲスチン：プロゲステロン５０〜３００ｍｇ／日の日用量に対する生物当量 、例えば５〜１０ｍｇ／日の経口投与量を提供する錠剤または施糖衣剤１００〜 １０００ｍｇの１週間当たりの投与量を得るためのメ ドロキシプロゲステロンアセテートの注射可能な懸濁液、２５０〜５００ｍｇの １週間当たりの投与量を得るためのヒドロキシプロゲステロンカプロエートの注 射可能な溶液；５〜２０ｍｇの日用量を提供するノルチンドロンアセテートの錠 剤、カプセル剤または施糖衣剤。 エストロゲンおよびプロゲスチンの例は、下記の表に記載されている。（経口 の“天然”エストロゲンは、英国において有利に常用されているホルモン代替療 法に使用した。） カレンダー包装されたかまたはホルモン代替療法用の商業的に入手可能な組合 せ物は、“Estrapak”、“Prempak-C”、“Trisequens”、“Trisequens forte ”および“Cycloprogynova”を包含する。次のものは、このような製品の例示的 な組成物である：エストラジオール１日当たり５０ｍｇ（２８日間、８パッチ） ；共役ウマエストロゲン１日当たり０．６２５ｍｇ（２８日間）；エストラジオ ールバレレート１日当たり２ｍｇ（１１日間）；エストラジオールバレレート１ 日当たり２ｍｇ；ノルゲストレル１日当たり０．５ｍｇ（１２日間）；ノルゲス トレル１日当たり０．１５ｍｇ（１２日間）；共役ウマエストロゲン１日当たり １．２５ｍｇ（２８日間）；ノルエチステロンアセテート１日当たり１ｍｇ（１ ０日間）；エストラジオール１日当たり１ｍｇ＋エストリオール１日当たり０． ５ｍｇ（６日間）；ノルエチステロンアセテート１日当たり１ｍｇ（１０日間） ；エストラジオール１日当たり１ｍｇ＋エストリオール１日当たり０．５ｍｇ（ ６日間）；エストラジオールバレレート１日当たり１ｍｇ（２１日間）；レボノ ルゲストレル１日当たり０．２５ｍｇ（１０日間）；エストラジオールバレレー ト１日当たり２ｍｇ（２１日間）；レボノルゲストレル１日当たり０．５ｍｇ（ １０日間）。 患者がエストロゲンを経口または経皮で投与される場合に１ヶ月につき１２日 間摂取すべきプロゲストー ゲンの日用量は、次の通りである： ノルエチステロン、１日当たり０．７〜２．５ｍｇ；メドロキシプロゲステロン アセテート、１日当たり１０、ｇ；ノルゲストレル、１日当たり１５０ｍｇ；お よびジドロゲステロン。１日当たり１０〜２０ｍｇ。 本発明で使用される薬理学的に活性の薬剤は、常用の賦形剤、即ちその混合物 の形で活性の化合物と有害に反応しない、例えば非経口的または経腸的投与に適 した製薬学的に認容性の液状、半液状または固体の有機もしくは無機担持剤との 混合物で投与することができる。適当な製薬学的に認容性の担持剤は、水、塩溶 液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、ア ミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、 脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステ ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を包含するが、しか し、これらに限定されるものではない。 製薬学的調剤は、滅菌されていてもよく、かつ必要に応じて、助剤、例えば滑 剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液 、着色剤、賦香剤および／または芳香剤および活性化合物と劣悪に反応しない類 似物と混合されていてもよい。 非経口的投与には、溶液、有利に油溶液または水溶 液、ならびに懸濁液、乳濁液、または坐薬および経皮パッチ剤を含めて移植物は 、特に好適である。アンプル剤は、有利な単位用量形である。 １つの好ましい視点において、本発明の組成物は、摂取に適合されている。 経腸投与には、単位用量形、例えばタルクおよび／または炭水化物担持剤もし くは結合剤または類似物を有し、この場合この担持剤は、有利にラクトースおよ び／またはコーン澱粉および／またはジャガイモ澱粉であり；粒状固体、例えば グラニュールを有し；かつ液体および半液体、例えばシロップおよびエリキシル または類似物を有し、この場合には甘味化されたビヒクルが使用される施糖衣剤 またはカプセル剤が特に好適である錠剤、施糖衣剤またはカプセル剤が特に好適 である。放出を持続する組成物は、活性化合物が、例えばマイクロカプセル化、 多重被覆等によって種々の崩壊可能な被膜で保護されているようなものを含めて 処方されていてもよい。 経口投与に適当なものは、特に錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、丸薬、粒剤、懸 濁液および溶液である。各単位用量形、例えばそれぞれテーブルスプーン１杯の 液体または各錠剤、または施糖衣剤は、例えばそれぞれ活性剤５〜５０００ｍｇ を含有する。 非経口的投与のための溶液は、例えば水溶液またはアルコール性溶液中にそれ ぞれ活性剤０．０１〜１％ を含有する。 プロスタシクリン類縁物は、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび 任意の他の場合による活性剤との混合物としてかまたは別々の単位用量形として 同時にかまたは各１日の間の異なる時間に投与することができる。 活性剤の組合せ物は、１日当たり少なくとも１回（活性剤を連続的に放出する 投与形で投与しない場合）および有利に１日当たり数回、例えば２〜６回に分け た分量で有利に投与される。 ヒトの場合には、プロスタシクリン類縁物およびプロゲステロン（または別の プロゲスチンの生物当量）の双方は、プロゲステロン約３０〜１００μモルおよ びエストラジオール５００〜１０００ナノモルの血漿濃度を生じる割合で投与さ れなければならない。 図面の簡単な説明 本発明の種々の他の対象、特徴および付随の利点は、添付図面に関連して考慮 した場合には、よりいっそう理解できるようになり十分に評価されるであろう。 この場合、同様の参照符号は、幾つかの図面を通じて同じ部分または同様の部分 を表わす： 図１（血圧値に対するシカプロストの効果）は、プロゲステロンアゴニストＲ ５０２０がシカプロスト（ＣＣＰ）で処置された子癇前症に罹ったラットの場合 に分娩後の期間において血圧を低下させることを証明 するものである。子癇前症は、酸化硝酸抑制剤Ｌ−ＮＡＭＥで誘発された（２５ ｍｇ／動物／日、皮下注入）。血圧は、妊娠の間にシカプロストおよびＬ−ＮＡ ＭＥを用いた場合に変化し、同時に内部濃度は、プロゲステロンを用いた場合に 変化する（分娩前にプロゲステロン濃度が高い場合には、血圧の低下および分娩 後にプロゲステロン濃度が低い場合には、血圧の増加）； 図２（血圧値の薬剤による効果）は、雄のラットの場合にＲ５０２０（０．５ ｍｇ／動物／日 皮下）がＬ−ＮＡＭＥにより誘発された高血圧を減少させるこ とを示す； 図３（血圧値の薬剤による効果）は、ＲＵ４８６がＬ−ＮＡＭＥで処置された 動物において分娩後の血圧を上昇させかつ対照の場合には血圧を僅かに上昇させ ることを示す； 図４（血圧値におけるイロプロストの効果）は、プロゲステロン濃度が高い場 合には、イロプロストが妊娠の間にＬ−ＮＡＭＥにより誘発された高血圧を完全 に逆転させるが、しかし、分娩後の血圧が増加することを示す。Ｒ５０２０（５ ｍｇ／動物／日）は、分娩後の血圧の増加を劇的に減少させる；かつ 図５は、イロプロストがＬ−ＮＡＭＥにより誘発された胎児の成長遅延を部分 的に逆転させ（より高い方のグラフ−子の体重の比較）かつＬ−ＮＡＭＥにより 誘発される胎児の死亡率を減少させる（より低い方のグラフ−子の死亡率の比較 ）ことを示す。 図面についての討論 図面に示された結果により、プロゲステロンがこの薬剤に対する脈管応答を増 大させることによってプロスタシクリンの作用を制御することが確認される。 結果が図１のグラフによって示されている実験において、特異的なプロゲステ ロンアゴニスト（Ｒ５０２０）は、分娩後のシカプロストの効力の減少を低い血 圧に復帰させることを示す。また、この研究は、妊娠（高いプロゲステロンおよ びエストロゲンの濃度）それ自体がＬ−ＮＡＭＥによって誘発された高血圧に対 する有利な効果を有することを示す。更に、図２は、プロゲステロンがＬ−ＮＡ ＭＥにより生じた高血圧を補償する機作を誘発しうることの証明を提供する。こ の研究は、雄のラットにおいて実施され、この場合には、妊娠がこの効果にとっ ては本質的なものではないことを示す。図３は、Ｒ５０２０がプロゲステロン受 容体によって媒介されたものであることを証明する。それというのも、抗プロゲ スチンＲＵ４８６は反対の効果を有しているからである（更に、Ｌ−ＮＡＭＥで 誘発された血圧の増加）。図４は、妊娠の間（高いプロゲステロンおよびエスト ロゲンの濃度）にイロプロストがシカプロストと同じ血圧低下効果を有し、かつ プロゲステロン濃度が減少した場合にこの効果が分娩 後に著しく弱くなることを示す。図５ａおよび図５ｂは、イロプロストが胎盤潅 流を増加させることを証明している。それというのも、Ｌ−ＮＡＭＥで処置され た群と比較してイロプロストおよびＬ−ＮＡＭＥで処置された動物の場合には、 胎児の体重は増加しかつ胎児の死亡率は減少するからである。 前記の研究から、血圧を減少させかつ胎児の潅流を増加させる効果はプロゲス テロンに依存するものであると結論付けることができる。更に、エストロゲンは プロゲステロン作用がプロゲステロン受容体を誘発させるのに必要とされるので 、この効果のためにエストロゲンは重要であるものと推論することができる。従 って、本発明に使用される治療方法は、子癇前症、アテローム硬化性血管疾病、 高血圧症の治療に使用することができ（雌および雄の双方の場合）、かつホルモ ン代替治療の場合には助剤として使用することができる。 参考文献 当業者であれば、さらに苦心することなく、前記の記載を使用して本発明を最 も完全な形で利用することができるものと信じる。それ故、好ましい詳細な実施 態様は、ごく僅かな説明で構成することができ、かつ如何なる方法で開示された ものでもこれに限定されるものではない。本明細書中で、上記および下記に引用 した全ての用途、特許および刊行物に開示されたものは、参考のために記入した ものである。 実施例 例１：イロプロストおよびエストロゲン／プロゲスチン組合せ物を用いてのアテ ローム硬化性血管疾病の予防 閉経期の徴候を示すかまたは閉経期後の症状を示す妊娠していない女性（約４ ５歳；５０〜８０ｋｇ）にエストロゲン（例えば、エストラジオールバレレート １日当たり１〜２ｍｇ）、プロゲスチン（例えば、ノルゲストレル１日当たり１ ５０μｇ）および１日に２回イロプロスト５０μｇを経口投与する。 例２：シカプロストおよびエストロゲンを用いてのアテローム性動脈硬化症の予 防ならびにプロゲスチンホルモンの代替治療 例１の場合と比較可能でありかつ同じ症状を示す女性に次のものの片方かまた は双方、エストロゲン（例えば、エストラジオールバレレート）１日当たり１〜 ２ｍｇおよびプロゲスチン（例えば、ノルゲストレル 、１日当たり１５０ｍｇ）を毎日投与する。エストロゲンをプロスタシクリン、 例えばイロプロストまたはシカプロストと一緒に連続的にかまたは１ヶ月当たり ６〜１２日だけ摂取するプロゲスチンと一緒に逐次的に投与する。 例３：イロプロストおよびエストロゲンを用いてのアテローム硬化性血管疾病の 予防 例１の場合と同様にかつ同じ症状を示す女性にイロプロスト５０μｇを１日に ２回エストロゲン（例えば、エストラジオールバレレート、１日当たり１〜２ｍ ｇ）との組合せ物で経口投与する。 例４：イロプロストおよびプロゲステロンを用いてのアテローム硬化性血管疾病 の治療 心臓血管疾病の徴候を示す女性（約４５歳；５０〜８０ｋｇ）にプロゲスチン （例えば、ノルゲストレル１日当たり１５０μｇ）およびイロプロスト５０μｇ を１日に２回経口投与する。 例５：イロプロストおよびプロゲステロンを用いての高血圧症の治療 高血圧を示す女性および男性にイロプロスト５０μｇを１日に２回プロゲスチ ン（例えば、ノルゲストレル）１日当たり１５０ｍｇと一緒に経口投与する。 例６：イロプロストおよびプロゲステロンを用いての子癇前症の予防 子癇前症の徴候を示す女性または男性にイロプロス ト５０μｇを１日に２回プロゲステロン（例えば、骨１本当たり微粒子化された プロゲステロン２００ｍｇ）と一緒に経口投与する。 前記の実施例は、前記例で使用されたものに対して本発明により一般にかまた は詳細に記載された反応体および／または処理条件を代替することによって同じ 成果をもって繰り返すことができる。前記の記載から当業者であれば、本発明の 本質的な特徴を容易に確かめることができ、本発明の精神および範囲を逸脱する ことなく、種々の使用および条件に適合させて本発明を種々に変化させかつ変更 させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）哺乳動物におけるアテローム硬化性血管疾病の予防または治療；ｂ） 閉経期前または閉経期後の雌の哺乳動物におけるホルモン代替治療；ｃ）哺乳動 物の高血圧症の治療からなる群から選択された治療方法において、病気に悩む哺 乳動物にプロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁物の量をエストロゲンお よびプロゲスチンの１つまたはそれ以上と一緒に前記の徴候の出現を軽減するか または予防するために有効な量で投与することを特徴とする治療方法。 ２．哺乳動物が更年期の閉経期または閉経期後の徴候に罹っている女性である、 請求項１記載の方法。 ３．哺乳動物がホルモン代替療法の候補者である女性である、請求項１記載の方 法。 ４．哺乳動物が心臓血管疾病に罹っている男性である、請求項１記載の方法。 ５．哺乳動物が高血圧症に罹っているヒトである、請求項１記載の方法。 ６．哺乳動物が子癇前症に罹っている妊娠した女性である、請求項１記載の方法 。 ７．哺乳動物がヒトであり、かつヒトに投与されるプロスタシクリンまたはプロ スタシクリン類縁物がイロプロストまたはシカプロストである、請求項１記 載の方法。 ８．プロスタシクリン類縁物を経口投与する、請求項７記載の方法。 ９．哺乳動物がヒトであり、かつプロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁 物をプロゲスチンとの組合せ物でヒトに投与する、請求項１記載の方法。 １０．プロゲスチンがプロゲステロン、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲス テロン、ノルエチステロン、レボノルゲストレルまたはノルゲストレルである、 請求項９記載の方法。 １１．哺乳動物が女性であり、かつプロスタシクリンまたはプロスタシクリン類 縁物をエストロゲンとの組合せ物で女性に投与する、請求項１記載の方法。 １２．エストロゲンがエストラジオールバレレート、共役ウマエストロゲン、１ ７β−エストラジオール、エストロン、エストリオールまたはエチニルエストラ ジオールである、請求項１１記載の方法。 １３．哺乳動物が女性であり、かつプロスタシクリンまたはプロスタシクリン類 縁物をエストロゲンおよびプロゲスチンの双方との組合せ物で女性に投与する、 請求項１記載の方法。 １４．哺乳動物が女性であり、かつエストロゲンまたはプロゲスチンを連続的に 女性に投与する、請求項１記載の方法。 １５．哺乳動物が女性であり、かつエストロゲンおよ びプロゲスチンを逐次的に女性に投与する、請求項１記載の方法。 １６．（ａ）プロスタシクリンまたはプロスタシクリン類縁物と（ｃ）エストロ ゲンおよび（ｄ）プロゲスチンの少なくとも１つとを有する医薬品。 １７．エストラジオール１〜２ｍｇに対するエストロゲン当量の量および／また は注射されるプロゲステロン５０〜３００ｍｇに対するプロゲスチン生物当量の 量を有する、請求項１６記載の医薬品。 １８．（ａ）がイロプロストまたはシカプロストである、請求項１６記載の医薬 品。 １９．エストロゲンを有する、請求項１６記載の医薬品。 ２０．エストロゲン（ｂ）がエストラジオールバレレートである、請求項２０記 載の医薬品。 ２１．プロゲスチンを有する、請求項１６記載の医薬品。 ２２．プロゲスチン（ｄ）がノルゲストレルである、請求項２１記載の医薬品。 ２３．プロゲスチンおよびエストロゲンの双方を有する、請求項１６記載の医薬 品。