SK38697A3

SK38697A3 - Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy

Info

Publication number: SK38697A3
Application number: SK386-97A
Authority: SK
Inventors: Robert E Garfield; Kristof Chvalisz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 1998-05-06
Also published as: PL319295A1; BR9509030A; US6613757B1; CA2200858A1; HUT76959A; WO1996009826A3; BG101349A; MX9702207A; ZA958047B; AU699699B2; IS4450A; JPH10506899A; WO1996009826A2; IL115399A0; AU3727595A; CZ88997A3; NO971381L; EP0790827A2; NO971381D0

Description

LIEČIVO NA PREVENCIU A LIEČENIE ATEROSKLEROTICKEJ VASKULÁRNEJ CHOROBY VRÁTANE PREEKLAMPSIE , NA LIEČENIE HYPERTENZIE A NA SUBSTITUČNÚ HORMONÁLNU TERAPIU

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia prostacyklinu, alebo jeho analógu na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerotickej vaskulárnej choroby (kardiovaskulárnej choroby); na prevenciu a liečenie preeklampsie u tehotných žien, na substitučnú hormonálnu terapiu u žien v peri- a postmenopauze a na liečenie hypertenzie žien a mužov.

Doterajší stav techniky

Z epidemiologických údajov vyplýva, že približne jednu polovicu úmrtí v ekonomicky vyspelých krajinách možno pričítať jednej hlavnej príčine, totiž kardiovaskulárnej chorobe, zahrňujúcej koronárnu srdečnú chorobu, mŕtvicu a ďalšie formy vaskulárnych ochorení (Green, A., Bain, C. 1993). Najbežnejšou a najletálnejšou formou kardiovaskulárnej choroby je koronárna srdečná choroba. U mužov je zjavné plynulé zvyšovanie výskytu kardiovaskulárnej choroby po 30 - 40 rokoch veku. Na druhej strane u žien v premenopauze je výskyt kardiovaskulárnej choroby, hlavne koronárnej srdečnej choroby, pomerne nízky, ale ostro sa zvyšuje s vekom, čo vedie k teórii, že pohlavné hormóny (estrogény a progesterón) majú pre ženy ochranný účinok.

Naviac zvýšené riziko koronárnej srdcovej choroby u žien s obojstrannou ooforektómiou ďalej podporuje názor, že steroidné hormóny môžu mať ochranný účinok pokiaľ ide o kardiovaskulárnu chorobu. Prevencia kardiovaskulárnej choroby môže byť vykonávaná u postmenopauzálnych žien estrogénovou substitučnou hormonálnou terapiou (HRT). V súčasnej dobe vyhotovená meta-analýza 29 štúdii preukázala u 23 z týchto štúdií znížené riziko kardiovaskulárnej choroby u príjemcov estrogénneho hormónu (Stampfer a spol. 1991). Zo štúdií na opiciach sa tiež potvrdilo, že vývoj koronárnej aterosklerózy vyvolaný ooforektómiou a potravou môže byť zvrátený prívodom estrogénu (Adams a spol. 1992). Na druhej strane však neexistujú účinné spôsoby prevencie kardiovaskulárnej choroby u ľudí, pretože estrogén nemožno podávať bez sprievodných vedľajších účinkov.

Mechanizmus ochranného účinku ženských pohlavných hormónov nie je plne známy. Môže sa jednať o vplyv na zloženie lipidov. U žien v postmenopauze majú estrogény vratný účinok na aterogénne zmeny zloženia lipidov spojené so skorou menopauzou ako je zvýšenie LDL-cholesterolu a hladiny triglyceridov v sére a zníženie HDL-cholesterolu. Avšak nové údaje naznačujú, že ako estrogény, tak progesterón môžu mať priamy účinok na krvné cievy. Prítomnosť estrogénových a progesterónových receptorov v arteriálnom endoteliu a v bunkách hladkého svalstva podporuje názor, že pohlavné steroidy môžu mať priamy účinok na krvné cievy (Lin a spol. 1986). Rovnako sa demonštrovalo na paviánoch, že podávanie estrogénu má za následok redistribúciu arteriálnych receptorov estrogénu a zvýšenie arteriálnych receptorov progesterónu (Lin a spol. 1986). Zo štúdií na opiciach vyplýva názor, že estrogény môžu brániť ateroskleróze vyvolanej ovariektómiou inhibíciou príjmu a degradáciou LDL v arteriálnej stene (Adams a spol. 1992). Účinkami estrogénov a/alebo progesterónu na arteriálny tonus možno tiež vysvetliť určité prospešné účinky HRT z hľadiska rizika arteriálnych chorôb. Z pokusov na zvieratách je známe, že estrogény zvyšujú maternicový krvný tok reguláciou vaskulárneho tonusu (Greiss, Anderson 1970, Ganger a spol. 1993). Z účinkov pohlavných steroidov na vaskulárny tonus vyplýva názor, že pohlavné steroidy môžu mať úlohu pri patogenéze hypertenzie.

Účinky steroidov na cievy môžu byť sprostredkované rôznymi miestne vznikajúcimi hormónmi zahrňujúcimi oxid dusnatý, prostacyklín a endotelín. Ako oxid dusnatý, tak prostacyklín vyvolávajú vaskulárnu relaxáciu inhibíciou agregácie krvných doštičiek. Na druhej strane endotelín má silný vazokonstrikčný účinok. Oxid dusnatý je produkovaný endoteliálnymi bunkami a zúčastňujúci sa regulácie vaskulárneho tonusu, agregácie krvných doštičiek, neurotransmisie a imunoaktivácie (Furchgott a Zawadzki 1980, Moncada, Palmer a Higgs 1991). Oxid dusnatý, prv známy ako EDRF (endothelin-derived relaxing factor) (Furchgott a Zawadzki 1980, Moncada, Palmer a Higgs 1991) je syntetizovaný oxidačnou deamináciou guanidínového dusíka L-arginínu účinkom najmenej troch rôznych izomérnych foriem enzýmu obsahujúceho flavín, syntázy oxidu dusnatého (Moncada, Palmer a Higgs 1991). Oxid dusnatý zvyšuje hladiny cGMP (1,3,5-cyklický guanozínmonofosfát) vo vaskulárnom hladkom svalstve s relaxačným účinkom a redukciou tonusu krvných ciev (Moncada, Palmer a Higgs 1991).

Prostacykiín je účinný endogénny inhibítor pre krvné doštičky a antitrombogénna látka pôsobiaca ako miestny regulátor interakciou buniek cievnej steny (Willis a Smith 1989). Farmakologické účinky prostacyklínu sú podobné účinkom oxidu dusnatého. Má účinné vazodilatačné účinky, ktoré v závislosti od dávky znižujú periférny arteriálny odpor a krvný tlak. Vzhľadom k jeho chemickej nestabilite je i jeho klinické využitie obmedzené. Preto je výhodné použitie analógu prostacyklínu, t.j. derivátu prostaglandínu so štruktúrou blízkou prostaglandínu, ktorý má účinok na kardiovaskulárny systém, napríklad inhibíciou agregácie krvných doštičiek. Stabilnými analógmi prostacyklínu sú iloprost a cicaprost. Iloprost bol prvou syntetizovanou zlúčeninou, v ktorej je spojený biologický profil prostacyklínu s chemickou stabilitou (Skuballa a spol. 1985). Cicaprost je metabolický a chemicky stabilný prostacyklínový analóg s vysokou biologickou dostupnosťou a protrahovanou dobou účinku (Skuballa a spol. 1986). Je to vysoko špecifická obdoba prostacyklínu, majúceho, ak nejaké, tak iba malé účinky na systemické orgány vzhľadom k iným prostaglandínom.

Preukázalo sa, že analógy prostacyklínu majú na endotelium ochranné účinky. V pokusoch na zvieratách sa prejavili prospešné účinky cicaprostu a iloprostu na aterosklerotické stavy. Orálne podávanie cicaprostu králikom kŕmeným cholesterolom znižovalo tvorbu aortálnych ateromatických plakov a čiastočne bránilo hypercholesterolémiou vyvolanému zhoršeniu endotelium závislej relaxácie (Braun, M. a spol. 1992). Okrem toho, cicaprost znižoval hypercholesterolémiou vyvolanú neutrofilnú a doštičkovú hyperaktivitu u králikov (Hohfeld a spol. 1992). Predpokladá sa, že krvné doštičky a leukocyty prispievajú k aterogenéze. Ďalej štúdie na králikoch preukázali, že orálne podávaný cicaprost má prospešný účinok na hypercholesterolémiou vyvolané zhoršenie koronárnej vazodilatácie (Woditsch I. a spol. 1992). U iloprostu sa zistilo, že chráni mikrovaskulárne arteriolárne endotelium pred poškodením cyklosporínom (Burton, G. A. a spol. 1992).

Tieto štúdie na zvieratách podporujú názor, že samotné analógy prostacyklínu môžu mať ochranný účinok voči ateroskleróze. Neexistujú však žiadne experimentálne ani klinické štúdie o kombináciách analógov prostacyklínu s progestinom alebo estrogénom.

Preeklampsia je špecifická choroba v tehotenstve vymedzená triádou zahrňujúcou hypertenziu, patologický edém a proteinúriu a zvyčajne sa spája s hypotrofiou plodu. Etiológia a patogenéza tejto bežnej choroby (týka sa približne 10 % všetkých tehotenstiev) je len málo objasnená. Všeobecne sa predpokladá, že preeklampsia je len objasnená. Všeobecne sa predpokladá, že preeklampsia súvisí s deficienciou prostacyklínu a zvýšenou tvorbou tromboxanu A2. Bežná terapia je obmedzená na pokoj na lôžku (u miernej formy), symptomatickú liečbu antihypertenzívami a predčasný pôrod so sprievodnými rizikami operatívneho pôrodu a iatrogénnou nedonosenosťou. U preeklampsie je znížený preload, nízky je srdečný výdaj a zvýšený je afterload, ktorý zodpovedá zníženému intravaskulárnemu objemu a zvýšenému periférnemu vaskulárnemu odporu. Zvýšený periférny odpor sa vysvetľuje (1) zvýšenou vaskulárnou citlivosťou na látky zvyšujúce tlak a (2) prítomnosťou vazoaktívnej substancie. Existujú vážne dôkazy, že preeklampsia je spojená so zvýšenou citlivosťou na presorické účinky angiotenzínu 11 a ďalších vazoaktívnych látok (Abdul - Karim 1961, Gant 1973, Gant 1974), aktiváciu krvných doštičiek (Bonnar 1971, Perkins 1979, Giles 1981) a poškodenie buniek endotelia (Roberts 1989, Shanklin 1989). Výrazné klinické rysy preeklampsie, edém a proteinúria zodpovedajú stratám transportnej funkcie endotelia.

Preeklampsia sa často pokladá za akútnu formu aterosklerózy. Špirálne artérie, ktoré zásobujú intervilózny priestor normálnej placenty, podliehajú počas normálneho tehotenstva rozsiahlym zmenám, t.j. zväčšujú až štyrikrát svoj priemer a strácajú svoje muskulárne a elastické komponenty (Robertson

1986) . Tieto zmeny umožňujú približne desaťnásobný prietok krvi maternicou objavujúci sa počas normálnej gestácie. U preeklampsie tieto zmeny chýbajú (Robertson 1986), takže intramyometriálne segmenty špirálnych artérií nie sú schopné dilatácie. Okrem toho bazálne artérie a myometriálne segmenty u preeklamptickej placenty vykazujú charakteristické lézie, ktoré sa nazývajú akútna ateróza (Roberts 1989). Pri akútnej ateróze preeklamptickej maternice sa vyskytuje poškodenie buniek endotelia, fokálne prerušenie bazálnej membrány, lipoidná nekróza svalových buniek s nánosom krvných doštičiek (penovité bunky) (výsledok chronickej hypoxie a/alebo cytotoxínov), murálna trombonekróza a fibrinoidná nekróza (Robertson 1967, De Wolf 1980, Roberts 1989), javy veľmi podobné tým, ktoré bývajú zrejmé u aterosklerotickej vaskulárnej choroby.

Tiež sa preukázalo, že pri preeklampsii je znížená tvorba prostacyklínu. Pri normálnom tehotenstve sa v porovnaní so stavom pred tehotenstvom tvorba prostacyklínu zvyšuje 5 až 10 krát (Goodman 1982, Walsh 1985, Fitzgerald

1987) . Na rozdiel od toho pri preeklampsii je tvorba prostacyklínu v cievach maternice, placenty pupočnej šnúry a placentálnych kotyledónoch znížená (Remuzzi 1980, Makila 1984, Walsh 1985). Bolo navrhnuté, že hlavným patologickým mechanizmom pri eklampsii je nerovnováha pomeru tromboxanu A2 k prostacyklínu (Walsh 1988, Fitzgerald 1987, Friedman 1988). Ďalšie experimentálne štúdie (nepublikované) u pregnantných krýs a morčeniec svedčia o tom, že primárnou záležitosťou pri preeklampsii je deficiencia oxidu dusnatého. Inhibícia syntézy oxidu dusnatého s L-NAME spôsobila klasické symptómy, hypertenziu, proteinúriu a retardáciu rastu plodu.

Prostacyklín je dostupný ako epoprostenol vo forme stabilného lyofilizovaného prípravku pre intravenózne podanie v humánnej terapii. Hlavným limitujúcim faktorom podávania epoprostenolu je potrebné podávať ho parenterálne, strmý pomer dávka - účinok ako z hľadiska inhibície krvných doštičiek, tak z hľadiska výskytu vedľajších účinkov a krátke trvanie účinku (Moran a Fitzgerald 1994, Vane 1993). Výrazný pokles systemického krvného tlaku, spojený hlavne s aplikáciou epoprostenolu alebo intravenóznou aplikáciou iloprostu je dôvodom, prečo prostacyklín a jeho an?’ógy nie sú široko používané pri kontrole kardiovaskulárnych chorôb (Vane 1993).

Vykonali sa už pokusy liečiť preeklampsíu prostacyklínom. Pri pokusoch in vitro prostacyklín má výrazné relaxačné účinky na placentálne krvné cievy (Glance 1986, Howard 1986, Maigaard 1986). Avšak pri pokusoch in vivo nemala infúzia prostacyklínu u oviec (Phernetton 1979, Rankin 1979, Landauer 1985) a ľudí (Husslein 1985) za následok zvýšenie placentálnej perfúzie. Naviac štúdie na ovciach ukázali, že infúzne podanie prostacyklínu vedie k zníženiu placentálnej perfúzie z toho vyplývajúcimi poškodzujúcimi účinkami na plod.

Keď sa zistilo, že pri preeklampsii sa prejavuje nerovnováha spočívajúca v zníženej tvorbe prostacyklínu a zvýšenej tvorbe tromboxanu, boli na niektorých pracoviskách vykonávané pokusy liečiť túto chorobu konštantnou i.v. infúziou prostacyklínu. Sú publikované tri oznámenia o 7 ženách s ťažkou preeklampsiou, ktoré boli po zlyhaní konvenčného liečenia liečené prostacyklínom (4 - 8 ng/kg/min., 5 hodín až 11 dní) (Fidler 1980, Lewis 1981, Belch 1985). U všetkých žien sa v priebehu infúzie prostacyklínu dostavilo rýchle zníženie krvného tlaku. Klinický výsledok týchto pokusov však bol slabý. Všetky deti boli porodené predčasne cisárskym rezom a iba 4/7 detí prežilo. Počas liečenia sa zistila fetálna bradykardia a dva plody zomreli počas infúzneho podávania prostacyklínu. Liečenie prostacyklínom spôsobilo pri týchto štúdiách skrytý jav a v skutočnosti znížilo uteroplacentálny krvný tok. Toto vysvetlenie podporuje štúdia účinkov prostacyklínu na 2 prípady ťažkej fetálnej retardácie rastu so skorým nástupom. V týchto prípadoch bol urobený pokus podporiť fetálny rast a predĺžiť tehotenstvo intravenóznym podávaním prostacyklínu. Tento pokus bol neúspešný a končil vnútromaternicovou smrťou v obidvoch prípadoch. Infúzna dávka, použitá v tejto štúdii, 4 ng/kg/min. bola limitovaná vedľajšími účinkami na maternicu (Steel a Pearce 1988).

Tieto pozorovania indikujú, že liečenie už vzniknutej preeklampsie vysokými dávkami prostacyklínu je neúčinnou a rizikovou stratégiou. Na druhej strane účinné spôsoby prevencie preeklampsie neexistujú. O aspiríne, podávanom v relatívne nízkych dávkach na inhibíciu systézy prostaglandínu sa predpokladá, že predovšetkým potláča tvorbu tromboxánu A2 krvných doštičiek s malou inhibíciou tvorby vaskulárneho prostacyklínu (Massoti 1979). Preto bolo kvôli prevencii preeklampsie navrhnuté podávanie nízkych dávok aspirínu. Výsledky súčasne publikovanej multicentrickej štúdie však sklamali očakávanie a podávanie nízkych dávok aspirínu pre prevenciu preeklampsie sa už v súčasnej dobe neodporúča (CI_ASP Collaborative Group 1994). Stále teda pretrváva potreba účinného a bezpečného spôsobu prevencie a liečenia preeklampsie.

Z nečakaných výsledkov štúdií popísaných nižšie vyplýva, že odozva krvných ciev na prostacyklíny a následný efekt zníženia krvného tlaku je riadené progesterónom. Podávanie inhibítora oxidu dusnatého (L-NAME) pregnantným krysám poskytuje známky a symptómy preeklampsie (napr. hypertenziu, fetálnu retardáciu a proteinúriu - klasickú triádu preeklampsie). Tieto symptómy sú vo vzťahu k zníženiu vaskulárneho odporu a placentálnej perfúzie. V modeli preeklampsie na krysách (inhibícia syntézy oxidu dusnatého s L-NAME) účinky cicaprostu a iloprostu na zníženie krvného tlaku sú väčšie v neskorom tehotenstve, kedy hladiny progesterónu u pregnantných krýs sú zvýšené. Po pôrode, kedy koncentrácie progesterónu v krvi klesajú, nasleduje u zvierat, ktorým je podávaný L-NAME a cicaprost alebo iloprost, rýchle zvýšenie krvného tlaku. Injekcia agonistu progesterónového receptora R5020 (promegestón) znova obnovuje účinnosť iloprostu/cicaprostu na zníženie krvného tlaku. Okrem toho progesterón čiastočne znižuje tlak krvi u krysích samcov, ktorým je podávaný L-NAME a antiprogestín RU 486 v tomto modeli tlak krvi zvyšuje. Stav tehotenstva a podávanie progestínu teda výrazne zvyšuje odozvu krvných ciev na exogénny prostacyklín. Zvýšená odozva krvných ciev má za následok zníženie účinnej dávky analógov prostacyklínu a následkom toho i zníženie vedľajších účinkov. Liečenie preeklamptickj ,h krýs kombináciou prostacyklínu a progestinu je teda vysoko účinné pri znižovaní tlaku krvi a fetálnej mortality a reverzii fetálnej retardácie rastu.

Analóg prostacyklínu v kombinácii s látkou s progestogénnymi účinkami má reverzný vplyv na zvyšovanie krvného tlaku indukovaného inhibíciou oxidu dusnatého. Prostacyklín v kombinácii s progesterónom teda môže plne kompenzovať deficienciu oxidu dusnatého. Z týchto pozorovaní vyplýva, že systémy prostacyklínu a oxidu dusnatého sú komplementárne (a schopné výmeny), pokiaľ ide o riadenie tlaku krvi.

Preeklampsia je dobre známy model aterosklerózy, pretože pokles v placente je sprevádzaný zvýšeným usadzovaním fibrínu v placentálnych cievach a zvýšenou tvorbou trombov. Preto je tento systém tiež účinný pri prevencii a liečení aterosklerózy u cicavcov ako samičieho, tak samčieho pohlavia.

Rovnako je dobre známe, že estrogén zvyšuje expresiu progesterónových receptorov u rôznych cielených orgánov. Preto je výhodné súčasne podávanie estragónu s progesterónom.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je použitie prostacyklínu, alebo jeho analógu na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerotickej vaskulárnej choroby (kardiovaskulárne choroby) u cicavcov ako samičieho, tak samčieho pohlavia, kombináciou prostacyklínu alebo jeho stabilného analógu, napríklad iloprostu a cicaprostu, s progestogénom a/alebo estragónom.

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť prostriedok na substitučnú hormonálnu terapiu (HRT) u žien v peri- a v postmenopauze za použitia látky s estrogénnymi účinkami v kombinácii s prostacyklínom alebo jeho stabilným analógom.

g

Ešte ďalším cieľom je poskytnúť prostriedok na substitučnú hormonálnu terapiu (HRT) u žien v peri- a v postmenopauze použitím kombinácie látky s estrogénnymi účinkami a látky s účinkami progestinu s prostacyklinom alebo jeho stabilným analógom.

Ešte ďalším cieľom je poskytnúť kombinovaný prostriedok v ktorom sa použije progestin a/alebo estrogén v kombinácii s prostacyklinom alebo jeho stabilným analógom na prevenciu a liečenie preeklampsie u pregnantných cicavcov.

Ešte ďalším cieľom je poskytnúť kombinovaný prostriedok v ktorom sa použije progestin a/alebo estrogén v kombinácii s prostacyklinom alebo jeho stabilným analógom, napríklad iloprostom a cicaprostom na liečenie hypertenzie u cicavcov ako samičieho, tak samčieho pohlavia.

Ďalšie ciele budú pracovníkom odborov, ktorých sa tento vynález týka, zrejmé.

Z metodického aspektu sa tento vynález týka spôsobu prevencie a liečenia aterosklerotickej vaskulárnej choroby (kardiovaskulárnej choroby) u cicavcov ako samičieho, tak samičieho pohlavia, vrátane liečenia preeklampsie u pregnantných samíc cicavcov a liečenia hypertenzie u cicavcov ako samičieho, tak samčieho pohlavia, ktorý zahrňuje podanie jedincovi vykazujúcemu tieto symptómy (a) prostacyklínu alebo analógu prostacyklinu, napríklad v dávke bioekvivalentnej 0,1 až 10 ng/kg/min. prostacyklínu intravenózne podaného a (b) progestinu alebo estragónu alebo obidvoch, estrogén napríklad v dávke bioekvivalentnej približne 2 mg na deň a progestin v dávke bioekvivalentnej 50 až 300 mg injekčné podaného progesterónu, účinnej na zlepšenie symptómov.

Z hľadiska výrobku sa tento vynález týka farmaceutického prípravku, obsahujúceho najmenej jeden analóg prostacyklínu v kombinácii s jedným alebo viacerými estrogénom a/alebo progestínom, pričom množstvo estrogénu je bioekvivalentné asi 2 mg estradiolu (napr. Progynova, R., Schering, A. G.) a množstvo progestínu je bioekvivalentné 50 - 300 mg injekčné podaného progesterónu.

Ďalšie aspekty budú pracovníkom odboru, ku ktorým tento vynález smeruje, zrejmé.

Prípravky podľa vynálezu možno použiť na prevenciu a liečenie aterosklerotickej vaskulárnej choroby (kardiovaskulárne choroby) a liečenie hypertenzie u cicavcov ako samičieho, tak samčieho pohlavia, výhodne u ľudí a môžu byť použité pre substitučnú hormonálnu terapiu u žien v peri- a postmenopauze. Spôsoby podľa vynálezu môžu byť použité na prevenciu a na liečenie preeklampsie u pregnantných cicavcov, napríklad u ľudí, u ktorých sa prejavujú jej symptómy alebo u ktorých je značné riziko jej vzniku ako možno napríklad stanoviť z priebehu súčasného alebo predchádzajúceho tehotenstva.

Pretože ženské pohlavné steroidy (progesterón a estrogény) pôsobia synergicky s prostacyklínom a jeho analógmi, použije sa kombinácia analógov prostacyklínu s progestínom, estrogénom alebo ako progestínom, tak estrogénom. Synergicky účinok sa dosiahne vtedy, ak látka s progestagénnymi účinkami a/alebo estrogénnymi účinkami sa podáva súčasne s prostacyklínom alebo analógom prostacyklínu.

Z metodického aspektu tohto vynálezu i z hľadiska farmaceutického prípravku podľa vynálezu sa používa prostacyklín alebo analóg prostacyklínu a jeden alebo viacero estrogénov (napríklad estradiolvalerát, konjugované konské estrogény, 17B-estradiol, estriol alebo etinylestradiol tak ako Progynova, R., Schering, A. G.) a progestín (napríklad progesterón,^- dydrogesterón, medroxyprogesterón, noretisterón, levonorgestrel, norgestrel alebo gestodén).

Príklady analógov prostacyklínu podávaných súčasne v kombinácii s progestínom a/alebo estrogénom sú: prostacyklín (epoprostenol), iloprost, cicaprost. Ďalej sú uvedené typické rozmedzia dávok účinných látok, estrogénu a progestínu s analógom prostacyklínu, podávaných orálne.

Prostacyklín: lloprost, 10 - 1 000 pg/pacient; orálne dvakrát denne; Cicaprost, 1-100 pg/pacient; orálne dvakrát denne.

Estrogény: denná dávka bioekvivalentná asi 1 až 2 mg denne, napríklad Premarin R (Wyeth - Ayerst), 0,625 mg/deň, estradiolvalerát, 50 U9/deň, transdermálne, vaginálne krémy s estradiolom, 1,25 mg/deň a vaginálne krúžky s estradiolom, 0,2 mg/deň.

Progestíny: denná dávka bioekvivalentná asi 50 až 300 mg progesterónu/deň, napríklad injekčná suspenzia medroxyprogesterónacetátu poskytujúca týždennú dávku 100 až 1 000 mg, vo forme tabletiek alebo dražé poskytujúca orálnu dávku 5 až 10 mg/deň, injekčný roztok hydroxyprogesterónkapronátu poskytujúci týždennú dávku 250 až 500 mg, tabletky, tobolky alebo dražé obsahujúce nortindrónacetát poskytujúce dennú dávku 5 až 20 mg.

Príklady estrogénov a progestinov sú uvedené nižšie. (Orálne prirodzené estrogény použité v substitučnej hormonálnej terapii sú bežne dostupné v Spojenom kráľovstve).

Prípravok	Zloženie	Dávka (mg/deň)
Climaval (Sandoz)	Estradiolvalerát	1 alebo 2
Progynova (Schering)	Estradiolvalerát	1 alebo 2
Harmogen (Abbot)	Piperazínestrónsulfát	1,5 alebo 2,5
Hormonin	Estrád iol + Estron + Estriol	0,6

Premarinestrogény (Wyeth - Ayerst)

Konjugované konské estrogény

0,625 alebo 1,25 alebo 2,5

Obchodne dostupné kombinácie balenia kalendárneho typu alebo prípravkov pre substitučnú hormonálnu terapiu zahrňujú Estrapak, PrempakC, Trisequens, Trisequens forte a Cycloprogynova. Ďalej sú uvedené názorné zloženia týchto produktov: estradiol 50 mg denne (28 dní, 8 náplastí); konjugované konské estrogény 0,625 mg denne (28 dní); estradiolvalerát 2 mg denne (11 dní); estradiolvalerát 2 mg denne; norgestrel 0,5 mg denne (12 dní); norgestrel 0,15 mg denne (12 dní); konjugované konské estrogény 1,25 mg denne (28 dní); noretisterónacetát 1 mg denne (10 dní); estradiol 1 mg denne + estriol 0,5 mg denne (6 dní); estradiolvalerát 1 mg denne (21 dní); levonorgestrel 0,25 mg denne (10 dní); estradiolvalerát 2 mg denne (21 dní); levonorgestrel 0,5 mg denne (10 dní).

Denné dávky progestagénu, ktoré by mali byť podávané po dobu 12 dní v mesiaci pacientom, ktorým sú podávané estrogény orálnym alebo transdermálnym spôsobom:

noretisterón, 0,7 až 2,5 mg denne; medroxyprogesterónacetát, 10 mg denne; norgestrel, 150 mg denne; a dydrogesterón, 10 až 20 mg denne.

Farmakologicky účinné látky použité v spôsobe podľa vynálezu možno podávať v zmesi s bežnými prísadami, t.j. farmaceutický vhodnými kvapalnými, polokvapalnými alebo pevnými organickými alebo anorganickými vhodnými nosičmi, napríklad pre parenterálnu alebo enterálnu aplikáciu, ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú po zmiešaní s účinnou látkou. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, vodu, roztoky soli, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly, želatínu, laktózu, amylózu, stearan horečnatý, kyselinu kremičitú, nečistý parafín, parfumový olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaeritritoiu s mastnými kyselinami, hydroxymetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, atď.

Tieto farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované a ak je to žiaduce, miešané s pomocnými látkami, napríklad s klznými látkami, konzervačnými látkami, stabilizátormi, zmáčacími prostriedkami, emulgátormi, soľami ovplyvňujúcimi osmotický tlak, puframi, farbivami, látkami zlepšujúcimi chuť a/alebo aromatickými látkami a podobnými látkami, ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s účinnými látkami.

Pre parenterálnu aplikáciu sú vhodné hlavne roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, rovnako ako suspenzie, emulzie alebo implantáty, vrátane čapíkov a transdermálnych náplastí. Vhodnými dávkovými jednotkami sú ampulky.

Podľa výhodného vyhotovenia je prípravok určený na zhltnutie.

Pre enterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné jednotkové dávkové formy, napríklad tabletky, dražé alebo tobolky obsahujúce mastencový a/alebo glycidový nosič alebo spojivo alebo podobne, kde nosič je výhodne laktóza a/alebo kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob; delené pevné látky, napríklad granule; a kvapalné a polokvapalné formy, napríklad sirupy a tinktúry alebo podobné formy, v ktorých sa používajú sladidlá. Tiež možno formulovať prípravky s predĺženým uvoľňovaním vrátane tých, v ktorých je účinná zložka chránená poťahmi, ktoré sa degradujú rôznym spôsobom, vyrobené napríklad mikrokapsulovaním, viacnásobnými poťahmi, atď.

Pre orálne podanie sú vhodné medzi iným tabletky, dražé, tobolky, pilulky, granule, suspenzie a roztoky. Každá dávková jednotka, napríklad každá polievková lyžica kvapaliny alebo každá tabletka alebo dražé obsahuje napríklad 5 až 5 000 mg každej účinnej zložky.

Roztoky pre parenterálne podanie obsahujú napríklad 0,01 až 1 % každej účinnej zložky vo vodnom alebo liehovom roztoku.

Analóg prostacyklínu možno podávať v zmesi s estrogénom a/alebo progestínom a akoukoľvek ďalšou možnou účinnou látkou alebo v oddelenej jednotkovej dávkovej forme, buď súčasne s uvedenými látkami alebo navzájom v iných dobách toho istého dňa.

Kombinácia účinných látok sa výhodne podáva aspoň raz denne (pokiaľ nie je podávaná v dávkovej forme, ktorá dodáva účinné látky kontinuálne) a ešte výhodnejšie niekoľkokrát denne, napríklad v dvoch až Šiestich delených dávkach.

U ľudí by ako analóg prostacyklínu, tak progesterónu (alebo bioekvivalent iného progestínu) mali byť podávané v dávkach, poskytujúcich hladiny v krvnej plazme asi 30 až 100 pmól progesterónu a 500 až 1 000 nmól estradiolu.

Popis obrázkov na pripojených výkresoch

Rôzne ďalšie predmety, znaky a súvisiace výhody tohto vynálezu budú lepšie ocenené a rovnako lepšie pochopené s ohľadom na pripojené výkresy, v ktorých sa používa vždy rovnaké označenie ako na iných miestach, ale z rôznych pohľadov:

Obrázok 1 (účinok cicaprostu na hodnoty krvného tlaku) demonštruje, že agonista progesterónu R 5020 znižuje krvný tlak v postpartum perióde preeklamptických krýs ošetrovaných cicaprostom (CCP). Preeklampsia bola vyvolaná inhibítorom oxidu dusnatého L-NAME (25 mg/zviera/deň s.c. infúzia). Krvný tlak sa mení s cicaprostom plus L-NAME v priebehu tehotenstva paralelne s endogénnymi hladinami progesterónu (pokles krvného tlaku, ak hladiny krvného tlaku sú vysoké prepartum a zvýšenie krvného tlaku, keď hladiny progesterónu sú nízke postpartum).

Obrázok 2 (vplyv lieku na hodnoty krvného tlaku) ukazuje, že R 5020 (0,5 mg/zviera/deň s.c.) znižuje hypertenziu indukovanú L-NAME u samcov krýs.

Obrázok 3 (vplyv lieku na hodnoty krvného tlaku) ukazuje, že RU 486 zvyšuje krvný tlak post partum u zvierat ošetrených L-NAME a mierne zvyšuje krvný tlak u kontroly.

Obrázok 4 (vplyv iloprostu na hodnoty krvného tlaku) ukazuje, že iloprost celkom reverzným spôsobom pôsobí na hypertenziu vyvolanú L-NAME počas tehotenstva, kedy hladiny progesterónu sú vysoké, ale existuje tu zvýšenie krvného tlaku post partum. R 5020 (5 mg/zviera/deň) výrazne znižuje postpartum zvýšenie krvného tlaku a

Obrázok 5 je stĺpcový diagram, ktorý ukazuje, že iloprost čiastočne obracia LNAME vyvolanú retardáciu rastu plodu (horný panel - porovnanie hmotnosti mlád’aťa) a znižuje L-NAME vyvolanú fetálnu mortalitu (spodný panel porovnanie mortality mláďat).

Diskusia k obrázkom . Výsledky uvedené na obrázkoch potvrdzujú, že progesterón riadi pôsobenie prostacyklínu zvyšovaním vaskulárnych odpovedí na toto činidlo.

•

V pokusoch, ktorých výsledky sú uvedené graficky na obrázku 1, obnovuje špecifický progesterón agonista (R 5020) postpartum vplyv cicaprostu na znižovanie krvného tlaku. Táto štúdia tiež ukazuje, že tehotenstvo (vysoké hladiny progesterónu a estrogénu) samotné má tiež prospešný účinok na hypertenziu indukovanú L-NAME. Obrázok 2 poskytuje ďalší dôkaz, že progesterón môže indukovať mechanizmy, ktoré kompenzujú hypertenziu • vyvolanú L-NAME. Táto štúdia bola vykonaná u samcov krýs, čo ukazuje, že pre tento efekt nie je tehotenstvo nevyhnutné. Obrázok 3 znázorňuje, že účinok R 5020 je sprostredkovaný receptorom progesterónu, pretože antiprogestín RU 486 má opačný účinok (ďalšie zvýšenie krvného tlaku vyvolané L-NAME). Obrázok 4 znázorňuje, že počas tehotenstva (vysoké hladiny progesterónu a estrogénu) má iloprost podobný účinok na zníženie krvného tlaku ako cicaprost a že tento účinok je vysoko oslabený post partum, keď progesterónové hladiny klesajú. Obrázky 5a a 5b demonštrujú, že iloprost zvyšuje placentálnu perfúziu, pretože fetálna hmotnosť sa zvyšuje a fetálna mortalita sa znižuje u zvierat ošetrených s iloprostom plus L-NAME v porovnaní so skupinou zvierat ošetrovaných L-NAME.

Z týchto štúdií možno uzatvoriť, že účinky prostacyklínu na zníženie krvného tlaku a zvýšenie fetálnej perfúzie sú závislé od progesterónu. Ďalej, pretože estrogén je nevyhnutný pre účinky progesterónu na indukciu progesterón receptorov, možno vyvodiť záver, že estrogén je pre tieto účinky dôležitý. Spôsob liečenia podľa tohto vynálezu možno tak použiť na liečenie preeklampsie, aterosklerotickej vaskulárnej choroby, hypertenzie (ako u mužov, tak u žien) a v adjuvantnej hormónovej substitučnej terapii.

Odkazy:

Abdul-Karim, R., Asssli, N.S., (1961) Pressor response to angiotensin in preanant and nonpregnant women, Am J Obster Gyneco! 82:264

Adams, M.R,, Wacner, J.D., Clarkson, T.B. (1 992) Eí.íects.oLesÍtrogens and . progestins on stherosclerosis in primates. In Ramwell, P., Rubanvj, G., Schillinger, E. (editors) Sex steroids and The cardiovascular systém. Schering Foundation Workshop 5. Springer Verlag, p.161-175

Belch, J.J.F., Thorburn, J., Greer, I.A., et al. (1985) Intravenous prostacyclin in the management of pregnancies complicated by severe hypertension. Clin Exp Hyper Preg B4:75

Bonnar, J., McNicol, G.P., Douglas, A.S. (1971) Coagulation and fibrinolytic systems in pre-eclampsia and eclampsia. Br Med J 2:12

Braun, M., et al. (1992), Antiatherosclerotic properties of oral cicaprost in hyperchoiesterolemic rabbits, In Sinzinger, H.F., Schror, K. (eds)

Prostaglandins in the Cardiovascu/ar System. Birkkauser Verlag, Base!, Boston, Berlín, pp. 282-288

Burton, G.A., et al. (1992). Iloprost preserves endothelial function against cyclosporin A and sensitizes towards endothelium-dependent and independent vasodiiatation, In Sinzinger, H.F., Schror, K. (eds) Prostaglandins in the Cardiovascular System. Birkkauser Verlag, Basel, Boston, Berlín, pp. 340-345

CLASP Collaborative Group: CLASP: a randomized trial or low-dose aspirin ŕor the prevention and treatment of preeclampsis amonc 9364 precnant women. Lancet 343 (1994): 619-629 /

DeWolf, F., Robertson, W.B., Brosens, I. (1975) The ultrastructure of acute atherosis in hypertensive pregnancy. Am J Obstet Gyneco! 123:164

Fidler; J.-Bennett, M.-J.-_;De Swiet, M., · et- ak,- (1980)· Treatment-of. pregnancy hypertension with prostacyclin. Lancet 2:31

Fitzgerald, D.J., Entman, S.S., Mulloy, K., et ak 1987(a) Decreased prostacyclin biosynthesis preceding the clinical manifestations of pregnancy-induced hypertension.

Fitzgerald, D.J., Mayo, G., Catella, F., Entmann, S.S., FitzGerald, G.A., 1 987(b) Increased tromboxane biosynthesis in normál pregnancy as mainly derived from platelets. Am J Obstet Gyneco! 157:325

Fitzgerald, D.J., Rocki, W., Murray, R., Mayo, G., FitzGerald, G.A. (1990) Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-induced hypertension. Lancet 335:751

Friedman, E.A. (1988) Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins. Obstet Gyneco! 71,1: 122

Frusca, T., Morassi, L., Pecorelli, S., Grigolato, P., Gastaldi, A. (1989) Histological features of uteroplacental vessels in normál and hypertensive patients in relation to birth weight. Brit J Obstet Gynaecol 96,7:835

Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obliaatory role of endothelial celíš in • the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Náture

288:373-76

Gangar K, F, Reid BA, Hillard TC, Whitehead Ml (1993) Oestrogens and etherosclerotic vsscular disease - local vascular factors. Bailliere s Clinical Endocrinology and Metabolism 7: 47-59

Gant NF, Daley GL, Chand S, Whaley PJ, MacDonald PC (1973) A study of angiotensin T1 pressorresponse-throughout primigravid pregnancy·.-J-C///? Invest 52:2682

Gant NF, Chand S, Whalley PJ et al (1984): The náture of pressor responsiveness to angiotensin 11 in human pregnancy. Obstet Gynecol 43:854

Giles C, InglisTCM (1981) Thrombocytopen-ia and macrothrombocytopenia in gestational hypertension, Br j Obstet Gyneco! 82:35

Glance DE, Elder MG, Myatt L (1986) The actions of prostaglandins and their interactions with angiotensin 11 in the isolated perfused human cotyledon. Br J Obstet Gyneco! 93:488

Greiss FC, Anderson SG (1970) Effect of ovarian hormones on the uterine vascular bed. Am J Obstet Gynecol 107:829-36

Green A, Bain C, (1993) Epidemioiogical overview of estrogen replacement and Goodman RP, Killam AP, Brash AR, Branch RA (1982) Prostacyclin production during pregnancy: comparison of production during normál pregnancy and pregnancy complicated by hypertension. Am J Obstet Gynecol 142: 81 7

Hohfeld T, Weber A, Schror K (1992) Oral cicaprost reduces platelet and neutrophil activstion in experimental hypercholesterolemia. In Sinzinaer HF, Schror K (eds; Frosteglsna'ins in the Cerdiovasculsr System. Birkkauser Verlag, Basel, Boston, Berlín, pp. 289-296

Howara RB, Hosakawa T, Maquire MH (1986) Pressorand depressor actions of prostanoias in the intacthuman fetoplacental vascular bed. Prostag! Leuk Meď 21:32-3.....---.........

Husslein P, Gitsch E, Pateisky N, Philipp K, Leodolter S, Sizinger H (1985) Prostacyclin does not influence placental blood pool in vivo. Gynecol Obstet Invest 19:78

Landauer M, Phernetton TM, Parisi VM 1985 Ovine placental vascular response to the local application of prostacyclin. Am J Obstet Gynecol 151:460

Lewis PJ, Shepard GL, RitterJ et al (1981) Prostacyclin in preeclampsia. Lancet 1:559

Lin AL, Gonzales R Jr, Carey KD, Shain SA (1 986) Estradiol 1 7-beta affects estrogen receptor distribution and elevates progesterone receptor content in baboon aorta. Atherosderosis 6:495-504

Magness RR (1991) Endothelium-derived vasoactive substances and uterine blood vessels. Semin Perinato! 15:68-78

Massotti G, Galanti G, Poggesi L, Abbate R, Neri-Serneri GG (1979) Differential inhibition of prostacyclin production and platelet aggregation by aspirín. Lancet 2:1213

Moncaoa S, Pslmer RMG, Higgs EA (1991) Nitric oxide: physiologv, pathopnysiolocv sne pharmscoiogy. PharmacoloaicalReviews 43:109-142

Moran N, Fitzgerala GA (1 994) Mechanism of action of antiplatelet drigs. In: Colman RW, Hirsch J, Marder VJ, Salzman EW: Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed.

Lippincott/PhiladelphiaJ 994·:· pp-16-2-3-1637 - · -..........

Perkins RP (1979) Thrombocytopenia in obstetric syndromes: a review Obstet Gynecol Surv 34:101

Phernetton TM, Rankin JHG (1979) Effect of prostaglandin blood flow on ovine maternal and fetal adrenal blood flows. Proc Soc Exp Biol Med 162:324

Rankin JHG, Phernetton TM, Anderson DF et al (1979) Effect of prostaglandin 12 on ovine placental vasculature. J Dev Physiol 1:151

Remuai G, Marchesi D, Mecca G at al (1980) Reduction of fetal vascular prostacyclin activity in pre-eclampsia. Lancet 2:310

Roberts JM, (1989) Pregnancy related hypertension. In Creasy RK, Resnik R (eds) Materna! fetal medicíne: príncipies and practice. Philadelpha:WB Saunders

Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK (1989) Preeclampsia: an endothelial celí aisorder. Am J Obstet Gynecol 161,5:1200

Robertson WB, Brosens I, Dixon HG (1967) The pathological response of the vessels of the placental bed to hypertensive pregnancy. J Path Bact 93:581

Robertson WB, Khong TY, Brosens I, Wolf FD (1986) The placental bed biopsy: review from three European centers. Am J Obstet Gynecol 159:401

Skuballa W, Raduchel B, Vorbruggen (1985) Chemistry of a stable prostacyclin analogues: Synthesis of iloprost. In Gryglewski RJ, Stock G (eds) Prostacyclin -and-its-stable· analogue-iloprost.Spňnger-^eríag .Berlin,.....

:17-25

Skuballa WE, Schillinger E, Sturzebecher CS, Vorbruggen H (1986) Synthesis of a new chemically and metabolically stable prostacyclin analogue with high and longlasting oral activity. J Med Chem 29: 313

Shanklin DR, Sibai BM (1989) Ultrastructural aspects of preeclampsia. I. Placental bed and uterine boundary vessels. Am J Obstet Gynecol·. 161,3 735

Stampfer MJ, Willet WC, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH (1 985) A prospective study of postmenopausal therapy and coronary heart disease. N Engl J Med 313:1044-9

Stamfer M J (1992) A review of the epidemiology of postmenopausal estrogens and the risk of coronary heart disease.ln Ramwell P, Rubanyi G, Schillinger E. (editors) Sex steroids and the cardiovascular systém. Schering Foundation Workshop 5. SpringerVerlag, p.177-1 97

Steel SA, Pearce JM (1988) Specific therapy in severe fetal growth retardation: failure of prostacyclin. J Roy Soc Med 81: 214-216

Topozada M, Khowessah M, Shala S, Shalaby T (1986/1987) Effect of prostacyclin infusion in severe pre-eclampsia. Clin Exper Hyper Preg £5(3):331

Van Suren GA, Yang D, Clark KE (1992) Estrogen-inducea uterine vasoailatation is antagonized by L-nitroarginine methy ester, an inhibítor of nitric oxide synthesis. Am J Obstet Gynecol 167:828-33

Walsh SW (-1985)Preeclampsia:-animbalancein placental pr-ostacyciin-and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 152:335

Walsh SW, Parisi VM 1986 The role of arachidinic acid metabolism in preeclampsia. Sem Perinato! 10,4:334

Willis AL, Smith DL (1989) Therapeutic impact of eicanoids in atherosclerotic disease. Eicosanoids 2: 69-99

Woditsch I, et al., (1992), In Sinzinger HF, Schror K (eds) Prostaglandins in the Cardiovascular System. Birkkauser Verlag, Basel, Boston, Berlín, pp. 297-304

Vane IR: The Croonian Lecture, 1993. The endothelium: maestro of the blood circulation. Phil Trans R Soc London (1994) 225-246

Bez ďalšieho výskumu sa predpokladá, že odborník v odbore môže, na základe predchádzajúceho popisu, využiť predložený vynález v jeho plnom rozsahu. Výhodné špecifické vyhotovenia sa myslia iba ako ilustračné a neobmedzujú akýmkoľvek spôsobom rozsah. Celé popisy všetkých prihlášok, patentov a publikácií tu vyššie citovaných sú tu zahrnuté ako odkazy.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

Prevencia aterosklerotickej vaskulárnej choroby iloprostoma kombináciou estrogén/progestín

Netehotným ženám (asi 45 rokov, 50 až 80 kg) vykazujúcim známky menopauzy alebo postmenopauzálnych symptómov sa podáva estrogén (napr. estradiolvalerát 1 až 2 mg denne), progestín (napr. norgestre^{1 ή}50 pg denne) a 50 pg iloprostu dvakrát denne orálne.

Príklad 2

Prevencia aterosklerotickej vaskulárnej choroby cicaprostom a substitučnou hormonálnou terapiou estrogén plus progestín

Ženám porovnateľným ako v príklade 1 a vykazujúcim rovnaké symptómy ako v príklade 1, sa podáva denne jedna alebo obidve z nasledujúcich látok - estrogén (napr. estradiolvalerát) 1 až 2 mg denne a progestín (napr. norgestrel, 150 mg na deň). Estrogén sa podáva s prostacyklínom, napr. iloprostom alebo cicaprostom buď kontinuálne alebo postupne s progestínom podávaným 6 až 12 dní mesačne.

Príklad 3

Prevencia aterosklerotickej vaskulárnej choroby iloprostom a estragónom

Ženám podobným tým a vykazujúcim rovnaké symptómy ako v príklade 1 sa podáva denná kombinácia s estrogénom (napr. estradiolvalerát, 1 až 2 mg denne) 50 pg iloprostu dvakrát denne orálne.

Príklad 4

Liečenie aterosklerotickej vaskulárnej choroby iloprostom progesterónom

Ženám (asi 45 rokov, 50 až 80 kg) vykazujúcim znaky kardiovaskulárnej choroby sa podáva progestín (napr. norgestrel 150 pg na deň) a 50 pg iloprostu dvakrát denne orálne.

Príklad 5

Liečenie hypertenzie iloprostom a progesterónom

Ženám alebo mužom, vykazujúcim hypertenziu sa podáva 50 pg iloprostu dvakrát denne orálne s progestínom (napr. norgestrel) 150 mg na deň).

ríklad S

Prevencia preeklampsie iloprostom a progesterónom

Ženám alebo mužom, vykazujúcim symptómy preeklampsie, sa podáva 50 pg iloprostu dvakrát denne orálne s progesterónom (napr. 200 mg mikronizovaného progesterónu per os).

Predchádzajúce príklady môžu byť opakované s podobným úspechom s nahradením genericky alebo špecificky popísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok podľa tohto vynálezu, ktoré boli použité v predchádzajúcich príkladoch. Z prechádzajúceho popisu odborník v odbore ľahko určí základné rysy tohto vynálezu bez toho, aby porušil jeho myšlienku a rozsah a môže vykonať rôzne zmeny a modifikácie pre použitie za rôznych stavov a podmienok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie prostacyklínu, alebo analógu prostacyklínu na výrobu liečiva pre (a) prevenciu alebo liečenie aterosklerotickej vaskulárnej choroby u cicavcov, (b) hormonálnu substitučnú terapiu u samíc cicavov v peri- alebo postmenopauze a (c) liečenie hypertenzie u cicavcov
2. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena postihnutá symptómami menopauzy alebo postmenopauzy v klimaktériu.
3. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena, ktorá je kandidátom pre hormonálnu substitučnú terapiu.
4. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je muž postihnutý kardiovaskulárnou chorobou.
5. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je človek postihnutý hypertenziou.
6. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je tehotná žena postihnutá preeklampsiou.
7. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je človek a prostacyklínom alebo prostacyklínovým analógom, je iloprost alebo cicaprost.
8. Použitie podľa nároku 7 kde analóg prostacyklínu je podávaný orálne.
9. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je človek a prostacyklín alebo analóg prostacyklínu je kombinovaný s progestinom.
10. Použitie podľa nároku 9 že progestínom je progesterón, dydrogesterón, medroxyprogesterón, noretisterón, levonorgestrel alebo norgestrel.
11. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena a prostacyklín alebo analóg prostacyklínu je kombinovaný estrogénom.
12. Použitie podľa nároku 11, kde estrogén je estrádiolvalerát, konjugované konské estrogény, 17B-estradiol, estrón, estriol alebo etinylestradiol.
13. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena a prostacyklín alebo analógy prostacyklínu sú jej podávané v kombinácii akc s estrogénom, tak progestínom.
14. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena a estrogén alebo progestín sú podávané kontinuálne.
15. Použitie podľa nároku 1 kde cicavcom je žena a estrogén a progestín sú podávané postupne.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes (a) prostacyklínu alebo analógu prostacyklínu a aspoň (c) estrogénu a (d) progestínu.
17. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo estrogénu ekvivalentné 1 až 2 mg estradiolu a/alebo množstvo progestínu bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovaného progesterónu.
18. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že (a) je iloprost alebo cicaprost.
19. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje estrogén.
20. Kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že estrogén (b) je estradiolvalerát.
21. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje progestin.
22. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že progestin (d) je norgestrel.
23. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako progestin, tak estrogén.