JPH09500122A

JPH09500122A - 子癇前症及び早期分娩の治療のためのプロゲステロン剤と一酸化窒素シンターゼ基質及び／又はドナーとの組合せ

Info

Publication number: JPH09500122A
Application number: JP7504355A
Authority: JP
Inventors: イー．ガーフィールド，ロバート; ヤランパリ，チャンドラ; フバリツ，クリストフ; ブコウスキ，ラドスラウ
Original assignee: シェーリングアクチェンゲゼルシャフト; イー．ガーフィールド，ロバート; ヤランパリ，チャンドラ
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1997-01-07
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: DK0708647T3; CA2166873A1; PL177649B1; EP0708647B1; UA39206C2; CN1095668C; RU2146143C1; WO1995002408A1; CZ290938B6; DE69424426D1; ES2150497T3; NZ271077A; NO960169D0; PL312585A1; SK6596A3; GR3034165T3; CZ8296A3; US5965529A; NO960169L; HU9503854D0

Abstract

(57)【要約】妊娠雌哺乳類における子癇前症及び早期分娩を、プロゲスチンと一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又はその両方との組合せ物、場合により、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、TXA₂−拮抗活性及ひPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおけるものを上記哺乳類に投与することにより治療する。

Description

【発明の詳細な説明】子癇前症及び早期分娩の治療のためのプロゲステロン剤と一酸化窒素シンターゼ基質及び／又はドナーとの組合せ発明の背景本発明は、プロゲステロン剤（progestational agent）と一酸化窒素シンターゼ(nitric oxide synthase)基質及び／又は一酸化窒素ドナーとの組合せ単独による、又はシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）阻害剤、PGI₂−擬態(PGI₂ −mimetic)、トロンボキサン(thromboxane)(TXA₂)阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂ −阻害性を有する化合物、TXA₂−拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せによる、子癇前症（preeclam psia）及び早期分娩(preterm labor)の治療方法、並びにこのような組合せを含んで成る医薬組成物に関する。妊娠の子癇前症、毒血症(toxemia)又は子癇(eclampsia)は、妊娠の間の重大な健康問題であることができ、そしてそれらは胎児成長遅延、胎児の死亡及び罹患、早産及び母親の死亡の原因を導く。この疾患の病因は、かなりの部分知られておらず、そして有効な治療法は利用されていない。妊娠の子癇前症は、高血圧、病理学的浮腫及びタンパク尿の３つの組を特徴とする。この疾患は全妊娠の６〜 10％に襲う。最近、一酸化窒素が血管の内皮からの内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（endothel ium derived relaxing factor (EDRF)）であることが示された。一酸化窒素は、血管反応性の制御における主要な仲介物質であると考えられる。一酸化窒素は内皮細胞内にある一酸化窒素シンターゼによりＬ−アルギニンから合成される。一酸化窒素は、さまざまな一酸化窒素ドナー、例えばニトロプルシド・ナトリウム（sodium nit roprusside）、ニトログリセリン、グリセリン・トリニトリット(glycertl trin itrite)、SIN-1、イソソルビッド・モノニトリット(isosorbid mononitrite)、イソソルビッド・ジニトリット(isosorbid dinitrite)等の適用により作られることもできる。Ｌ−アルギニンの同族体である一酸化窒素シンターゼ阻害剤（例えばＬ−NAME 、Ｎ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニン・メチル・エステル）による妊娠ラットの処理は、上昇血圧、胎児の遅延成長及びタンパク尿をもたらす。従って、一酸化窒素シンターゼの阻害は妊娠の子癇前症と同一の症状及び徴候を作り出し、そして子癇前症が血管弾性(vascular tone)の調節における変化及び／又は一酸化窒素合成における直接的結果であるということを確信させる。これらの症状は、増加された血圧、胎児への減少された血液の流れ、遅延した胎児の発達及びタンパク尿を生じさせる。それ故、一酸化窒素のレベルを高める剤は妊娠の子癇前症の治療において有用である。一酸化窒素ドナーも妊娠の間の子宮の収縮性を減少させるので、一酸化窒素ドナーも早期分娩における使用に有用である。一酸化窒素は、グアニル酸シクラーゼの活性及び緩和を作り出すためのcGMPの生成に依存する平滑筋に対する効果をもち、そしてこの段階はプログステロン（ progesterone）依存性である。従って、プロゲステロンと一酸化窒素ドナーの組合せは子癇前症と早期分娩の治療に特に効力をもつ。 EP 0441 119 A2は、高血圧及び他の血管失調の治療におけるＬ−アルギニンの使用について開示している。それはＬ−アルギニンか上記目的に有効である機構はそれが“最も強力な内皮細胞由来平滑筋弛緩因子、一酸化炭素”の生理学的前駆体であることができるからであるということを示唆する。この医薬活性剤との組合せにおけるＬ−アルギニンの使用は、この刊行物中には討議されていない。発明の目的本発明の目的は、プロゲステロン剤と一酸化窒素基質及び／又はドナーの組合せによる子癇前症の予防及び治療方法を提供することである。他の目的は、子癇前症の予防及び治療のための一酸化窒素基質及び／又はドナーとの組合せにおいてプロゲステロン剤を使用するような方法を提供することである。さらなる目的は、一酸化窒素基質及び／又はドナーとの組合せにおいてプロゲステロン剤を使用する早期分娩の予防及び治療方法を提供することである。さらなる目的は、本発明に係る方法の実施において有用な医薬組成物の提供である。他の目的は、当業者に自明であろう。発明の要約方法の態様においては、本発明は、妊娠女性における子癇前症及び早期分娩の中の少なくとも１を治療する方法であって、それらの徴候を改善するのに有効な量において、それらの徴候を明示する妊娠女性に、（ａ）プロゲステロン剤と（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質及び一酸化窒素ドナーの中の１又は両方を単独又は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、TXA₂−拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおいて投与することを含んで成り、その投与されるプロゲステロン剤の量が50−300 mgの注射されたプロゲステロンに生体等価(bioequivalent)であり、そしてその一酸化窒素基質、一酸化窒素ドナー又はその両方がそれぞれ、その組成物が投与される妊娠女性における循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまで上昇させるか又は約１〜100 ｎモル（ナノモル）まで一酸化窒素ドナーのレベルを上昇させるかのいずれかに有効である、ような方法に関する。他の方法の態様においては、本発明は、妊娠女性における早期分娩を治療する方法であって、それらの徴候を明示する妊娠女性に、その早期分娩を終わらせるのに有効な（ａ）プロゲステロン剤と（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質及び一酸化窒素ドナーの中の少なくとも１を単独又は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PG I₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、TXA₂拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおいて、投与することを含んで成り、その投与されるプロゲステロン剤の量が50−300 mgの注射されたプロゲステロンに生体等価であり、そして一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又はその両方がそれぞれ、その組成物が投与される妊娠女性における循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまで上昇させるか又は約１〜100ｎモルまで一酸化窒素ドナーのレベルを上昇させるかのいずれかに有効である、ような方法に関する。物の態様においては、本発明は、（ａ）プロゲステロン剤と（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質及び一酸化窒素ドナーの中の少なくとも１とを単独又は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、 TXA₂−拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおいて含んで成る医薬組成物であって、単位投薬当りのそのプロゲステロン剤の量が50−300 mgの注射されたプロゲステロンに生体等価であり、そして単位投薬当りのその一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又はその両方の量がそれぞれ、循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまで上昇させるか又は約１〜1000ｎモルまでその一酸化窒素ドナーのレベルを上昇させるかのいずれかに有効であるような、組成物に関する。他の態様においては、本発明は、妊娠雌哺乳類における子癇前症及び早期分娩の中の少なくとも１を治療するための薬物の製造のための、（ａ）プロゲスチン (progestin)と（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又は両方、場合により、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂ ）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、TXA₂−拮抗活性及び PGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおけるもの、の使用に関する。好ましい態様においては、（ａ）は50−30 0mgの注射されたプロゲステロンに生体等価である量において使用され、そして（ｂ）は、循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまで上昇させるのに有効である量において使用される。本発明のさらなる態様においては、雌哺乳類は子癇前症を患うヒトである。また、本発明のさらなる態様においては、雌哺乳類は早期分娩を示した又はその候補であるヒトである。さらなる態様に従えば、雌哺乳類はヒトであり、そして（ｂ）は一酸化窒素シンターゼ基質である。好ましい態様においては、基質はＬ−アルギニンである。他の態様に従えば、雌哺乳類はヒトであり、そして（ｂ）は一酸化窒素ドナーである。好ましい態様においては、一酸化窒素ドナーは、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリル・トリニトリット、SIN-1、トソソルビッド・モノニトリット又はイソソルビッド・ジニトリットである。さらなる態様においては、一酸化窒素ドナーは経口投与のためのものであることができる。他の態様においては、雌哺乳類はヒトであり、そして一酸化窒素基質又はドナーはシクロオキシデナーゼ阻害剤との組合せにおける投与のためのものである。阻害剤としてのアスピリン(aspirin)の使用が好ましい。本発明のさらに他の態様においては、雌哺乳類はヒトであり、そして一酸化窒素基質又はドナーはPGI₂−擬態との組合せにおける投与のためのものである。 PGI₂−擬態は好ましくは、イロプロスト（iloprost）又はシカプロスト(cicap rost)である。他の好ましい態様においては、雌哺乳類はヒトであり、そしてプロゲスチンはプロゲステロンである。詳細な開示本発明に係る方法は、子癇前症及び早期分娩の中の１以上の徴候を明示し、又は例えば、現在の又は先の妊娠の進行により決定されるようになるであろうことについての高い危険のある候補である妊娠雌哺乳類、好ましくはヒトにおける上記子癇前症及び早期分娩(preterm labor)の中の１以上を治療する。これらの妊娠の異常な症状は、正常を下廻る一酸化窒素の合成により作り出され又はそれにより悪化されるので、一酸化窒素シンターゼ基質、例えばＬ−アルギニンと、一酸化窒素ドナー、例えば、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリン・トリニトリット、SIN-1 、イソソルビッド・モノニトリット及びイソソルビッド・ジニトリットとの両方が徴候を改善するのに有用であり、そして本発明に係る方法の１の態様においては、両方の組合せが使用される。共同効果（synergistic effect）は、プロゲステロン剤が一酸化窒素基質及び／又は一酸化窒素ドナーと同時に投与されるときに達成される。従って、本発明の方法態様及び本発明の医薬組成物態様は、（ａ）プロゲステロン剤、例えばプロゲステロンと（ｂ）一酸化窒素ドナー及び一酸化窒素シンターゼ基質の中のいずれか又は両方と、場合により（ｃ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばアスピリン；PGI₂−擬態、例えばイロプロスト及びシカプロスト；トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、例えば塩酸ダゾキシベン（dazoxiben hydrochl oride）（安息香酸、４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エトキシ〕−，１塩酸；UK 372 48）ダズメグレル（dazmegrel）（１Ｈ−イミダゾール− １−プロパン酸、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル− ；UK 3885）、オザグレル（ozagrel）（２−プロパン酸、３−〔４−（１−Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕−； OKY−046）及びピルマグレル（pirmagrel）（イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−ヘキサン酸；CGS − 13080）；TXA₂−作用性及びTXA₂−阻害性を有する化合物、例えばリドグレル（r idogrel）（ペンタン酸、５−〔〔〔３−ピリジル〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチレン〕−アミノ〕オキシ〕−；Ｒ−68070）及びラボグレル(la bogrel)（６−ヘプテン酸、７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−；TXA₂− 拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、例えば５−ヘプテン酸、７−〔３ −〔〔ジフェニルメトキシ）−イミノ〕−ビシクロ、〔２．２．１〕ヘプト−２ −イル〕−；EP 035-rac）及び５−ヘプテン酸、７−〔３−〔〔（ジフェニルメトキシ）−イミノ〕メチル〕ビシクロ〔２．２．２〕−オクト−５−エン−２− イル〕−（EP157）；及びTXA₂拮抗薬、例えば５−ヘプテン酸、７−〔３−〔〔２−（フェニル−アミノ）カルボニル〕−ヒドラジノ〕メチル〕７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−、１Ｓ〔１．アルファ.，２・アルファ．（Ｚ），３．アルファ.，４．アルファ．〕〕−（SQ29548）；ベンゼンプロパン酸、２−〔〔３−４〔（ペンチルアミノ）カルボニル〕−２−オキサゾールイル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルメチル〕−（BMS1 80291）；酢酸、〔４−〔２−〔（フェニルスルホニル）アミノ〕−エチル〕フェノキシ〕−（スルトロバン(sultrohan）、BM−13177）；ベンゼン酢酸、４− 〔２−〔〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ〕エチル〕−（ダルトロバン(daltroban)、BM−13505）；（Ｓ−145rac）；５−ヘキサン酸、６−〔３− 〔〔〔（４−ブロモフェニル）スルホニル〕アミノ〕メチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ−２−イル〕−、デシル・エステル、〔IS〔１・アルファ・２．アルファ・２．アルファ・（Ｚ）、３．ベータ.，４．アルファ・〕〕−（ONO 8809 ）；９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、３−〔〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−，（Ｒ）−（bay−ｎ−3405）；及び（４Ｚ）−６−〔（５Ｓ）−５−（４−クロロフェニルスルホニル（アミノメチル）−シクロエント−Ｌ−エニル〕４−ヘキセン酸（ZV154343）との組合せを使用する。一酸化窒素基質及び／又は一酸化窒素ドナー及びプロゲステロン（又は他のプロゲステロン剤）と同時に投与されることができる活性剤の組合せの例は、低投与量（例えば、10−100 mg）のアスピリン（又は他のシクロオキシゲナーゼ阻害剤）；PGI₂−擬態（例えば、イロプロスト、シカプロスト）；PGI₂−擬態と低投与量アスピリンの組合せである。典型的なNO−基質とNO−ドナー（経口）の投薬レンジの例は以下のようである：全投与量：Ｌ−アルギニン 500 mg−10ｇ経口ニトロプノレシド・ナトリウムレンジ500−2000μｇ／kg／日ニトログリセリン 0.5−10mg イソソルビッド・モノニトリット 10−100 mg イソソルビッド・ジニトリット 10−100 mg 以下のものは、一酸化窒素基質又はドナーと同時に投与されるプロゲスチンと任意的な他の活性剤の典型的な経口投与レンジの活性剤である：プロゲスチン：毎日の投与量は50−300 mgのプロゲステロン／日に生体等価である、例えば酢酸ヒドロキシプロゲステロンの注射懸濁液は100 −1000mgのその週毎の投与量を提供し、又は錠剤又は糖剤は５−10mg／日のその経口投与量を提供し；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの注射懸濁液は250 −500 mgの週毎の投与量を提供し；酢酸ノルチンドロン（northindrone acetate）の錠剤、カプセル又は糖剤は５−20mgの毎日投与量を提供する。シカプロスト：５−100 μｇ／kg／日経口アスピリン：10−100 mg／kg／日経口本発明において使用される薬理学的に活性な剤は、慣用の賦形剤、すなわち医薬として許容される液体、半液体又は固体の有機又は無機の担体であって例えば非経口又は経腸適用に好適なものであり、そしてそれとの混合においてその活性化合物と有害に反応しないものと混合されて投与されることができる。好適な医薬として許容される担体は、非限定的に、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレン・グリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、高粘性パラフィン（viscous paraffin）、香油(per fume oil)、脂肪酸、モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシ・メチルセルロース、ポリビニル・ピロリドン、等を含む。これらの医薬組成物は、滅菌されることができ、そして所望により補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、水和剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色料、香料及び／又は芳香性物質その他であって上記活性化合物と有害に反応しないものと混合されることができる。非経口的な適用のために、特に好適なのは、溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、エマルジョン、又はインプラントであって座剤を含むものである。アンプルが便利な単位剤形である。好ましい態様においては、本発明に係る組成物は、摂取のために改作される。経腸的適用においては、特に好ましいのは、単位剤形、例えば錠剤、糖剤又はカプセルであってタルク及び／又は炭水化物担体又はバインダーその他をもち、その担体が好ましくはラクトース及び／又はコーン・スターチ及び／又はポテト・スターチであるもの；粒状固体、例えば粒状物；及び液体及び半液体、例えばシロップ及びエリキシルその他であって甘味のある媒質が使用されるものである。徐放性組成物であってその活性化合物が例えばマイクロカプセル化、多層コーティング等により差異を伴って分解することができるコーティングにより保護されるようなものを含むものが配合されることができる。経口投与に好適なものは、とりわけ、錠剤、糖剤、カプセル、ピル、粒状物、懸濁液及び溶液である。各単位投与量、例えば液体の各テーブルスプーン又は各錠剤、又は糖剤は、例えば、５−5000mgの各活性成分を含む。非経口投与のための溶液は、例えば、水性又はアルコール溶液中0.01〜１％の各活性成分を含む。一酸化窒素基質及び／又はドナーは、プロゲステロン剤及びいずれかの他の任意的活性剤との混合物として又は別個の単位剤形として、それらと同時にか又は日の間の互いに異なる時にかのいずれかにおいて、投与されることができる。活性剤の組合せは、（活性成分を連続的にデリバリーする剤形において投与されない場合）好ましくは、少なくとも１日に１回、そしてより好ましくは、例えば２〜６に分割された投与量において一日に数回において投与される。典型的な投与量は、約0.5 〜1000mgの各活性剤である。但し、いくつかのより低い活性の剤、例えばＬ−アルギニンはより高い経口投与量、例えば500 〜10,000mgを要求し、そして他、例えばニトロプルシド・ナトリウムは、低投与量、例えば500 − 2,000 μｇ／kg／日を要求する。ニトログリセリンについての投与量は典型的には、経口で2.5 μｇ２×日；舌下で0.8 mg１−４×日；及び経皮で0.2 −0.4 mg／時である。これらの活性剤の大部分の LD₅₀投与量は、本分野において公知であるので、より低い投薬養生法が開始されることができ、そしてその投与量は、正の効果が達成されるまで増加し、又はより高い投薬養生法が例えば危機的な情況において最初に使用されることができ、そしてその徴候から緩解するとき低く調節された投与量が達成される。ヒトにおいては、Ｌ−アルギニンとプロゲステロン（又は他のプロゲスタンの生体等価物）の両方がそれぞれ約１−５ｍモル／mlと300 −1,000ng ／ml（0.9 −３μモルｌｌ）の血漿レベルを作り出す比において与えられなければならない。NO−ドナー、例えばニトロプルシド・ナトリウムは、それぞれ約１−10μモル／１と300 −1,000 mg／ml（0.9 −３μモル／ｌ）の血漿レベルを作り出す比においてプロゲステロン（又は他のプロゲスチンの生体等価物）により与えられなければならない。図面の簡単な説明図面を参照すれば、図１は、妊娠期間18日目における自然収縮性子宮ストリップに対するＬ−アルギニンの効果を示す一連のストリップのチャート記録であり；図２は、分娩の間と分娩後の、妊娠期間の異なる段階におけるラットからの自発収縮性子宮ストリップに対するＬ−アルギニン（0.1mM 〜10mM）の投与量依存性弛緩効果。これらの組織は、妊娠期間17−22日目（ｄ17，ｄ18，ｄ19及びｄ22 ）に、自然分娩の間の22日目(ｄ22 del)(１−３の子(pups)が分娩された)、又は分娩後１日目（ｄ１pp）と２日目（ｄ２pp）に、得られた。自然子宮収縮の完全な阻害の経過時間は投与量依存性である。１mMの濃度からのＬ− アルギニンの効果は他の全ての時間に比べて、予定日（term）における自然分娩の間及び分娩後に有意に（Ｐ＜0.01）減少する。各データ点は平均±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）を表す。各時間期間において試験したストリップの全数は１群当り４−６動物から８−16であった。図３：卵巣切除成長マウスからの子宮ストリップの自然収縮に対するＬ−アルギニン（0.6mM 〜10mM）の投与量応答効果。動物は収縮性計測に先立って３日間、ゴマ油中の１μｇエストラジオール−17ｂ（OVX＋Ｅ）、２mgプロゲステロン( OVX＋Ｐ)エストラジオール及びプロゲステロン(OVX＋Ｅ＋Ｐ)、又は油単独(OVX ＋OIL)の皮下注射を受容した。値は１群当り４ラットからの各動物からの４ストリップについての平均±SEM である。データを４群について反復測定ANOVA(repe ated measures ANOVA)により分析する。＊Ｐ＜0.05 OVX＋Ｐ対 OVX＋Ｅ。図４：ラットの分娩、予定日における自然(DEL)、ZK299 による早期(PRETEDM DEL)及び妊娠期間の18日目における非分娩（NONDEL）からの子宮組織についての８−ブロモ−cGMP投与量弛緩応答曲線。各点は、１群当り４ラットからの各動物からの４ストリップについての平均±SEM を表す。図５は50mgの高血圧剤Ｌ−NAME単独又は、Ｌ−アルギニン及びプロゲステロン（Ｒ−5020）の中の１又は両方との組合せにおけるもののテスト動物の血圧に対する効果を示す棒グラフであり；そして図６は、これらの化合物の子(pup)重量に対する同一実験における効果を示す棒グラフである。図面の討議図１のストリップ・チャート記録は、筋肉バス(baths)への、Ｌ −アルギニン(１−３mM)(Ａ，Ｂ，Ｅ)、ニトロプルシド・ナトリウム(sodium ni troprusside)(５mM)(Ｃ)、一酸化窒素（0.1mM）(Ｄ)の適用が実質的な弛緩(rela xations)を作り出したことを示している。Ｌ−アルギニンの効果は、Ｌ−NAME( ３mM)(Ｂ)とメチレン・ブルー(0． mM)(Ｅ)により逆転された。これらは、各群における６動物からの８−16ストリップの典型的な記載である。ベースラインからの各上向線は収縮を表す。図１Ｃのストリップ・チャート記録は、ニトロプルシド・ナトリウム(SNP)の適用がラグ期間後に子宮ストリップの自然収縮における持続性の弛緩を引き起こしたこと、そしてその弛緩状態が塩化カリウムに応答したことを示している。４動物からの12子宮ストリップの同様の記録を得た。図１Ｄにおけるストリップ・チャート記録は、純一酸化窒素ガス(0.1mM)により作り出された弛緩を示す。同様の記録が４動物からの８ストリップから得られた。図１Ｅのストリップ・チャート記録は、Ｌ−アルギニン（１mM）が自然収縮組織の弛緩を作り出したこと、そして（図１Ａにおけるようにこれらの効果が同一ストリップにおいて反復可能であること、そしてＬ−アルギニン（１mM）の弛緩効果が、Ｌ−アルギニンの適用前に添加されたとき、メチレン・ブルー(0.1mM) により取り除かれること（Ｂ）を示している。それらの結果が図２のグラフにより示される実験においては、これらの組織は、妊娠期間の17-22日目（ｄ17，ｄ18，ｄ19及びｄ22）、自然分娩の間の22日目（ｄ22del）（１−３子が分娩された）、又は分娩後の１日目（ｄ１pp）及び２日目（ｄ２pp）について得た。自然子宮収縮の完全阻害の経過時間は投与量依存性である。１mMの濃度からのＬ−アルギニンの効果は他のすべての時間に比べて、予定日における自然分娩の間及び分娩後に有意に（Ｐ＜0.01）減少される。各データ点は平均±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）を表す。各時間期間において試験したストリップの全数は１群当り４−６動物から８−16であった。それらの結果が図３のグラフにより示される実験においては、非妊娠卵巣切除マウスは収縮性計測に先立って３日間、ゴマ油中の、１μｇエストラジオール− 17−β(OVX＋Ｅ)、２mgプロゲステロン(OVX＋Ｐ)エストラジオール及びプロゲステロン(OVX＋Ｅ＋Ｐ)、又は油単独(OVX＋OIL)の皮下注射を受容した。値は１群当り４ラットの各動物からの４ストリップについての平均±SEM である。＊Ｐ＜ 0.05 OVX＋Ｐ対OVX＋Ｅ。図４のチャートは、ラットの分娩、予定日における自然(DEL)、ZK299 による早期(PRETEDM DEL)及び妊娠期間の18日目における非分娩（NONDEL）からの子宮組織についての８−ブロモ−cGMP投与量弛緩応答曲線を示す。各点は、１群当り４ラットからの各動物からの４ストリップについての平均±SEM を表す。以下の表１中のデータは，妊娠ラットにおける血圧（mmHg）に対するＬ−NAME の効果を示す。以下の表２中のデータは、妊娠ラットへのＬ−NAME輸注の分娩と分娩子を示す。Ｌ−NAME誘導“子癇前症”を使用した他の実験は、Ｌ−アルギニン単独による処理が部分的に血圧を減少させたことを示した（図５）。同様に、Ｌ−NAM とＲ 5020（プロゲステロン）、抗鉱物コルチコイド効果又は他の拮抗性又は作用性を全くもたないプロゲステロン剤により処理された動物も部分的にＬ−NAME誘導高血圧を減少させた。また図５中に示されるように、Ｌ−アルギニンとＲ5020の同一投与量が同時に与えられたとき、それらの併合効果は正常レベルまで血圧を低下させた。さらに、上記のように処理された同一動物における胎児重量の評価は、子宮内胎児遅延（子の減少重量）、典型的な子癇前症胎児（preeclamptic fetuses）を示した（図６）。Ｌ−アルギニン単独又はＲ5020単独のいずれかによる動物の“子癇前症(preec lamptic)”群の処理は、僅かではあるが統計的に有意に胎児重量を増加させた。また図６中に示すように、一緒に投与された上記２つの化合物の併合効果は、各化合物単独により観察されたものを上廻って２胎児重量を有意に増加させた。これはこれらの条件下胎児の生存にかなり高く有利である。これらの試験から、その活性がＲ5020と同様に“純粋(pure)”であるプロゲステロン剤とのＬ−アルギニンの併合処理は各タイプの医薬単独によっては達成されることができない結果を提供する。これらの試験は、この有効性についての基礎が、一酸化窒素（又はＬ−アルギニン、一酸化窒素の基質）が血管を拡張する効果を増加させ、そしてそれにより血圧を低下させ、さらに胎児母親の灌流を増加させ、それにより胎児重量を増加させるプロゲステロン剤の能力にあるということを示している。これらの剤の組合せの併合効果は、驚くべき程劇的であり、そしてより重要にはかなりの胎児と母親の効果がこの組合せ物による処理により観察される。従来の医薬的証拠は、この組合せが上記利点を提供するであろうということを示唆していない。なぜなら、それらについての基礎が、２つの拮抗性化合物の単純な組合せでなく、その代わりプロゲスチンにより提供される一酸化窒素の感作であるからである。上記試験は、プロゲスチンが一酸化窒素についてのエフェクター系を増加させ（一酸化窒素を増加させない）ことをはっきりと示している。本発明において使用される治療方法は、本明細書中に記載された投薬養生法に従って、（雌及び雄の両方における）高血圧、閉経期の女性における更年期失調 (顔面紅潮(hot flushes)、気分変動(mood smings)、血栓失調、月経失調(月経困難症(dysmenorrhen)、機能性子宮出血(functional uterine bleeding))、及び出血(hemorrhage)等の治療のためにも使用されることができる。さらに苦心することなく、当業者はこれまでの説明を使用して本発明を最大程度に使用すると信じられる。それ故、好ましい特定の態様は、単に説明として解され、そしていずれの方法においてもその開示を限定として解されてはならない。以上及び以下に引用するすべての出願、特許及び刊行物の開示全体を引用により本明細書中に取り込む。実施例実施例１−子癇前症の治療普通には妊娠の第２半期にあり、そして子癇前症の徴候であって高血圧（140m m を上廻る収縮期及び90mmを上廻る拡張期）、浮腫及びタンパク尿を含むものを示す妊娠ヒト雌（約20−40歳：60−80kg）に、それらの徴候が改善されるまで一日当り３回に分けて経口により0.5 〜20ｇのＬ−アルギニンと200 mgの微粉化プロゲステロンを投与する。その後、拡張期圧が80mmを上廻って上昇するとき、毎日経口で0.5 〜５mgのＬ−アルギニンと60mgのプロゲステロンを投与し；これらの徴候の緩解が再び生じるまで毎日５〜20mgまでＬ−アルギニンの投与量を増加させる。実施例２−子癇前症の治療実施例１に記載した女性と同一の徴候を示し、そしてこれに匹敵するヒト雌に、それらの徴候が改善されるまで、同一のプロトコールに従って毎日２×2.5 mg のニトログリセリンと200 mgのプロゲステロンを投与する。実施例３−早期分娩の治療妊娠６ケ月目にあり、そして血液のしみ及び周期的な子宮痙縮を含む致死性自然流産の徴候を示すヒト雌に、その徴候が改善されるまで３つに分けた投与量において毎日経口で、17ｇのＬ−アルギニンと50mgのプロゲステロンを投与する。その後、その徴候の緩解が再び生じるまで毎日20ｇのＬ−アルギニンまで投与量を増加させながら、５ｇのＬ−アルギニンと50mgのプロゲステロンを毎日経口投与する。実施例５−早期分娩の治療実施例３中に記載した者と同一の徴候を示し、そしてこれに匹敵する妊娠ヒト雌に、それらの徴候が改善されるまで、同一のプロトコールに従って、２×25mg のニトログリセリンと180mgまでのプロゲステロンを毎日投与する。先の実施例は、その先の実施例中で使用されたものと、本発明の総括的に又は特に記載された反応体及び／又は操作条件を置換することにより同様に首尾よく繰り返されることができる。これまでの記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の本質及び範囲から外れずに、本発明のさまざまな変更及び修正を行ってそれをさまざまな用い方及び条件に改作することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ガーフィールド，ロバートイー. アメリカ合衆国，テキサス 77546，フレンズウッド，ウィンディングウェイ 1814 (72)発明者ヤランパリ，チャンドラアメリカ合衆国，テキサス 77062，ヒューストン，バークレーレイク 1222 (72)発明者フバリツ，クリストフドイツ連邦共和国，デー―13342 ベルリン，ロバーシュタイク７アー (72)発明者ブコウスキ，ラドスラウドイツ連邦共和国，デー―13342 ベルリン，ロバーシュタイク，ツェー／オーカー．フバリツ

Claims

【特許請求の範囲】１．妊娠雌哺乳類における子癇前症及び早期分娩の中の少なくとも１を治療するための薬物の製造のための、（ａ）プロゲスチン(progestin)と（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又は両方、場合により、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及び TXA₂−阻害性を有する化合物、TXA₂−拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の１以上とのさらなる組合せにおけるもの、の使用。２．（ａ）が50−300mgの注射されたプロゲステロンに生体等価である量において使用され、そして（ｂ）が、循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまでのものに上昇させるのに有効である量において使用される請求項１に記載の使用。３．雌哺乳類が子癇前症を患うヒトである、請求項１又は２に記載の使用。４．雌哺乳類が早期分娩を示した又はその候補であるヒトである、請求項１又は２に記載の使用。５．雌哺乳類はヒトであり、そして（ｂ）が一酸化窒素シンターゼ基質である、請求項１又は２に記載の使用。６．基質がＬ−アルギニンである、請求項５に記載の使用。７．雌哺乳類はヒトであり、そして（ｂ）が一酸化窒素ドナーである、請求項１又は２に記載の使用。８．一酸化窒素ドナーは、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトリット、SIN-１、イソソルビッドモノニトリット又はイソソルビッドジニトリットである、請求項７に記載の使用。９．一酸化窒素ドナーは経口投与のためのものである、請求項７に記載の使用。 10．雌哺乳類がヒトであり、そして一酸化窒素基質又はドナーがシクロオキシゲナーゼ阻害剤との組合せにおける投与のためのものである、請求項１又は２に記載の使用。 11．阻害剤がアスピリン(aspirin)である、請求項10に記載の使用。 12．雌哺乳類がヒトであり、そして一酸化窒素基質又はドナーがPGI₂−擬態との組合せにおける投与のためのものである、請求項１又は２に記載の使用。 13．PGI₂−擬態がイロプロスト（iloprost）又はシカプロスト(cicaprost)である、請求項12に記載の使用。 14．雌哺乳類がヒトであり、そしてプロゲスチンがプロゲステロンである、請求項１又は２に記載の使用。 15．５−300mgの注射されたプロゲステロンに生体等価なプロゲスチンの量及び循環Ｌ−アルギニンの血中レベルをその正常な２〜３ｍモルの循環レベルを少なくとも約１ｍモル上廻るまでに上昇させ又は約１〜1000ｎモルまでその一酸化窒素ドナーを上昇させるのに有効な一酸化窒素合成基質、一酸化窒素ドナー又はその両方の量を提供するのに有効な量において、投与されるときに、妊娠雌哺乳類における子癇前症、毒血症又は早期分娩の徴候を改善するのに有効な量において、（ａ）プロゲスチンと（ｂ）一酸化窒素シンターゼ基質、一酸化窒素ドナー又はその両方、並びに場合により、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、PGI₂−擬態、トロンボキサン（TXA₂）阻害剤、TXA₂−作用性及びTXA₂阻害性を有する化合物、 TXA₂−拮抗活性及びPGI₂−擬態活性を有する化合物、及びTXA₂拮抗薬の中の少なくとも１をも含んで成る医薬組成物。 16．（ｂ）が一酸化窒素合成基質である、請求項15に記載の組成物。 17．一酸化窒素合成基質がＬ−アルギニンである、請求項16に記載の組成物。 18．（ｂ）が一酸化窒素ドナーである、請求項15に記載の組成物。 19．一酸化窒素ドナーが、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトリット、SIN-１、イソソルビッドモノニトリット又はイソソルビッドジニトリットである、請求項18に記載の組成物。 20．シクロオキシゲナーゼ阻害剤を含んで成る、請求項18に記載の組成物。 21．PGI₂−擬態を含んで成る、請求項18に記載の組成物。 22．トロンボキサン阻害剤を含んで成る、請求項18に記載の組成物。