BG62953B1 - Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане - Google Patents
Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане Download PDFInfo
- Publication number
- BG62953B1 BG62953B1 BG102881A BG10288198A BG62953B1 BG 62953 B1 BG62953 B1 BG 62953B1 BG 102881 A BG102881 A BG 102881A BG 10288198 A BG10288198 A BG 10288198A BG 62953 B1 BG62953 B1 BG 62953B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- nitric oxide
- implantation
- day
- progesterone
- donor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims description 71
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 title claims description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 24
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 32
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 30
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 19
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 19
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 16
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 13
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 13
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 9
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 7
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 claims description 7
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 4
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 20
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 11
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 11
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 8
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 8
- -1 Progynova R Chemical compound 0.000 description 7
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 5
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetimidoyl-L-lysine Chemical compound CC(=N)NCCCC[C@H](N)C(O)=O ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 102000002247 NADPH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010014870 NADPH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000251 trophoblastic cell Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N (8r,9r,10s,14s)-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1[C@@H]2[C@H]3CCC(=O)CC3CC[C@H]2[C@@H]2CC=CC2=C1 GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-amino-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)C1 ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CNS1 MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- 208000009701 Embryo Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical compound [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 231100000557 embryo loss Toxicity 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CETKWEWBSMKADK-GSXVSZIWSA-N epostane Chemical compound C([C@]1(C)[C@@](C)(O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)[C@]32O[C@]3(C)C(O)=C(C#N)C1 CETKWEWBSMKADK-GSXVSZIWSA-N 0.000 description 1
- 229950002674 epostane Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000568 mesometrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 210000001644 umbilical artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000685 uterine artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Методът включва предписване на женски бозайник, чиято бременност е желателна, на ефективно количество от субстрат на азот оксид синтаза, донор на азотен оксид или и двата, по желание в комбинация с прогестин. В даден случай допълнително се включва комбинация с естроген. Изобретението се отнася и дофармацевтични състави за осъществяване на метода.
Description
Изобретението се отнася до метод за подобряване на имплантацията след in vitro оплождане (IVF) с азотен оксид синтаза субстрат (L-аргинин), азотнооксиден донор или и двете, самостоятелно или в комбинация с прогестерон и/или естроген.
Общата раждаемост за in vitro оплождане е приблизително 14% в САЩ (Medical Research International Sosiety for Assisted Reproductive Technology [SART], The American Fertility Society [1992]. Fertil Steril 5:15 и 12.5% във Великобритания (The Himan Fertilization and Embryology Authority. Annual Report, London 1992).
Успехът е по-голям, когато се прехвърлят повече от един зародиша едновременно. Обаче, едновременното прехвърляне на множество зародиши повишава случаите на множествена бременност и на възможността от аборт или преждевременно раждане. Причините за ниския процент на забременяване след in vitro оплождане все още не са напълно изяснени.
Качеството както на зародиша, така и на средата в матката, влияят върху успеха. Обикновено процентът на спонтанни аборти в ранен стадий на бременността по време на оплождащите цикли цри жената, е висок. След естествено зачеване, възможността от прекъсване на бременността в много ранен стадий е от порядъка на 5060%. Winston ML., Hahdyside AH /1993/, New challenges in human in vitro fertilization. Science 260:932-935/. Това може да се дължи както на патологии при зачеването, така и на дисхармония между зародиша и средата по време на прехвърляне на зародиша.
Повечето загуби могат да се дължат на концептуса или на още неподходящите културални условия, тъй като успехът на прехвърляне на зародиша след in vitro оплождането се понижава с нарастването на времето след осеменяването /Winston ML, Handyside AH /1993/, New challenges in human in Vitro fertilization. Science 260:932935/.
За да се преодолеят възможните недостатъци на културалната среда, при жени с незасегнати яйцепроводи е осъществено прехвърляне на ооцити/ гамет-интрафалопиево прехвърляне - GIFT /или зиготи директно във фалопиевата тръба/зигот-интрафалопиево прехвърляне - ZIFT/. Тези опити обаче само слабо повишават последователността и раждаемостта след in vitro оплождане /Edwards RG /1995/ Clinical approaches to increasing uterine receptivity during homan implantation. Hum. Reprod. 10, Suppl. 3:60-67/.
Влиянието на средата в матката върху плодовитостта, след in vitro оплождане може също да има съществено значение. Установено е, че успешната бременност след прехвърляне на зародиша изисква както здрав бластоцит, така и здрава приемаща матка. Зародиш, прехвърлен към неподходящо подготвена матка има малък шанс да се имплантира. При всички бозайници, ендометриумът е предразположен за имплантация само по време на специфичен период след овулацията. Този период на лутеалната фаза наричан “имплатнационен прозорец”. При жените, успешната имплантация може да се осъществи може да се осъществи само между 1520- ия ден от хистологично определения 28-дневен цикъл, т.е. по време на периода на най-високи прогерстеронови нива /Navot D, Scott RT, Droesch KD, VeecK LL, Hung Ching Liu, RosenVaks/ /1991/, The window ot embryotransfer and efficiency of human conception in vitro. Fertil steril 55; 114118/. Оптималните условия за имплантация се преценяват на 20-22 ден от нормалния цикъл, т.е. 7 дни след LH повишението /Bergh PA, Navot /1992/. The impact of embryonic development and endomelri al maturity on the timing ot implantation. Fertil steril 58; 537-542/.
Подходящото прогеетероново запълване на ендометриума е от съществено значение за успешна имлантация и лечението с антипрогеетин по време на лутеалната фаза напълно ще предотврати имплантацията. /Chwalisz, К, StocKemann К, Fuhmann U, Fritzemei er КН, Einspanier A, Garfield RE /1995/ Mechanism of action of antiprogestin in the prgnant uterus. In Henderson O, Philibert 0, Roy AK, Teutsch G/eds/ Steroid Receptors and Antihormones. Ann Y. Acad. Sci 761-202-224/. По време на оплодяващия цикъл, прогрестеронът регулира преминаването на оплоденето яйце през яйцепровода и предизвиква секреторни промени, необходими на имплантацията в ендометриума. При бозайниците имплантацията е точно определено във времето събитие. Секретирането на еднометриални протеини /Beier НМ, Eiger w, Hegele-Hartung, С, MootzU. Veier-Helwig K /1992/Dissociation of luteum, endometrium and blastocyst in human implantation research. I. Reprod Fert 92: 511-523/ и вероятно на други вътреклетъчни и повърхностно клетъчни протеини, такива като интегрини, цитокини и растежни фактори, продуцирани от ендометриалните епителни клетки в резултат на прогестероновата стимулация, е необходимо за осъществяването на имплантацията (Edwards RG /1995/ Physiological and molecular aspects of human implantation. Hum Reprod 10, Suppl 2:1-14/.
Несъответствието между развитието на зародиша и на ендометриума се счита предварително за една от причините за неуспешна имплантация след in vitro оплождане /Beier НМ, Eiger W, Hegele -Hartung C, Mootz U, Beier-Helwig K /1992/ Dissociation of corpus luteum, endometrium and blastocyst in human implantation research. I. Reprod Fezt 92:511-523/. До момента обаче не са създадени неефективни методи за повишаване броя на успешните имплантации. Най-напредналите стадии на имплантация при човека се характеризират с инвазия на трофобластни клетки в децидуата ангиогенеза /LoKe yw, King А/ 1995/Human implantation. Cell biology and immunology. Cambridge University Press/. Тези стадии също зависят от прогестерона, тъй като прогестероновите антагонисти също прекъсват бременността в ранен стадии. /Chwalisz К, StocKemann К, Fuhmann U, Eitzemeier КН, Einspanier A, Garfield RE 11995/ Mechanism of action of antiprogestins in the pregnaht uterus. In Henderson D, Philibert, D, Roy AK, Teutsch G /eds/ Steroid Receptors and
Antihormones. Ann N.Y. Acad Sci 761:202224/.
По време на ранната бременност от съществено значение за развитието на за5 родиша е достатъчният кръвен поток към матката. Влошеният кръвен поток към матката може да попречи на забременяването. /Edwards RG /1995/CIinical approaches to increasing uterine receptivity during human 10 implantation. Hum Reprod 10, Suool 3; 667). Ha пациентки c увреден кръвен поток им е назначаван аспирин за подобряване на кръвния поток. Предполага се, че ниски дози аспирин повишават отношението на 15 простациклин към тромбоксан А2 и по този начин повишават плацентарната перфузия. Обаче влиянието на аспирина върху кръвния поток в матката е само маргинално (Goswamy RK, Wiliams G, Steptoe PC 20 [1998], Decreased uterine perfusion - a caus of infertility. Hum. Reprod 3955-959; Wada I, Hsu CC; Williams G, Macnamee MC, Brinsden RP [1994], The benefits of lowdose-aspirin therapy in women with impaired 25 uterine perfusion during assisted conception.
Hum Reprod 9: 1954-1957).
Напоследък едно от най-значимите постижения в биологията и медицината е откритието, че азотният оксид се произ30 вежда от ендотелните клетки и че той е включен в регулирането на съдовия тонус, агрегацията на тромбоцитите, нервотрансмисията и имунната активност. Азотният оксид е важен посредник на отпускането 35 на гладката мускулатура и преди е бил известен като EDRF (произхождащ от ендотелиума релаксиращ фактор) (Furchgott RE and ZawadzKi JV /1980/ The, obligatory role of endothelial cells in the relaxation of 40 artezial smooth muscle by acetylcholine. Nature 28:373-376; Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA /1991/, Nitric oxide; physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142/. Азотният ок45 сид се синтезира чрез окислително деаминиране на гуанидиновия азот на L-аргинина чрез най-малко три различни изоформи на флавинсъдържащ ензим, азотен оксид синтаза /Moncada S, Palmer RMG and Higgs 50 EA /1991/, Nitric oxide; physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142/. Доказано е, че синтезата на азотния оксид се инхибира коннкурентно от аналозите на L-аргинина; NG-нитро -Lаргинин метилов естер /L - NAME/, NG-MOHoemn-L-apniнин /LMM/, N-HMHoeTKn-L-apHHTHH /ΕΝ 10/, Ь-монометил-Ь-аргинин /L-NNMA/ и L-NG-метиларгинин /LNMA/ и NVVнитро-Ь-аргинин /L-NA/.
Азотният оксид повишава нивата cGMP /1,4,5-цикличен гуанозин монофосфат/в гладката мускулатура до поява на отпускане и до намаляване на тонуса на кръвоносните съдове /Monacada S, Palmer RMG and Higgs EA /1991/, Nitric oxide; physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142/. Получени са азотните оксиди на тези съединения. Нитровазодилататорите сега се класифицират като донори на азотен оксид, защото те се метаболизират или спонтанно освобождават азотен оксид /Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA /1991/. Nitric oxide; physiology, pathophhysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142/. Продължителната употреба на нитровазодилататори може да се счита като заместваща терапия на недостатъчен физиологичен механизъм. Азотният оксид се продуцира също от макрофаги и други имунни клетки.
Изолирани са и са идентифицирани три много близки NOS ензима. Те включват ендотелен NOS /е-NOS, тип 111/, нервен NOS /п-NOS, тип 11/и индуциурем NOS /i-NOS, тип I/ Knowies RG and Moncada S/1994/, Nitric oxide, synthases in mammals. Biochem J.298:249-258; Sessa WC.1994/, The Nitric Oxide Synthase Famili of Proteins. J Vase Res 1994; 31:131-143; Nathan C/1992/, Nitric oxide as a sexretory product of mammlian cells .FASEB J 6:301-3064/. Съставните изоформи е - NOS и b-NOS са първоначално идентифицирани в ендотелни и нервни тъкани, съответно, и те бързо и пряко продуцират малки количества N0 при алкални условия. Изоформата i-NOS може да бъде индуцирана от цитокини или ендотоксин (LPS/ и тя продуцира големи количества N0 в продължение на часове или дни по Са2+ - независим начин. Клетките, експресиращи i-NOS, не създават N0 при алкални условия. Формата e-NOS на ензима се експресира в ендотелни клетки, в сър дечни миоцити, кръвните плочици и някои неврони. Произхождащият от е -NOS азотен оксид е най-важният вазодилататор. Той се реализира в малки количества, за да поддържа постоянна релаксация на кръвоносните съдове и нормално кръвно налягане. Предполага се, че n-NOS формата действа като нервотрансмитер. Смята се, че е от съществено значение при предаването на такива функции като гастроинтестиналния мотилитет и ерекцията на пениса.
От експериментите с животни има съществени доказателства, че недостатъчността на азотен оксид допринася за патогенезата на редица заболявания, включително хипертензия, атеросклероза и диабет /Moncada S, Palmer RMC and Higgs EA /1991/, Nitric oxide; phwsiology, pathopwsiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142/. Напоследък има много изследвания, които сочат, че инхибирането на азотен оксид синтазата рязко повишава кръвното налягане. Третирането на бременни плъхове и морски свинчета с инхибитори на азотен оксид синтазата води до симптоми, идентични не прееклампсия. / Chwalisz К and Gartieid RE /1994/, Role ol progesterone during pregnancy; Models of parturition and preeclampsia. /Geburtsh.U. Perinat.198: 170-180/. Прееклампсията се характеризира c повишаване на кръвното налягане и съпротивление на периферните кръвоносни съдове, забавяне растежа на зародиша, албуминурия и отоци. При хората, хистопатологични и клинични данни/ забавяне растежа на зародиша, смърт са зародиша сочат, че понижената плацентарна перфузия е най-ранната и найсъществената промяна, която се наблюдава при преекрампсия /Roberts JM and Redman CVVG /1993/, Pre - eclampsia: more than pregnancy- induced hypertension 341-1447-1451; Friedman EA /1988/, Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins. Obstet Gynecol 71:122-137/.
Системата L-аргинин -NO присъства в матката / Garfield RE and Yallampalli C. /1993/ Control of myometrial contractility and labor. In: Basic Mechanisms Controlling Term and Preterm Birth, ed: K.Chwalisz, RE Gazfield, Springer - Verlag, New York, pp.
1-29; Chwalisz K and Gardfield RE /1994/, Antipogestinsin the induction of labor.Ann N.W. Acao.Scie 734-387-413; Buhimschi I, Yallampalli C, Dong Y-L and Gazfield RE / 1995/, Involvement of a nitric oxidecyclic Guanosine monophosphate pathway in control of human uterine contractility doring pregnancy. Am. J.Obstet Gynecol 172:15771584; SladeK SM, Regenstrin AC, LyKins D et al. /1993/, Nitric oxide syntnase activity in pregnant rabbit uterus decreases on the last day of pregnancy. Am. J.Obstet Gynecol 169& 1285-1291/. Тази система играе значителна роля при контрола на контракциите на матката, поддържането на бременността, началото на раждането и също върху перфузията на зародиша. L - аргининът и азотната киселина причиняват бързо и значително отпускане на спонтанната активност на контракциите на матката при плъхове от средата почти до края на раждането /Buhimszhi I, Yallampalli С, Dong Y-L Garfield RE /1995/. Involvement of a nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway in control of human uterine contractility during pregnancy. Am J. Obstet 172:1577-1585] Garfield RE and Yallamplli C. /1993/ Control of myometrial cotractility and labor. In: Basic Mechanisms Controlling Term and Preterm Birth, ed: K. Chwalisz, RE Gaztield, Springer-Verlag, N.Y.pp.1-19; SladeK SM, Regenstrin AC, LyKins D et al. /1993/. Азот оксид синтазната активност в матката на бременни плъхове намалява през последния ден от бременността. Am.J.Obstet Gynecol Obstet Gynecol 169:1285-1291; Natuzzi ES, Ursell PC, Harrison M et al. /1993/. Азот оксид синтазната активност в матката на бременни намалява при раждане. Biochem. Biophys Res Commun 194:1080114; Jennings RW, MacGiIVray TE and Harrison MR /1995/. Азотният оксид инхибира преждевременно раждане при маймуна - резус. Z. Mat F et Med 2: 170-175/.
Експресията на NOS ензими в матката на плъх е изучена с помощта на имуноблотиране с моноклонални антитела, iNOS и е NOS са открити в матката /метриума/. Маточният i-NOS ензим намалява в матката по време на раждане при термина или преди термина при животни, тре тирани да се освободят преждевременно от бременността. Обратни промени са наблюдавани в цервикса /Buhimschi I, Ali М, Jaen V, Chwalisz K and Garfield RE, /1996/. Диференциално регулиране на азотния оксид в матката и цервикса по време на бременност и на раждане. Hum.Reprod./ в печат/.
NOS присъстват също и в тъканта на плацентата и в артериите на матката. Трофобластната инвазия на маточно-плацентарните артерии по отношение на N0 синтаза изоформанта експресия е проучена при бременни морски свинчета с помощта на имуно- и хистохимичен анализ, сравнена с артериалната дилатация. Изразена дилатация на маточноплацентарните артерии започва към средата на бременността и нараства до теримна/ Nanaev A, Chwalisz К, FranK H-G, Hartung С-Н ano Ка Imann Р. /\995/. Физиологичната дилатация на маточноплацентарните артерии при морските свинчета зависи от активността на азот оксид синтазата на екстравилния прфобласт. Cell Tissue Res:2 82 :407-421/. Това изследване показва, че дилатация на маточноплацентарните артерии може да бъде наблюдавана, когато нахлуващите трофобластни клетки коекспресиращи ендотелна /eNOS/ и макрофагова /iNOS/ азот оксид синтаза, се манират в близост до кръвоносните съдове, т.е. преди трофобластната инвазия на артериалните стени. Conrad et al., /1993/, локализира NOS към синцитиотрофобластния клетъчен слой в човешката плацента /Conrad КР, Vill М, Mcguire RG, Dail WG, DasVos AK /1993/. Експресия на азот оксид синтаза от синцитидшрофобласт в човешка плацента, F ASEB J 7: 1269 - 1276/. Морис и кол. (1993) демонстрира както калциевозависимата, така и калциево независимата активност в човешка плацента /Morris NH, Sooranna SR, Eaton B:, Steer P J /1993/ NO синтазна активност в плацента и тъкан от бременна жена с нормално налягане. Lancet 342:679-680/ и Myatt et al /1993/, показва че плацентарното вилиално дърво синтеззира калцийзависима -изоформа на NOS /Mytt L, BrocKman DE, Langdon G, Pollock JS/1993/ Constituive calcium-dependent isoform of nitric oxide synthase in Human placenta Villous Vaseular Tree. Placenta 14:373-383;Myatt L, BrocKman DE, Eis AL, PollocK JS /1993/Immunohistochemical Lolalization of nitric oxide synthase in the human placenta. Placenta 14:487-495/. В допълнение Батъри и кол. /1994/показва, че при термина ендотелната NOS се локализира в ендотела на пъпната артерия и вена и в плацентарния синцитиоторофобласт (Buttery LOK, McCarthy A, Springall A et al. /1994/ Endothelial nitric oxide synthase in the human placenta: regional distribution and proposed regulator role at teto-matemal interlace. Placenta 15:2 57-367/. Нещо повече, Мурхед и кол., /1995/ показва, че NADPH диафораза /неспецифична реакция за откриване на азот оксид синтаза/ се намира в различни маточни компоненти по време на ранната бременност/ Moorhead CS, Lawhun М, Nieder G1 /1995/, Localization of NADPH diaphorase in the mouse ulerus during the first half of pregnancy and during an artificially-induced decidual cell reaction. J.Histochem Cytochem 43:10531060/. Накрая, Тот и кол /1995/ доказаха, че NOS активност присъства в първата третина на бременността в хомогенати от човешка плацента (Τοίη Μ, К Ко/, Romero R, Hertelendy /1995/, азот оксид синтаза в първата трета на бременността в човешка плацента: Характеристика и субклетъчно разпределение. Kypertens Pregnancy 14:/ 3:287-300/.
Тези изследвания показват, че азотният оксид е основен фактор, който регулира плацентарния кръвен поток и миометриалния покой по време на бременността. До този момент обаче няма публикации за изследвания, които да показват вредните ефекти от инхибирането на NOS върху имплантацията или благоприятните ефекти на азот оксидните донори или субстрати върху имплантацията след оплождане in vitro при жени или при жени със загуба на бременност в ранен стадий. Обратно, Хадад и кол., (1995( предполага, че повишената продукция на азотен оксид е свързана с ранната загуба на зародиша при мишки и че iNOS инхибитори могат да се използват за третиране на ранен аборт (Haddad ЕК, Ouclos Ai, Baines MG [1995], Eraly embryo loss is associsted with local production of ni tric oxide by decibual mononuclear cells. J. Ex, Med 182:1143-51).
Задача на изобретението е да се осигури метод за подобряване на имплантацията след in vitro оплождане, който включва въвеждане на азот окисден субстрат и/или донор в бозайници.
Допълнителна задача е създаването на фармацевтични състави, полезни при прилагане на метода, съгласно изобретението. При по-нататъшно проучване на описанието и приложените претенции за специалиста в дадената област на техниката ще станат очевидни и други задачи и предимства на това изобретение.
Техническа същност на изобретението
По отношение на метода, това изобретение се отнася до метод за подобряване на имплантацията след in vitro оплождане, който включва предписване на индивид, проявяващ такива симптоми, на един или два азот оксид субстрат и азот оксиден донор, самостоятелно или в комбинация с прогестерон самостоятелно или в допълнителна комбинация с естроген в количества, ефективни да подобрят споменатите симптоми, като количеството на азот оксидния субстрат и азот оксидния донор или и на двата е ефективно да повиши имплантацията и раждаемостта посредством повишаване на нивото на циркулиращия в кръвта L-аргинин в женския индивид, на който състава е предписан, в количество най-малко 10 до 500 pmol над естествените 50-1000 Цто1 циркулационни нива или което повишава нивата на азот оксидния донор до около 10 nmol до 100 μπιοί, количество на прогестационното средство, което е предписано, е биоеквивалент на 10-300 mg инжектиран прогестерон и количеството на естрогена е биоеквивалентно на приблизително 2 mg/ден естрадиол (ProgynovaR, Schering).
По отношение на продукта, това изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ най-малко един субстрат на азотен оксид синтаза (L-аргинин) и донор на азотен оксид (например, натриев нитропрусид или глицерил тринитрат), самостоятелно или в допълнителна комбина ция с един или повече прогестерон / прогестин и/или естрадиол / естроген като количеството на субстрата на азотен оксид синтазата или на донора на азотния оксид или и на двата за една дозаторна 5 единица е еквивалентен или на повишаване на нивото на циркулиращия в кръвта, L-аргинин най-малко до 10-500 pmol над нормалните 50 до 1000 pmol или на повишаването на нивата на донора на азотен 10 оксид до около 10 nmol-100 pmol, а количеството на естрогена е биоеквивалентно на около 2 mg естрадиол (например, ProgynovaR, Schering) и количеството на прогестерона е биоеквивалентно на 5 до 300 15 mg, инжектиран прогестерон.
По отношение на продукта, това изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ най-малко един инхибитор на азотен оксид синтаза, за предпочитане 20 един i-NOS инхибитор (например, LNMMA, L-NIO, L-NIL, аминогуанидин, АМТ, 4-метил-2-аминопиридин, 6,4-диметил-2-аминопиридин, или 2-аминопиридин) в ефективна доза, в комбинация с антип- 25 рогестин самостоятелно и/или в допълнителна комбинация с инхибитор на прогестерон синтаза.
Методът съгласно изобретението, подобрява имплантацията и повишава раж- 30 даемостта след in vitro оплождане.
Тъй като ниският процент на успеш ни трансплантации и ниската раждаемост, както и преждевременната загуба на плода при ранна бременност са предизвикани или усложнени от недостатъчния приток на кръв към матката, дължащ се на недостатъчна или поднормална синтеза на азотен оксид, то както субстрати на азот оксид синтаза, примерно L-аргинин, така и донори на азотен оксид, например натриев нитропрусид, нитроглицерин, глицерил тринитрат, SIN-Ι, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат и диетилентриамин/NO (DETA/NO), са полезни за подобряване на споменатите симптоми и по метода съгласно изобретението, се използва комбинация от двата.
Допълнителен ефект се постига, когато прогестагенното и/или естрогенното средство се предписва едновременно със субстрата на азотния оксид и/или с донора на азотния оксид. При женски бозайници, прогестагенното средство може да бъде предписано едновременно с или на мястото на естрогена.
Така, при метода съгласно изобретението, както и при състава съгласно изобретението, се използват поотделно или заедно субстрат на азотния оксид и донор на азотния оксид и по желание един или повече естрогени (например, ProgynovaR, Schering) или прогестин (например, прогестерон или хидроксипрогестерон капроат [ProlutonR], и други).
Примери за дозираните граници на типични NO-субстрати и NO-донори (при приложение пер ос) са:
L-аргинин
Натриев нитропрусид Нитроглицерин Изосорбид мононитрат Изосорбид динитрат
Обща доза
500 mg-10 g 500-2000 gg/kg/fleH 0,5-10 mg
10-100 mg
10-100 mg
Примери на комбинации от активни средства, които могат да бъдат предписвани едновременно със субстрат на азотния оксид и/или донор на азотния оксид, са следните естрогени и прогестини, също и типичните дозирани граници на активните средства естрогени и прогестини заедно със субстрат или донор на азотния оксид.
Естрогени: Дневен дозиран биоеквивалент до около 1 до 2 mg/ден, например Premarin*, Wyeth-Ayerst, 0,625 mg/ден, естрадиол 25-100 gg/ден трансдермално или вагинално с гелове или кремове на естрадиола.
Прогестини: Дневен дозиран биоеквивалент до 50-300 mg прогестерон/ден, 5 например хидроксипрогестерон капроат i.m., за да осигури седмична доза от 1001000 mg или таблетки или дражета, осигуряващи ефективна орална доза от микронизиран прогестерон, или вагинално с 10 гел на прогестерон при дневна доза 2300 mg/ден.
Примери на прогестини са изброени по-долу:
Продукт
Proluton* Depot /Шеринг/ i.m. Progesteron -Depot /Йенафарм/ i.m.
Състав
Хидроксипрогестерон капроат
Хидроксипрогестерон капроат
Доза
250-1000 mg седмица 250-1000 mg седмица
Примери за естрогени са изброени по-долу:
| Продукт | Състав | Доза (mg/ден) |
| Climaval /Сандоц/ Progynova /Шеринг/ | Естрадиол валерат Естрадиол валерат | 0,5-4 mg 0,5-4 mg |
Примери на антипрогестини са изброени по-долу:
β - [4-Ν,Ν- (диметиламино)фенил] -17а-хидрокси-17 β-(3-хидроксипропил) -1 За-метил-4,9/10/-гонадиен-3-он β - (4-ацетилфенил) -17 β-хидрокси-17а- (3-хидроксипроп-1 -/Ζ/-енил) -4,9/10/-естрадиен-3-он /ЕР-А 0190759/ β, 19- [4- (цианфенил) -о-фенилен] -17б-хидрокси-17а- (3-хидроксипроп-1 /Ζ/енил) 4-андростен-З-он /WO-A 93/23020/
11β ,19 [4- (3-пиридинил) -о-фенилен]-17β -хидрокси-17а-(3-хидроксипроп-1 /Ζ/енил)-4-андростен-З-он /WO-A 93/23020/.
Примери на iNOS инхибитори са изброени по-долу:
L-NMMA /№-монометил-Е-аргинин/
L-NIO [Ь-М*-(1-иминоетил)орнитин]
1-1000 mg/ден
1-1000 mg/ден
L-NIL [L-N6-(l-HMHHoeTmi) лизин] Аминогуанидин
AMT /2-амино-5,6-дихидро-6-метил-
1.3- тиазин/ (Abbott) 4-метил-2-аминопиридин
6.4- диметил-2-аминопиридин 2-аминопиридин
Фармакологично активните средства, съгласно изобретението, могат да бъдат прилагани, примесени с обичайните помощни средства, т.е. фармацевтично приемливи течни, полутвърди или твърди органични или неорганични носители, например за парентерална или ентерална употреба, които не встъпват в нежелателно взаимодействие с активното съединение, когато са смесени с него. Подходящите фармацевтично приемливи носители включват, но без да се ограничават до, вода, солеви, разтвори, алкохоли, растителни масла, полиетиленгликоли, желатин, лактоза, амилоза, магнезиев стеарат, талк, силициева киселина, вискозни парафини, етерични масла, моноглицериди и диглицериди на мастна киселина, пентаеритритолни естери на мастна киселина, хидроксиметилцелулоза, поливинилпиролидон и др.
Фармацевтичните препарати могат да бъдат стерилизирани и, по желание, смесени с различни помощни средства, например омасляващи средства, консервиращи средства, стабилизатори, омокрящи средства, емулгатори, соли, повлияващи осмотичното налягане, буфери, оцветители, средства, придаващи вкус и/или ароматизиращи вещества и други подобни, които не взаимодействат неблагоприятно с активните съединения.
За парентерална употреба, особено подходящи са разтворите, за предпочитане маслените или водни разтвори, както и суспензиите, емулсиите или импланти, включително супозиториите, пластирите за трансдермално приложение, и вагиналните гелове, кремове и пени. Ампулите са подходящи дозажни единици.
При предпочитания начин за осъществяване, съставите съгласно изобретение-
| 1-1000 | mg/ден |
| 1-1000 | mg/ден |
| 0,1-100 | mg/ден |
| 0,1-100 | mg/ден |
| 0,1-100 | mg/ден |
| 0,1-100 | mg/ден |
то, са приспособени за инжектиране.
За ентерална употреба, особено подходящи са единичните дозажни форми, например таблетки, дражета или капсули, които имат талк и/или въглехидратен носител или свързващо средство или други подобни, като носителят за предпочитане е лактоза и/или царевично нишесте и/или картофено нишесте; раздробени твърди вещества, например, гранули; и течни или полутвърди, например сиропи и елексири или други подобни, при които се използва подсладен носител. Състави със забавено освобождаване могат да бъдат приготвени включително и такива, при които активното съединение е защитено с различни разграждащи се покрития, например чрез микрокапсулиране, множествени покрития и т.н.
Подходящи за орална употреба са, между другото, таблетки, дражета, капсули, пилюли, гранули, суспензии и разтвори. Всяка единична доза, например всяка супена лъжица течност или всяка таблетка или драже, съдържат, например от 55000 gmg активно средство.
Подходящи за трансдермална употреба са, между другото, пластирите и геловете.
Разтворите за парентерално приложение съдържат, например 0,01-1% всяко активно средство във воден или алкохолен разтвор.
Субстратите или донорите на азотния оксид могат да се прпиемат като смес с едно естрогенно и/или прогестационно средство и всяко друго желано активно средство или като отделни единични дози, било едновременно, било по различно време на деня всяко поотделно.
Комбинацията от активните средства за предпочитане се предписва за прием поне веднъж на ден (освен ако не е предписана дозирана форма, която доставя активните средства непрекъснато) и за предпочитане няколко пъти на ден, например в 2 до 6 отделни дози. Обикновената доза е около 0,5 до 1000 mg от всяко активно средство, макар, че някои по-малко активни средства, например L-аргининът, изискват много по-високи дози за орална употреба, например 500-2000 pg/kg/ден. Дозите за нитроглицерина при орално приложение обикновено са 2,6 mg, два пъти дневно; сублингвално, 0,8 mg 1-4 пъти на ден; и трансдермално, 0,2-0,5 mg/h. Предпочитаният прием е трансдермалното приложение. Тъй като стойностите за LDi0 на повечето от тези активни вещества са известни от предшестващото състояние на техниката, лечението може да се започне с режим на ниски дози и дозите да се повишават, докато се постигне положителен ефект, или може първоначално да се използва режим на високи дози, например при кризисни ситуации, и дозите да се понижават след постигане на смекчаване на симптомите. Комбинациите от средства могат да се използват или непрекъснато, или през интервали от време.
При хората, както L-аргинина, така и прогестерона (или биоеквивалента на друг прогестин) би трябвало да се дават в отношения, които продуцират плазмени нива от 50-5000 pmol L-аргинин, 10-100 nmol естрадиол и 100 до 1000 nmol прогестерон.
Инхибиторът на азот оксид синтаза, за предпочитане iNOS инхибитор, може да бъде предписан под формата на смес с антипрогестин и/или инхибитор на прогестерон синтазата (например епостан, триостан) и всяко друго желано активно средство или под формата на отделни дозирани форми, които се приемат едновременно или в различно време на деня поотделно.
Кратко описание на фигурите
Различните задачи, особености и очаквани предимства на това изобретение, могат да се възприемат по-пълно и същите да бъдат по-добре разбрани, когато се разглеждат във връзка с придружаващите фи гури, в които се изтъкват същите или различни части от различни гледни точки, и където:
Фигура 1 илюстрира влиянието на L-NAME /NOS инхибитор/ върху имплантация при плъхове. Животните са третирани с 25 и с 50 mg/животно/ден LNAME, въведен чрез непрекъсната подкожна инфузия /s.c./ от първия ден след коитума /р.с./ до 7-мия ден р.с. Аутопсията се осъществява на 12-тия ден р.с.
Фигура 2 илюстрира влиянието на L-NAME /NOS инхибитор/ върху имплантация при плъхове. Животните се третират с 25 и с 50 mg/животно/ден L-NAME, въведен чрез подкожна инфузия на 5-7мия дни /р.с./. Аутопсията се извършва или на 9-тия ден р.с. или на 12-тия ден р.с.
Фигура 3 илюстрира влиянието на L-NAME /NOS инхибитор/; 50 mg/животно/ден; подкожна инфузия; самостоятелно, ниска доза онапристон /0,3 mg/животно, подкожна инжекция в масло/ самостоятелно, и на комбинацията от L-NAME /50 mg/животно/ден; подкожна инфузия/ плюс ниска доза онапристон /0,3 mg/ животно, подкожна инжекция в масло/ върху имплантацията при плъхове. Животните се обработват през периода 5-8 ден р.с., т.с. по време на ранната имплантация. Аутопсията е направена на 9-тия ден р.с. Забелязва се значително /р<0,05/ повишаване на имплантационните патологични места /малки и кърваво-оцветени имплантационни места/ и намаляване на размера и теглото на имплантационните места след третирането с L-NAME плюс онапристон.
Фигура 4 илюстрира концентрациите на прогестерона при различни групи, третирани с L-NAME /NOS инхибитор; 50 mg/ животно/ден; подкожна непрекъсната инфузия/ самостоятелно, ниска доза онапристон /0,3 mg/животно; подкожна инжекция в масло/ самостоятелно и с комбинацията от L-NAME /50 mg/животно/ден, непрекъсната подкожна инфузия/ плюс ниска доза онапристон /0,3 mg/животно, подкожна инжекция в масло/, както е описано към фиг.З.
Фигура 5 илюстрира влиянието на L-NAME /NOS инхибитор, 50 mg/живот но/ден; непрекъсната подкожна инфузия/ самостоятелно, ниска доза онапристон /0,3 mg/ животно; подкожна инжекция в масло/ самостоятелно и на комбинацията от L-NAME /50 mg/животно/ден; непрекъсната подкожна инфузия/ плюс ниска доза онапристон /0,3 mg/животно, подкожна инжекция в масло/ върху имплантацията при плъхове. Животните се третират в периода 1-4 ден р.с., т.е. по време на пред-ресептивната фаза. Аутопсията е направена на 9-тия ден р.с. Забелязва се значително /р<0,05 / инхибиране на ендометриалната възприемчивост/, няма имплантационни места при 6/7 животни/ и рязко се намалява размерът и теглото на имплантационните место /при 1/7 животни/ след третиране с LNAME плюс онапристон.
Подробно описание на примерите
Опит 1: Влияние на L-NAME върху ендометриалната възприемчивост и върху ранната имплантация при плъхове след третиране в периода 1-7 ден пост-коитум / р.с./.
При опитите, резултатите от които са илюстрирани на фигура 1, бременни плъхове /по 6 броя в група/ се третират с 25 и с 50 mg/животно/ден L-NAME от 1-вия ден р.с. до 7-мия ден р.с., т.е. по време на периода преди имплантация и на ранна имплантация /при плъховете, имплантацията се осъществява на 5-тия ден р.с./. Контролните животни се третират с носител. По време на аутопсията /ден 9 за част 1ва от изследването и 12-ти ден р.с. за част 2-ра на изследването/; /6 броя животни/ група във всяка част/, имплантационните места се оценяват макроскопски, техният диаметър се измерва и се определят теглата на изолираните имплантационни места /зародиши и тъкан от плацентата/.
Опит 2. Влияние на L-NAME върху ранна имплантация при плъхове след третиране в периода 5-7 ден р.с.
Фигура 2 илюстрира резултатите от второто изследване при бременни плъхове, при което L-NAME /25 и 50 mg/животно/ден/ третиране се осъществява в периода 5-7-ми ден р.с. т.е. скоро, след като е направена имплантация на оплоденото яй це в лигавицата на матката. Аутопсията е направена на 12-тия ден р.с. Имплантацията показва хеморагични промени, които се определят като патологични имплантационни места. От тези резултати може да се заключи, че инхибиторът на азот оксид синтазата L-NAME има изразено влияние върху имплантацията. Има зависещо от дозата, инхибиране на размера и на теглото на имплантационните места. В допълнение, L-NAME индуцира патологични промени в имплантационните места / главно кръвоизливи/.
Опит 3. Влияние на L-NAME в комбинация с ниска доза антипрогеетин /онапристон/ върху ранна имплантация след третиране в периода 5-8 ден р.с. при плъхове
Целта на изследването е да се прецени дали азотният оксид взаимодейства с прогеетерона по време на ранната имплантация при плъхове. Плъховете /по 8 броя в група/ получават лечение в периода 5-8 ден р.с.: L-NAME /50 mg/ден; подкожна инфузия/, онапристон /прогеетеронов антагонист/ при подкожна доза /0,3 mg/ден/, L-NAME плюс онапристон в еквивалентни дози и носител /за контролите/. На 9-тия ден р.с. матките са отстранени за морфометричен и хистологичен анализ на имплантационните места. Резултати: Както LNAME, така и ниска доза о-напристон значително / а = 0,05/ понижават диаметъра и теглото на имплантационните места, когато се дават по време на ранна бременност /фигура 3/. Разрастването на децидуалната тъкан се намалява след третирането с L-NAME и онапристон. Обаче се поддържа нормална мезометриална и антимезометриална децидуализация. Комбинацията от L-NAME и онапристон рязко намалява диаметъра и теглото на имплантационните места, придружено от рязко намаляване степента на децидуализация, некроза на децидуалните клетки и на зародиша. Нито едно от леченията не показва някакъв значителен ефект върху серумните концентрации на прогеетерона /фигура 4/, което сочи, че ефектът на L-NAME плюс онапристон върху имплантацията се дължи на директно въздействие. Заключения: NOS инхибирането не променя ен дометриалната възприемчивост. Обаче, когато в периода на ранна бременност се дава както NOS така и ултраниска доза онапристон, самостоятелното лечение смекчава процеса на дицедуализация и забавя развитието на имплантационните места. Комбинираното лечение води до синергитичен ефект и в значителна степен пречи на имплантацията.
Опит 4. Влияние на L-NAME в комбинация с ниска доза антипрогестин /онапристон/ върху ендометриалната възприемчивост след лечение в периода 1-4 ден р.с. при плъхове
При това изследване бременни плъхове /по 7 броя/група/ се третират с LNAME /50 mg/животно/ден, подкожна инфузия/, и със или без ниска доза онапристон /0,3 mg/животно/ден/ по време на прересептивната фаза в периода 1-4 ден р.с. Аутопсията се прави на 9-тия ден р.с. Резултатите от изследването са представени на фиг. 5. Контролните животни /п=7/ се третират с носител. В контролната група, третирани с носител, всички животни /7/ 7/ имат нормални имплантационни места. Третирането само с L-NAME има малък ефект върху ендометриалната възприемчивост за имплантиране на зародиша и макроскопски нормални имплантационни места са намерени при всички животни /7/7/ при аутопсията. Третирането само с онапристон води до намаляване на броя на имплантационните места и при повечето от животните /5/7 / изобщо няма имплантационни места. Обратно, третирането с LNAME плюс онапристон напълно предотвратява имплантацията при 6/7 от животните. При останалите две животни /2/7/, едното животно има морфологично нормални имплантационни места, но те са много малки по размер /фиг. 5/. Второто животно има морфологично анормални /хеморагични/, изключително малки имплантационни места. От това изследване може да се направи заключение, че комбинираното третиране с L-NAME плюс онапристон предотвратява имплантацията (инхибира възприемчивостта на матката към имплантация на зародиша), когато се провежда по време на пре-ресептивната фаза.
Опит 5. Разпределение на азот оксид синтазните /NOS/ изоформи в имплантационното място на мишка
Задача на това изследване е да се определи присъствието или отсъствието на трите основни NOS изоформи /iNOS, ecNOS и bcNOS/ по време на имплантиране на оплоденото яйце в маточната лигавица на мишка. Имплантационните места от средно 4-тия ден до средно 7-мия ден от бременността се изследват за наличието на NOS изоформи. Мишките се анестезират и имплантационните места се отстраняват, фиксират се в 4%-ен параформалдехид, обвиват се в парафин, секционират се и се оцветяват при използване на стандартните имунохистохимически методики. Срещу iNOS, ecNOS и bcNOS се използват поликлонални антитела (Transduction Laboratories). iNOS оцветяването е най-отчетливо в макрофагите и моноцитите между вътрешния и външния мускулни слоеве на миометриума във всички наблюдавани точки, от време. Децидуатьт също показва позитивно оцветяване, разпръснато през тъканта. Наблюдава се повишаване на iNOS позитивни клетки към имплантационните места. ecNOS показва много изразено оцветяване на 6-тия и 7мия ден в първичната децидуална зона, съседна на анти-мезометриалния полюс на зародиша. Оцветяване също присъства и в миометриалните кръвоносни съдове във всички точки от време, както и в основната част от луминалните епителни клетки преди имплантацията. Специфичното оцветяване на bcNOS е съсредоточено първоначално във външния миометриален мускулен слой и в мезометриума без големи разлики в рамките на времето на отчитане. Негативните и позитивните контроли показват съответното оцветяване. В заключение тези данни сочат, че както iNOS, така и ecNOS показват повишена експресия по време на периода преди имплантацията у мишки.
Резултатите от тези изследвания (както функционални, така и хистохимични) показват, че азотния оксид играе решаваща роля по време на имплантацията. Изглежда, че е от значение за плацентарната перфузия по време на целия процес на имплантация. Недостигът на азотен ок сид в матката може да доведе или до резорбция на имплантационните места или до спонтанни аборти. Предимство на изобретението е, че донорите или субстратите на азотен оксид, самостоятелно или в комбинация със стероидни хормони (прогестерон естрадиол) се оказват ефективни за подобряване на успеваемостта при имплантация и за лечение на безплодието и на загубата на плода при ранна бременност. Нещо повече, комбинация от инхибитори на азотния оксид с антипрогестини и/или инхибитори на прогестерон синтаза ще са ефективни за предотвратяване или за прекъсване на бременност.
Пример 1. Подобряване на успеваемостта при имплантация след in vitro оплождане със субстрат на азотен оксид. На бременна жена (50-90 kg) след ин витро оплождане, се дава L-аргинин 0,5-20 g пер ос/дневно, разпределено на три отделни дози през първите 2-6 седмици от бременността или за по-дълъг период от време.
Пример 2. Подобряване успеваемостта при имплантация след ин витро оплождане с донор на азотен оксид. На жена (5090 kg) след in vitro оплождане се дава нитроглицерин (5-15 mg/ден) трансдермално в продължение на първите 2-6 седмици от бременността, или за по-дълъг период от време.
Пример 5. Подобряване на имплантацията след ин витро оплождане със субстрат на азотен оксид, комбиниран с прогестерон. На жена (50-90 kg) след in vitro оплождане, се дава нитроглицерин (5-15 mg/ден) трансдермално, в комбинация с прогестерон (Proluton* Depot (Schering) 250-1000 mg/седмично интрамускулно) в продължение на първите 2-6 седмици от бременността или за по-дълъг период.
Пример 7. Подобряване на имплантацията след ин витро оплождане със субстрат на азотен оксид в комбинация с прогестерон и естрадиол. На жена (50-90 kg) след in vitro оплождане се дава нитроглицерин (5-15 mg/ден) трансдермално, в комбинация с прогестерон (ProlutonR Depot (Schering) 250-1000 mg/седмично, интрамускулно), и естрадиол валерат 0,5-4 mg/ дневно в продължение на първите 2-6 седмици от бременността или за по-дълъг пе риод.
Описаните по-горе примери могат да бъдат повторени с подобен успех при заместване на общите или специфично описаните реагенти и/или условия на работа, съгласно изобретението.
От предшестващото описание всеки специалист в дадената област може да разбере основните характеристики на това изобретение и без да излиза от духа и обхвата му, може да направи различни промени и модификации на изобретението, за да го приспособи за различни приложения и условия.
Claims (11)
- Патентни претенции1. Метод за подобряване на имплантацията при бременни женски бозайници след in vitro оплождане, характеризиращ се с това, че включва предписване на пациентката на едно количество от субстрат на азот оксид синтаза, донор на азотен оксид, или и двете, за да се повиши ефективно кръвното ниво на циркулиращия Lаргинин до най-малко около 50-5000 μιηοΐ над нормалните 50-1000 μηιοί циркулационни нива и, по желание също протестни или естроген и прогестин заедно, в количества, ефективни да повишат сигурността на бременността.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че бозайникът е жена, която страда от безплодие или е бременна жена, която страда от обичайни аборти или е бременна жена, която проявява симптоми на заплашващ аборт.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че субстратът на азотен оксид е L-аргинин.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че бозайникът е бременна жена и, че на нея се предписва донор на азотен оксид.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че донорът на азотен оксид е натриев нитропрусид, нитроглицерин, глицерилтринитрат, SIN-I, изосорбидмононитрат или изосорбиддинитрат.
- 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че донорът на азотен оксид се предписва за прием пер ос.
- 7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че донорът на азот оксид се приема трансдермално.
- 8. Метод съгласно претенция 1, 5 характеризиращ се с това, че бозайникът е бременна жена и субстратът на азотен оксид или донорът на азотен оксид й се предписват в комбинация с прогестерон.
- 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че бозайникът е бременна жена и субстратът или донорът на азотен оксид й се предписват в комбинация с прогестерон и/или естрадиол.
- 10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че прогестинът е прогестерон или хидроксипрогестерон капроат.
- 11. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че естрогенът е естрадиол валерат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/646,518 US6040340A (en) | 1996-05-07 | 1996-05-07 | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors |
| PCT/EP1997/002371 WO1997041866A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-05-07 | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102881A BG102881A (bg) | 1999-06-30 |
| BG62953B1 true BG62953B1 (bg) | 2000-12-29 |
Family
ID=24593350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102881A BG62953B1 (bg) | 1996-05-07 | 1998-10-29 | Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040340A (bg) |
| EP (1) | EP0906105A1 (bg) |
| JP (1) | JP2000510462A (bg) |
| KR (1) | KR20040097370A (bg) |
| CN (2) | CN1679939A (bg) |
| AP (1) | AP9801384A0 (bg) |
| BG (1) | BG62953B1 (bg) |
| BR (1) | BR9708980A (bg) |
| CA (1) | CA2253751A1 (bg) |
| EA (1) | EA199800986A1 (bg) |
| EE (1) | EE9800387A (bg) |
| IL (1) | IL126755A0 (bg) |
| IS (1) | IS4882A (bg) |
| NO (1) | NO985204L (bg) |
| PL (1) | PL329766A1 (bg) |
| TR (1) | TR199802254T2 (bg) |
| WO (1) | WO1997041866A1 (bg) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4013900A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Increasing cerebral bioavailability of drugs |
| AU781835B2 (en) * | 1999-08-31 | 2005-06-16 | Schering Aktiengesellschaft | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| WO2001041759A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for modulation of oocyte activation |
| ITMI20002117A1 (it) * | 2000-09-29 | 2002-03-29 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia |
| US7179798B2 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-20 | Russell R. Roby | Methods and compositions for the treatment of pain and other hormone-allergy-related symptoms using dilute hormone solutions |
| AU2003242828A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Elsy, David | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases |
| FR2842108B1 (fr) | 2002-07-09 | 2008-05-02 | Effik | Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie |
| WO2005035001A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| KR20050083827A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-08-26 | 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도 |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20050065136A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Roby Russell R. | Methods and compositions for the treatment of infertility using dilute hormone solutions |
| US8338373B2 (en) * | 2003-10-24 | 2012-12-25 | Nora Therapeutics, Inc. | Method for reducing the risk of spontaneous abortion in a human female subject |
| US20090226397A1 (en) | 2003-10-24 | 2009-09-10 | Nora Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing the likelihood of implantation failure or miscarriage in recipients of artificial insemination |
| DK2441465T3 (da) * | 2003-10-24 | 2014-04-14 | Nora Therapeutics Inc | Præparater og fremgangsmåder til en sund graviditet |
| EP1550447A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-06 | Schering Aktiengesellschaft | Menstrual cycle control and improvement of conception rates in females |
| WO2005105106A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-10 | Roby Russell R | Hormone treatment of macular degeneration |
| WO2005105107A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-10 | Roby Russell R | Hormone treatment of multiple sclerosis |
| ES2547953T3 (es) | 2004-05-17 | 2015-10-09 | The General Hospital Corporation | Composiciones que comprenden células madre germinales femeninas y métodos de uso de las mismas |
| US20060025390A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Roby Russell R | Treatment of hormone allergy and related symptoms and disorders |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| AU2012242591B2 (en) | 2011-04-14 | 2014-10-23 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for autologous germline mitochondrial energy transfer |
| CA2847292A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508045A (en) * | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
| US5595970A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-21 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors |
| US5470847A (en) * | 1993-12-10 | 1995-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives |
-
1996
- 1996-05-07 US US08/646,518 patent/US6040340A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-07 PL PL97329766A patent/PL329766A1/xx unknown
- 1997-05-07 AP APAP/P/1998/001384A patent/AP9801384A0/en unknown
- 1997-05-07 TR TR1998/02254T patent/TR199802254T2/xx unknown
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002371 patent/WO1997041866A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-07 IL IL12675597A patent/IL126755A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EP EP97923032A patent/EP0906105A1/en not_active Withdrawn
- 1997-05-07 CN CNA2005100038226A patent/CN1679939A/zh active Pending
- 1997-05-07 EE EE9800387A patent/EE9800387A/xx unknown
- 1997-05-07 CA CA002253751A patent/CA2253751A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-07 BR BR9708980A patent/BR9708980A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 JP JP09539553A patent/JP2000510462A/ja not_active Ceased
- 1997-05-07 KR KR10-2004-7016777A patent/KR20040097370A/ko active IP Right Grant
- 1997-05-07 CN CNB971944520A patent/CN1315478C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 EA EA199800986A patent/EA199800986A1/ru unknown
-
1998
- 1998-10-29 IS IS4882A patent/IS4882A/is unknown
- 1998-10-29 BG BG102881A patent/BG62953B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO985204A patent/NO985204L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG102881A (bg) | 1999-06-30 |
| CN1218402A (zh) | 1999-06-02 |
| WO1997041866A1 (en) | 1997-11-13 |
| IS4882A (is) | 1998-10-29 |
| CA2253751A1 (en) | 1997-11-13 |
| BR9708980A (pt) | 1999-08-03 |
| IL126755A0 (en) | 1999-08-17 |
| KR20040097370A (ko) | 2004-11-17 |
| CN1315478C (zh) | 2007-05-16 |
| EA199800986A1 (ru) | 1999-04-29 |
| EP0906105A1 (en) | 1999-04-07 |
| TR199802254T2 (xx) | 1999-03-22 |
| EE9800387A (et) | 1999-04-15 |
| PL329766A1 (en) | 1999-04-12 |
| JP2000510462A (ja) | 2000-08-15 |
| US6040340A (en) | 2000-03-21 |
| NO985204L (no) | 1999-01-06 |
| AP9801384A0 (en) | 1998-12-31 |
| CN1679939A (zh) | 2005-10-12 |
| NO985204D0 (no) | 1998-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62953B1 (bg) | Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане | |
| US20010056068A1 (en) | Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives | |
| KR100338345B1 (ko) | 프로게스테론형제제및산화질소합성효소기질및(또는)산화질소공여물질의배합물을사용한자간전증및조산의치료 | |
| US5470847A (en) | Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives | |
| US5595970A (en) | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors | |
| US20020169205A1 (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents | |
| US5811416A (en) | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate | |
| SK38697A3 (en) | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy | |
| WO1996009826A9 (en) | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy | |
| RU2199346C2 (ru) | Применение доноров оксида азота или ингибиторов оксида азота для регулирования раскрытия и растяжения шейки матки | |
| PL178174B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne do hamowania kurczliwości macicy lub stymulowania kurczliwości macicy | |
| AU771012B2 (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization | |
| KR100491279B1 (ko) | 시험관내수정후착상율의개선 | |
| Chang et al. | Postcoital use of anordrin and RU 486 for prevention of implantation in the rat | |
| AU2894797A (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization | |
| CZ360698A3 (cs) | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek | |
| WO1998040076A1 (en) | Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists | |
| GABCIA et al. | EFFECTS OF THREE 19-NOR STEROIDS ON HUMAN OVULATION AND MENSTRUATION | |
| WO2003099333A1 (en) | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases |