KR100491279B1 - 시험관내수정후착상율의개선 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효량의 (a) 산화질소 합성효소 기질, 산화질소 공여체, 또는 양자 모두를, 임의로는 (b) 프로게스틴과, 임의로는 (c) 에스트로겐과 더 조합하여 임신이 요구되는 암컷 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암컷 포유동물에 있어서 착상율 및/또는 임신율의 개선 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 유효량의 산화질소 합성효소 저해제를 항프로게스틴과 조합하여 임신이 바람직하지 않고 임신을 하면 위험한 암컷 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암컷 포유동물에 대한 임신 조절 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 제약 조성물도 제공한다.

Description

시험관 내 수정 후 착상율의 개선 {Improvement of Implantation Rates After In Vitro Fertilization}
본 발명은 산화질소 합성효소 기질(L-아르기닌), 산화질소 공여체 또는 이들 둘다를 단독으로 사용하거나 프로게스테론 및(또는) 에스트로겐과 함께 사용함으로써 여성의 시험관 내 수정(In Vitro Fertilization; IVF)후 착상율의 개선, 불임 치료 및 초기 유산의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 NOS 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제를 프로게스테론 길항제 및(또는) 프로게스테론 합성효소 저해제와 함께 사용하는 자궁내막 수용성 저해를 이용한 불임 조절, 착상 예방 및 월경 유도에 대한 신규한 방법에 관한 것이다.
인간의 시험관 내 수정은 놀랄만큼 성공적이지는 않다. IVF 치료 주기 당 전체 출생율은 미국의 경우 약 14%(Medical Research International Society for Assisted Reproductive Technology[SART], The American Fertility Society[1992]. Fertil Steril 5: 15)이고 영국의 경우 12.5%(The Human Fertilization and Embriology Authority, Annual Report, 런던, 1992)이다.
1을 넘는 배(embryo)가 동시에 이식되는 경우에 성공은 더 크다. 그러나, 복수개의 배를 동시에 이식하면 복수 임신의 발생과 유산 및 조산 가능성이 증대된다. IVF 후의 임신율이 저조한 이유는 아직 완전하게 이해가 되지 않는다. 배의 성질 및 자궁의 환경이 성공에 영향을 미친다. 일반적으로는, 여성의 수정 주기 중에 자발적 초기 유산률이 높다. 자연 임신 후, 초기 임신의 50 - 60 %나 유산된다(윈스톤 엠엘, 핸디사이드 에이에이치[1993], 시험관 내 수정 인간에 있어서의 새로운 과제, Science 260: 932-935). 이는 배 이식 시기에 있어서의 수태산물(conceptus)의 비정상 및 배와 자궁내막 사이의 불일치에 기인할 수 있다.
수정 후에 시간이 많이 경과할수록 IVF 후의 배 이식 성공이 즐어들기 때문에 대부분의 실패는 배의 이상 또는 부적절한 배양 조건에 기인할 수 있다(윈스톤 엠엘, 핸디사이드 에이에이치1993], 시험관 내 수정 인간에 있어서의 새로운 과제, Science 260: 932 - 935).
배양 배지의 결핍 문제를 극복하기 위하여 수란관을 그대로 가진 여성에게 난모 세포(생식체 난관내 이식 - GIFT) 또는 접합체(접합체 난관내 이식 - ZIFT)를 직접 난관에 이식하였다. 그러나, 이러한 시도는 IVF 후의 수정률 및 출생률을 조금 증가시킬 뿐이었다(에드워드 알지[1995], 인간의 착상 중 자궁 수용성을 증가시키기 위한 임상적 접근", Hum Reprod 10, Suppl 3: 60 - 67).
마찬가지로 자궁 환경도 IVF 후의 수정률에 대하여 중요하게 영향을 줄 수 있다. 배 이식 후 성공적인 임신을 가능하게 하기 위해서 건강한 낭포 및 수용성 자궁이 요구됨은 잘 알려져 있다. 부적절하게 시발된(primed) 자궁에 배를 이식하면 착상이 잘 되지 않을 것이다. 모든 포유동물의 경우, 자궁내막은 배란 후에 특정 기간 동안만 착상에 대하여 수용성을 갖는다. 이러한 황체기를 "착상 창(implantation window)"이라고 일컫는다. 여성에 있어서, 성공적인 착상은 조직학적으로 정의된 28일 주기 중 15 - 22일 사이의 기간 즉, 프로게스테론이 최고조에 달하는 기간 동안에만 일어날 수 있다(나봇 디, 스콧 알티, 드로에쉬 케이디, 베에크 엘엘, 헝칭 류, 로젠박스 지[1991], 배 이식의 창과 시험관 내 인간 임신의 효율, Fertil Steril 55: 114-118). 착상을 위한 최적 조건은 정상 주기 중의 20 - 22일째, 즉 LH 급등 후 7일째로 판단되었다(버그 피에이, 나봇 디[1992], 착상 기간 중의 배 발생 및 자궁내막 성숙의 영향, Fertil Steril 58: 537-542).
자궁내막의 적절한 프로게스테론 시발은 성공적인 착상에 필수적이고 황체기 동안 항프로게스틴으로 처리하면 착상이 완전히 방지될 것이다(쉬발리스쯔 케이, 스퇴케만 케이, 푸르만 유, 프릿츠마이어 케이에이치, 아인스파니어 에이, 가필드 알이[1995], 임신한 자궁에서의 항프로게스틴 작용의 메카니즘; 헨더슨 디, 필리버트 디, 로이 에이케이, 도이치 지 (판) 스테로이드 수용체 및 항호르몬, Ann N. Y. Acad Sci 761: 202-224). 수정 주기에 있어서, 프로게스테론은 수란관을 통하여 수정란이 이동되는 것을 억제하고 착상에 요구되는 자궁내막의 분비성 변화를 유도한다. 포유동물의 경우 착상은 정확하게 시간이 짜여져있는 일이다. 착상을 위해서는 분비성 자궁내막 단백질(베이어 에이치엠, 엘거 더블유, 헤겔레-하르퉁 씨, 무츠 유, 베이어-헬비그 케이[1992], 인간 착상 연구에 있어서 황체, 자궁내막 및 낭포의 분해", J Reprod Fert 92: 511-523) 및 십중팔구는 인테그린, 시토키닌 및 프로게스테론 자극의 결과 자궁내막 상피 세포로부터 만들어진 성장 요인들과 같은 다른 세포내 및 세포 표면 단백질이 필요하다(에드워드 알지[1995], 인간 착상의 생리학 및 분자학적 측면", Hum Reprd 10, Suppl 2: 1-14).
배와 자궁내막 발생간의 불일치는 IVF 후의 착상 실패의 한 가능한 원인으로 이미 인식되어 왔다(베이어 에이치엠, 엘거 더블유, 헤겔레-하르퉁 씨, 무츠 유, 베이어-헬비그 케이[1992], 인간 착상 연구에 있어서 황체, 자궁내막 및 낭포의 분해, J Reprod Fert 92: 511-523). 그러나, 지금까지 착상율 증가에 효과적인 방법이 입수되지 않는다. 인간 착상의 가장 진보된 단계는 영양배엽 세포가 탈락막(decidua) 및 맥관형성(angiogenesis)에 침투하는 것을 특징으로 한다(로크 와이더블유, 킹 에이[1995], 인간 착상, Cell biology and immunology, 캠브리지 대학 출판사). 이 단계도 역시, 프로게스테론 길항제가 초기 임신을 망치기도 하기 때문에 프로게스테론에 의존적이다(쉬발리스쯔 케이, 스퇴케만 케이, 푸르만 유, 프릿츠마이어 케이에이치, 아인스파니어 에이, 가필드 알이[1995], 임신한 자궁에서의 항프로게스틴 작용의 메카니즘; 헨더슨 디, 필리버트 디, 로이 에이케이, 도이치 지 (판), 스테로이드 수용체 및 항호르몬, Ann N. Y. Acad Sci 761: 202-224). 초기 임신 동안, 자궁 내로의 적절한 혈류는 배 발생을 위하여 필수적이다. 자궁내로의 혈류가 나쁘면 임신 수립을 위태롭게 할 수 있다(에드워드 알지[1995], 인간 착상 중 자궁 수용성을 증가시키기 위한 임상적 접근, Hum Reprod 10, Suppl 3: 60 - 67). 혈류가 저해된 환자에게 그 혈류를 개선시키기 위하여 아스피린을 주었다. 저투약량의 아스피린은 트롬보복산 A2에 대한 프로스타시클린의 비율을 증가시킴으로써 태반 관류를 증가시키는 것으로 여겨진다. 그러나, 자궁 혈류에 대한 아스피린의 이 효과는 별로 중요하지는 않았다(고스와미 알케이, 윌리암스 지, 스테프토에 피씨[1988], 자궁 관류 감소 - 불임의 한 원인, Hum Reprod 3955-959; 와다 아이, 흐수 씨씨; 윌리암스 지, 맥나미 엠씨, 브린스덴 피알[1994], 자궁 관류가 손상된 여성에 있어서 아스피린 저투약량 요법의 잇점, Hum Reprod 9: 1954-1957).
피임법을 더 개선하는 것에 대한 요구는 여전하다. 매달 투약되는 피임약의 전체 투약량 및 섭취 빈도를 더 감소시키는 데에 특히 관심이 집중되어야 한다. 성교 처치한 후 또는 초기 황체기에 처치한 후의 배란 저해 또는 착상 예방에 근거하여 최근 10년간 불임 조절에 항프로게스틴을 사용하는 몇 가지 가능성이 제안되어왔다(스피츠 아이엠, 바르딘 씨브이[1993], 항프로게스틴의 하나인 RU 486- 및 항당질코르티코이드의 임상 약리학, Contraception 48: 403-444). 그러나, 미페프리스톤을 성교 후에 처치하는 것(글라시어 에이, 통 케이제이, 듀와르 엠, 맥키 엠, 바이드 디티[1992], 성교 후의 긴급 피임을 위한 고투약량 에스트로겐 및 프로게스테로겐과 미페프리스톤(RU 486)의 비교, N Engl J Med: 327: 1041-4)과 LH +2일째 초기 황체기에 투여하는 것(겜젤-다니엘슨 케이, 웨스트룬드 피, 조하니슨 이, 스완 엠엘, 비제만 엠, 세펠레[1996], 미페프리스톤을 일주일마다 저투약량으로 투약하는 것의 난소 기능 및 자궁내막 발생에 대한 영향 Hum Reprod 11: 256-264)만이 여성에게 효과적이라고 증명되었다. 이러한 접근에서의 미페프리스톤의 피임 효과는 자궁내막 상에서의 그 효과에 기인하는 것 같다. 미페프리스톤을 성교 후에 처리하는 것은 가끔씩만 사용될 수 있는데, 그렇게 하지 않는다면 배란을 방해하고 무월경을 유도할 것이다. LH +2일째에 미페프리스톤을 사용하는 것은 매 주기마다 LH 급증이 확인되기 때문에 오히려 편리하지 못하다. 항프로게스틴에 대하여 입수가능한 데이타는 월경 유도 및 피임용으로 한달에 1회 복용하는 환약을 개발하는 것도 가능함을 제시한다. 그러한 방법은 긴급한 경우 뿐만 아니라 정상적 기준에서도 사용될 수 있다. 성교 후에 곧바로 항프로게스틴 RU 486을 사용하면 착상 저해에 매우 효과적이라는 것이 밝혀졌다(글라시어 에이, 통 케이제이, 듀와 엠, 맥키 엠, 바이어드 디티[1992], 성교 후의 긴급 피임을 위한 고투약량 에스트로겐 및 프로게스테로겐과 미페프리스톤(RU 486)의 비교, N Engl J Med: 327: 1041-4). 그러나, RU 486만을 한달에 1회로 후기 황체기 동안 (프로스타글란딘 없이) 단독으로 사용하는 경우에는 임신 저지에 효과적이지 못하다(코우지네트 비, 리레스트라트 엔, 실버스트레 엘, 샤이슨 지[1990], 정상적인 여성에 있어서 항프로게스테론 RU 486의 후기 황체기 투여: 월경 주기 및 임신 조절에 대한 효과에 관한 장기간 연구, Fertil Steril 54: 1039-1044). RU 486만의 임신 저지 효율은 투약량과 무관하게 월경이 사라진 후 10일 내에는 약 80 - 85%, 무월경 56일 내에는 65%이고 임신 말기에는 40% 미만이다(반 룩 피에프에이, 비그데만 엠[1989], 항프로게스틴성 스테로이드: 인간 임신 조절의 새로운 차원: Oxford Reviews of Reproductive Biology 11: 1-60). 7주 이하로 무월경인 임신 여성에게 RU 486을 투여하면 투여 대상의 65 - 85%에서 완전 낙태가 유도되었다. 그러나, 프로스타글란딘 첨가량을 늘리면 95% 이상으로 효울이 증가한다(반 룩 피에프에이, 비그데만 엠[1989], 항프로게스틴성 스테로이드: 인간 임신 조절의 새로운 차원: Oxford Reviews of Reproductive Biology 11: 1-60, 아우베니 이, 바울리에우 이이[1991], RU 486 및 경구 활성 프로스타글란딘 조합의 항활성, Comptes Rendus de L'Academie des Science 312: 539-45). 이들 연구는 프로스타글란딘의 추가 처리가 임신의 더 이상의 진행을 막는 항프로게스틴의 효율을 증대시킨다는 것을 나타낸다. 그러나, 이와 같은 효과가 매우 초기의 임신 기간 동안, 즉 무월경의 제1 주일 내 기간에도 달성될 수 있는가는 여전히 불명확하다. 또한, 프로스타글란딘은 피임용으로 정상적으로 사용하는 도중에 허용하지 못할만한 위장관 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
생물학 및 의학에서 가장 흥미로운 최근의 진전 중의 하나는 내피 세포에 의하여 산화질소가 만들어지고 이 산화질소가 혈관의 상태, 혈소판 응집, 신경전달 및 면역 활성의 조절에 관여한다는 발견이다. 산화질소는 평활근 이완의 중요 매개체이고 예전에는 EDRF(내피세포성 이완 인자)로서 알려져 있었다(푸르취고트 알에프 및 자와드즈키 제이브이[1980], 아세틸콜린에 의한 동맥 평활근의 이완에 있어서의 상피 세포의 필수적인 역할, Nature 288: 373-376; 몬카다 에스, 팔머 알엠지 및 힉스 이에이[1991], 산화질소: 생리학, 병리생리학 및 약리학, Pharmacol Rev 43: 109-142). 산화질소는 플라빈 함유 효소인 산화질소 합성효소의 적어도 세가지의 다른 이소형태가 L-아르기닌의 구아니디노 질소를 산화성 탈아민화함으로써 합성된다(몬카다 에스, 팔머 알엠지 및 힉스 이에이[1991], 산화질소: 생리학, 병리생리학 및 약리학, Pharmacol Rev 43: 109-142). 산화질소의 합성은 L-아르기닌의 유사체에 의하여 경쟁적으로 저해받는 것으로 나타났다; NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME), NG-모노에틸-L-아르기닌(LMMA), N-이미노에틸-L-아르니틴(L-NIO), L-모노메틸-L-아르기닌(L-NNMA) 및 L-NG-메틸아르기닌(LNMA) 및 Nw-니트로-L-아르기닌(L-NA).
산화질소는 혈관 평활근 내의 cGMP(1,4,5-사이클릭 구아노신 모노포스페이트)의 수준을 상승시킴으로써 이완하게 하고 혈관의 긴장 상태를 감소시킨다(몬카다 에스, 팔머 알엠지 및 힉스 이에이[1991], 산화질소: 생리학, 병리생리학 및 약리학, Pharmacol Rev 43: 109-142). 이들 화합물 중의 산화질소가 파악되었다. 이제 니트로혈관확장제는 대사되거나 자발적으로 산화질소를 방출하기 때문에 산화질소 공여체로서 분류된다(몬카다 에스, 팔머 알엠지 및 힉스 이에이[1991], 산화질소: 생리학, 병리생리학 및 약리학, Pharmacol Rev 43: 109-142). 오랫동안 사용된 니트로혈관확장제는 생리학적 메카니즘 실패에 대한 대용 치료법으로서 간주될 수 있다. 또한 산화질소는 대식세포 및 기타 면역 세포에 의하여 만들어질 수도 있다.
3가지 관련성이 높은 NOS 효소가 분리 동정되었다. 이들에는 내피성 NOS(e-NOS, 제3형), 신경성 NOS(n-NOS, 제2형) 및 유도성 NOS(i-NOS, 제1형)가 포함된다(노웰스 알지 및 노카나 에스 [1994], 포유동물에서의 산화질소 합성효소, Biochem J 298: 249-258; 세사 더블유씨 [1994], 단백질의 산화질소 합성효소 군, J Vasc Res 1994; 31: 131-143; 나탄 씨[1992], 포유동물 세포에서의 분비성 산물로서의 산화질소, FASEB J 6: 301-3064). 구조성(constituitive) 이소형태인 e-NOS 및 b-NOS는 원래는 내피 및 신경 조직에서 각각 확인되었고, 그들은 기본적인 조건에서 신속하게 그리고 일시적으로 소량의 NO를 만든다. i-NOS는 시토킨 또는 엔도톡신(LPS)에 의하여 유도될 수 있고 Ca2+에 비의존적인 방식으로 수시간 또는 수일 동안 대량의 NO를 만든다. i-NOS를 발현하는 세포들은 기본적인 조건에서는 NO를 생성시키지 않는다. 상기 효소 중 e-NOS 형태는 내피 세포, 심장 근세포, 혈소판 및 몇몇 뉴런 내에서 발현된다. e-NOS가 유도한 NO는 가장 중요한 혈관확장제이다. 그것은 일정한 혈관확장이완을 유지하고 정상적인 혈압을 유지하기 위하여 낮은 수준으로 방출된다. n-NOS 이소형태는 신경전달물질로서 역할할 것이라고 여겨진다. 위장관 운동 및 음경 발기와 같은 작용을 매개하는 데에 중요하다고 생각된다.
산화질소 결핍이 고혈압, 동맥경화 및 당뇨병을 포함한 수많은 질병의 발병에 기여한다는 것에 대한 동물 실험으로부터의 증거가 상당량 있다(몬카다 에스, 팔머 알엠지 및 힉스 이에이[1991], 산화질소: 생리학, 병리생리학 및 약리학, Pharmacol Rev 43: 109-142). 산화질소 합성효소를 저해하면 혈압이 극도로 증가됨을 보여주는 최근의 연구가 많이 있다. 임신한 생쥐 및 기니아 피그를 산화질소 합성효소 저해제로 처리하면 자간전증(preeclampsia)과 동일한 증상을 나타낸다(쉬발리스쯔 케이 및 가필드 알이[1994], 임신 중의 프로게스테론의 역할: 분만 및 자간전증의 모델. 지. 게버취 유. 페리낫 198: 170-180). 자간전증은 혈압 중가 및 말초 혈관 저항, 태아 성장 저하, 단백뇨증 및 부종으로 특징지워진다. 인간의 경우, 조직병리학 및 임상학(태아 성장 저하, 태아 사망)적 증거에 의하여 태반 관류가 감소하는 것은 자간전증에서 관찰되는 가장 빠르고 일관된 변화임이 나타난다(로버트 제이엠 및 레드맨 씨더블유지[1993], 자간전증(pre-eclampsia): 임신 유도성 고혈압외 341: 1447-1451; 프리드맨 이에이[1988], 자간전증: 프로스타글랜딘스 역할의 재고찰, Obstet Gynecol 71: 122-137).
자궁내에 L-아르기닌-NO 시스템이 존재한다(가필드 알이 및 얄람팔리 씨.[1993] 가중근 수축 및 운동의 조절: 만기 및 만기전 분만을 조절하는 기본적인 메카니즘 판: 케이. 쉬발리스쯔, 알이 가필드, 스프링거-벨라그, 뉴욕 1-29; 슈발리스쯔 케이 및 가필드 알이[1994], 운동 유도에서의 항프로게스틴, Ann New York Acad Scie 734: 387-413; 부힘쉬 아이, 얄람팔리 씨, 동 와이-엘 및 가필드 알이[1995], 임신 중 인간 자궁 수축의 조절에 있어서 산화질소 -사이클릭 구아노신 모노포스페이트 경로의 관여, Am J Obstet Gynecol 172: 1577-1584; 슬라덱 에스엠, 레겐스트린 에이씨, 리킨스 디 등 [1993], 임신한 래빗 자궁내의 산화질소 합성효소 활성은 임신 마지막날에 감소함, Am J Obstet Gynecol 169: 1285-1291). 이 시스템은 자궁 수축, 임신 유지, 분만 시작 및 태아 관류의 조절에 중요한 역할을 한다. 자궁의 자발적인 활성의 이완을 신속하고 상당하게 야기하는 L-아르기닌 및 산화질소는 회임 기간 중도에 생쥐로부터 나온다(부힘쉬 아이, 얄람팔리 씨, 동 와이-엘 및 가필드 알이[1995], 임신 중 인간 자궁 수축의 조절에 있어서 산화질소 -사이클릭 구아노신 모노포스페이트 경로의 관여, Am J Obstet Gynecol 172: 1577-1584; 가필드 알이 및 얄람팔리 씨[1993], 자궁근 수축 및 운동의 조절: 만기 및 만기전 분만을 조절하는 기본적인 메카니즘 판: 케이. 쉬발리스쯔, 알이 가필드, 스프링거-벨라그, 뉴욕 1-29; 슬라덱 에스엠, 레겐스트린 에이씨, 리킨스 디 등 [1993], 임신한 래빗 자궁내의 산화질소 합성효소 활성은 임신 마지막날에 감소함, Am J Obstet Gynecol 169: 1285-1291; 나투찌 이에스, 우르셀 피씨, 헤리슨 엠 등[1993], 분만시 산화질소 합성효소 활성의 감소, Biochem Biophys Res Commun 194: 108-114; 제닝스 알더블유, 맥길브라이 티이 및 해리슨 엠알[1995] 레수스 원숭이의 만기전(preterm) 운동을 산화질소가 저해, J Mat Fet Med 2: 170-175).
모노클로날 항체를 사용한 면역블롯팅으로써 생쥐 자궁 내에서의 NOS 효소 발현에 대하여 연구하였다. i-NOS 및 e-NOS는 자궁(자궁간막) 내에서 검출되었다. 조산 처리된 동물에 있어서 만기 및 만기전의 분만 중에 자궁내의 자궁 i-NOS 효소는 감소하였다. 자궁경부에서는 반대의 변화가 관찰되었다(부히미쉬 아이, 알리 엠, 자인 브이, 쉬발리스쯔 케이 및 가필드 알이[1996], 임신 및 운동 중 자궁 및 자궁 경부 내의 산화질소의 차동 조절, Human Reproduction(인쇄중)).
또한 NOS는 태반 조직 및 자궁 동맥에도 존재한다. 동맥확장과 비교하여 면역- 및 조직화학적 수단을 사용하여 임신한 기니아 피그에서 NO 합성효소 이소형태 발현과 관련한 자궁태반 동맥의 영양배엽 침투에 대하여 연구하였다. 선언된 자궁태반 동맥의 확장은 임신 중기에 시작하여 만기에 이르기까지 진행된다(나나에브 에이, 슈발리스쯔 케이, 프랑크 에이치-지, 코넨 지, 하르퉁 이-에이치 및 카우프만 피[1995], 기니아 피그에서의 자궁태반 동맥의 생리적 확장은 융모외 프로포블라스트(prophoblast)의 산화질소 합성효소 활성에 의존함, Cell Tissue Res:282:407-421). 이 연구는 가령 동맥벽의 영양배엽 침투에 앞서서, 내피성(eNOS) 및 대식세포성(iNOS) 산화질소 합성효소를 모두 발현하는 영양배엽을 침투하는 것이 혈관 근처에서 발견되는 경우 자궁태반 동맥의 확장이 나타날 수 있음을 설명해준다. 콘라드 등(1993)은 인간 태반 내의 합포체 영양세포 층에 NOS를 모이게 하였다(콘라드 케이피, 빌 엠, 맥과이어 피지, 다일 더블유지, 데이비스 에이케이[1993], 인간 태반 융모내의 합포체 영양세포에 의한 산화질소 합성효소의 발현, FASEB J 7:1269-1276). 모리스 등(1993)은 인간 태반 융모 및 기저판에서의 칼슘 의존성 및 칼슘 비의존성 활성을 설명하였고(모리스 엔에이치, 수라나 에스알, 이튼 비엠, 스티어 피제이[1993], 정상긴장성 임신 여성으로부터의 태반 판 및 조직에서의 NO 합성효소 활성, Lancet 342:342-680), 마이어트 등(1993)은 태반 융모 트리(tree)가 NOS의 칼슘 의존성 이소 형태를 합성함을 보였다(마이어트 엘, 브록만 디이, 랑돈 지, 폴록 제이에스[1993], 인간 태반 융모 혈관 트리 내에서의 산화질소 합성효소의 구조성 칼슘 의존성 이소 형태, Placenta 14: 373-383; 마이어트 엘, 브록만 디이, 에이스 에이엘, 폴록 제이에스[1993], 인간 태반 내의 산화질소 합성효소의 면역조직화학적 국한, Placenta 14:487-495). 또한 버터리 등(1994)은 내피성 NOS가 만기에는 탯줄 동맥과 정맥 및 태반 합포체 영양세포에 모임을 보였다(버터리 엘디케이, 맥카티 에이, 스프링갈 에이 등, [1994], 인간 태반 내에서의 내피성 산화질소 합성효소: 부분적 분포 및 태아-모체 경계에서의 제안된 조절 역할, Placenta 15: 257-267). 또한, 무어헤드 등(1995)는 초기 임신 중 여러 자궁 성분 중에 NADPH 디아포레이즈(산화질소 합성효소를 검출하는 비특이적 반응)가 있음을 보였다(무어헤드 씨에스, 노훈 엠, 니더 지엘[1995], 임신 전반기 및 인공적으로 유도된 탈락성 세포 반응 중 생쥐 자궁 내의 NADPH 디아포레이즈의 국부적 분포, J Histochem cytochem 43: 1053-1060). 끝으로, 토쓰 등(1995)은 NOS 활성이 첫 번째 3분기의 인간 태반의 균질물 내에 존재하였음을 설명하였다(토쓰 엠, 쿨코르 지, 로메로 알, 허텔렌디 에프[1995], 첫 번째 3분기의 산화질소 합성효소: 특성화 및 세포 억제 분포, Hypertens Pregnancy 14/3: 287-300).
이 연구들은 산화질소가 임신 중의 태반 혈류 및 자궁근 정지를 조절하는 중요 요인임을 제안한다. 그러나, 지금까지 착상에 대한 NOS 저해의 악영향 또는 IVF 후 또는 초기 유산을 겪은 여성에서의 착상에 대한 산화질소 공여체 또는 기질의 유익한 영향을 설명하는 연구 발표는 없다. 이와 대조적으로, 하다드 등(1995)은 산화질소의 생산 증가는 생쥐에서의 초기 배 유실과 관련되고 iNOS 저해제를 초기 유산 치료에 사용할 수 있음을 제안하였다(하다드 이케이, 두클로스 에이제이, 바인스 엠지[1995], 초기 배 유실은 탈락성 단핵 세포에 의한 산화질소의 국부 생산과 관련됨, J Exp Med 182: 1143-51).
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 포유동물에 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 투여하는 것을 포함하는 IVF후의 착상율 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 임신 초기 포유동물에 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 투여하는 것을 포함하는 불임 또는 초기 유산의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 프로게스테론 또 프로게스탄제(progestagenic agent)와 함께 조합하여 투여하는 것을 포함하는 착상 개선 방법 및 불임 또는 초기 유산의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체를 프로게스탄제 및 에스트로겐제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 착상 개선 방법 및 불임 또는 초기 유산의 암컷 포유동물의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 항프로게스틴(예를 들면, 미페프리스톤, ORG 31710[(6.α.,11.β.,17.β)-11-(4-디메틸아미노페닐-6-메틸-4',5'-디히드로스피로-(에스트라-4,9-디엔-17,2'-(3H)-푸란)-3-온], ORG 33 628[(11.β.,17.α.)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19, 24-디노르콜 a-4,9,20-트리엔-3-온], J867[아소프리스닐], CDB 2914[17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온], ZK 137316) 및(또는) 프로게스테론 합성효소 저해제(예를 들면, 에포스탄, 트릴로스탄)을 산화질소 합성효소 저해제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 임신 조절 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 한달 1회 피임용으로 항프로게스틴 및(또는) 프로게스테론 합성효소 저해제를 산화질소 합성효소 저해제와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 임신 조절 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 초기 임신을 종결하기 위하여 산화질소 합성효소 저해제와 조합하여 항프로게스틴을 투여하는 것을 포함하는 임신 조절 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 방법을 실시하는 데에 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다. 명세서 및 첨부되는 청구범위를 더 연구하면, 본 발명의 목적 및 잇점이 당업자에게 더 명백해질 것이다.
발명의 요약
방법면에서, 본 발명은 IVF후의 착상율의 개선 또는 초기 유산의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그러한 증상이 명백한 개체에 그 증상을 완화시키는 데에 유효한 양의 산화질소 기질 및 산화질소 공여체 중 하나 또는 둘다를 투여하거나 이를 프로게스테론과 조합하여 투여하거나 또는 에스트로겐과 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 한다. 여기서 산화질소 합성효소 기질 및 산화질소 공여체 또는 이들 둘다의 투약량은 상기 조성물이 투여되는 여성의 혈액내에서 순환되는 L-아르기닌의 수준을 정상 순환치인 50 내지 1000μ몰보다 높게 적어도 약 10 내지 500μ몰 상승시키거나 약 10 nM 내지 100μM로 산화질소 공여체의 수준을 상승시킴으로써 착상율 및 출생률을 증가시키기에 유효한 양이고, 프로게스탄제의 투약량은 10 내지 300 mg의 주사된 프로게스테론 생체 상당량이며, 에스트로겐의 투약량은 약 2 mg/일의 에스트라디올(프로기노바(등록상표), 쉐링) 생체 상당량이다.
방법면에서, 본 발명은 임신 조절 방법에 관한 것이다. 본 방법은 암컷 포유동물에게 산화질소 저해제 및 항프로게스틴을 단독으로 또는 프로게스테론 합성효소 저해제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 이 임신 조절은 착상보다 먼저 이루어진다. 긴급한 피임(즉, 대비없이 행한 성교 후 72시간 내)으로써 난자 주기 동안(LH 피크 +/- 4일) 투여한 후 착상을 저해하고, 매일 연속적으로 처리하여 자국내막 수용성을 저해하고, 일주일에 한 번 처리하여 자국내막 수용성을 저해하고, (예컨대, 수정 주기 중 무월경의 제1주 내에) 월경을 유도하거나 정상적으로 매 28 +/-3일에 월경을 유도하기 위하여 산화질소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제를 항프로게스틴과 조합하여 사용할 수 있다.
물(物) 면에서, 본 발명은 산화질소 합성효소 기질(L-아르기닌) 및 산화질소 공여체(예를 들면, 소듐 니트로프루사이드 또는 글리세릴 트리니트레이트) 중 어느 하나 또는 이들 둘다를 포함하거나 여기에 프로게스테론/프로게스틴 및(또는) 에스트라디올/에스트로겐 중 하나 이상을 더 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 여기서 산화질소 합성효소 기질, 산화질소 공여체 또는 이들 둘다의 1회당 투약량은 L-아르기닌의 혈액 순환 수준을 정상 순화치인 50 내지 1000μM보다 높게 적어도 약 10 내지 500μ몰 상승시키거나 산화질소 공여체의 수준을 약 10 nM 내지 100μM로 상승시키는 상당량이고, 에스트로겐의 양은 약 2 mg의 에스트라디올(프로기노바(등록상표), 쉐링)의 생체 상당량이며, 프로게스테론의 양은 5 내지 300 mg의 주사된 프로게스테론의 생체 상당량이다.
물 면에서, 본 발명은 유효량의 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제(예를 들면, L-NMMA, L-NIO, L-NIL, 아미노구아니딘, AMT, 4-메틸-2-아미노피리딘, 6,4-디메틸-2-아미노피리딘 또는 2-아미노피리딘) 하나 이상과 항프로게스틴만과 조합하거나(하고) 프로게스테론 합성효소 저해제와 더 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
하기의 도면을 고려하면 본 발명의 여러 목적, 특징 및 잇점은 보다 잘 이해될 것이다. 도면 중의 부호들은 여러 도면들을 전체에 있어서 동일 또는 유사 부분을 의미한다.
도 1은 생쥐에 있어서 착상에 대한 L-NAME(NOS 저해제)의 효과를 나타낸다. 교미 후 1일째부터 7일째까지 25 및 50 mg/생쥐/일의 L-NAME로 연속적으로 생쥐에게 피하 주입하였다. 교미 후 12일 째 부검하였다.
도 2는 생쥐에 있어서 착상에 대한 L-NAME(NOS 저해제)의 효과를 나타낸다. 교미 후 5일째부터 7일째까지 25 및 50 mg/생쥐/일의 L-NAME로 연속적으로 생쥐에게 피하 주입하였다. 교미 후 9일째 및 12일째 부검하였다.
도 3은 생쥐에 있어서 착상에 대한 단독의 L-NAME(NOS 저해제; 50 mg/생쥐/일, 연속 피하 주입)의 효과, 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사) 단독의 효과 및 L-NAME(50 mg/생쥐/일 연속 피하 주입)과 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사)가 조합한 효과를 나타낸다. 교미 후 5 - 8일째, 즉 초기의 착상 동안 생쥐들을 처리하였다. 부검은 교미 후 9일째에 수행하였다. L-NAME과 함께 오나프리스톤을 처리한 후 병리학적 착상 부위(조그맣고 피로 염색된 이식 부위)가 현저히 증가하고(p < 0.05) 착상 부위의 크기 및 중량이 감소되었음을 주목하라.
도 4는 도 3에 기재한 바와 같이 단독의 L-NAME(NOS 저해제; 50 mg/생쥐/일 연속 피하 주입)로 처리한 것, 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사)으로 처리한 것 및 L-NAME(50 mg/생쥐/일 연속 피하 주입)과 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사)를 조합하여 처리한 여러 그룹의 프로게스테론을 나타낸다.
도 5는 생쥐에 있어서 착상에 대한 L-NAME(NOS 저해제; 50 mg/생쥐/일; 연속 피하 주입)의 단독 효과, 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사)의 단독 효과 및 L-NAME(50 mg/생쥐/일 연속 피하 주입)를 저투약량의 오나프리스톤(0.3 mg/생쥐로 오일로 피하 주사)로 조합한 효과를 나타낸다. 수용 전단계(pre-receptive phase)인 교미 후 1 - 4일째 생쥐들에게 처리하였다. 부검은 교미 후 9일째 수행하였다. L-NAME 및 오나프리스톤 처리 후에 자궁내막 수용성이 현저하게 저해받고(p < 0.05; 7 생쥐 중 6 생쥐가 이식 부위가 없음) 착상 부위의 크기 및 중량이 매우 크게 감소하였음을 주목하라.
본 발명의 방법은 IVF후의 착상율 및 출생률을 개선하고 초기 유산 증상을 나타내는 임신 여성의 초기 유산을 치료한다.
불충분하거나 정상 이하로 산화질소가 합성되어 자궁 혈액이 수태산물로 부적절하게 공급됨으로써 착상율 및 출생률의 저하 및 초기 유산이 발생되거나 악화되기 때문에, 그러한 증상을 개선하는 데에는 산화질소 합성효소 기질(예를 들어, L-아르기닌) 및 산화질소 공여체(예를 들어, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린, 글리세릴 트리니트레이트, SIN-1(3-모르폴리노 시드노니민), 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO))가 유용하고, 본 발명의 한 측면에서는 이들의 조합이 사용된다.
산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체와 함께 프로게스탄제 및(또는) 에스트로겐제를 투여하면 추가적인 효과가 달성된다. 암컷 포유동물의 경우 프로게스탄제를 에스트로겐과 함께 또는 에스트로겐 대신에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법 및 제약 조성물은 산화질소 기질 및 산화질소 공여체 중 하나 또는 둘다 모두, 그리고 임의로는 에스트로겐(예를 들어 프로기노바(등록상표), 쉐링) 또는 프로게스틴{예를 들어, 프로게스테론 또는 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(프롤루통(등록상표), 데폿(Depot)등} 중 1종 이상을 사용한다.
임신 조절과 관련한 본 발명의 방법에 있어서, 프로게스테론 수용체 길항제(항프로게스틴) 및(또는) 프로게스테론 합성 저해제를 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제와 동시에 투여하는 경우 상승(synergistic) 효과 또는 부가적인(additivie) 효과가 달성된다.
전형적인 NO 기질 및 NO 공여체(os 당)의 투약량 범위의 예:
총 투약량 :
L-아르기닌 500 mg - 10 g p.o.
소듐 니트로프루사이드 500- 2000μg/kg/일
니트로글리세린 0.5 - 10 mg
이소소르비드 모노니트레이트 10 - 100 mg
이소소르비드 디니트레이트 10 - 100 mg
산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체와 동시에 투여할 수 있는 활성제의 조합 예는 하기의 에스트로겐 및 프로게스테론이고 전형적인 경구 투여는 산화질소 기질 또는 공여체와 함께 하는 에스트로겐 및 프로게스테론의 활성제이다.
에스트로겐 : 약 1 내지 2 mg/일 생체 상당량, 예를 들면, 피하 또는 질용 에스트라디올 겔 또는 크림으로 프레마린(등록상표) Wyeth-Ayerst 0.625 mg/일, 에스트라디올 25 - 100μg/일로 매일 투여.
프로게스틴 : 프로게스테론(예를 들면 하이드록시프로게스테론 카프로에이트) 50 - 300 mg/일 생체 상당량을 매일 투여하여 한 주당 100 - 1000 mg의 미분화된 프로게스테론의 정제 또는 당의정으로 유효한 경구 투약량을 제공하거나 프로게스테론 질용 겔을 2 - 300 mg/일로 매일 투여.
다음은 프로게스틴의 예들이다:
제품 성분 투약량
프롤루톤 데폿(쉐링) 하이드록시프로게스테론 250 - 1000 mg/주
근육주사
프로게스테론-데폿(제나팜) 하이드록시프로게스테론 250 - 1000 mg/주
근육주사
다음은 에스트로겐의 예들이다:
제품 성분 투약량(mg/일)
클리마발(산도즈) 에스트라디올 발러레이트 0.5 - 4
프로기노바(쉐링) 에스트라디올 발러레이트 0.5 - 4
다음은 항프로게스틴의 예들이다:
11β-[4-N,N-(디메틸아미노)페닐]-17a-하이드록시-17β-(3-하이드록시프로필)-13a-메틸-4,9(10)-고나디엔-3-온,
11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17a-(3-하이드록시프로프-1(Z)-에닐)-4,9(10)-에스트라디엔-3-온(EP-A 0 190 659),
11β,19-[4-(시아노페닐)-o-페닐렌]-17b-하이드록시-17a-(3-하이드록시프로프-1(Z)-에닐)-4-안드로스텐-3-온(WO-A 93/23020),
11β,19-[4-(3-피리디닐)-o-페닐렌]-17β-하이드록시-17a-(3-하이드록시프로프-1(Z)-에닐)-4-안드로스텐-3-온(WO-A 93/23020).
다음은 iNOS 저해제의 예들이다:
투약량(mg/일)
L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌) 1 - 1000 mg/일
L-NIO(L-N5-(1-이미노에틸)오르니틴) 1 - 1000 mg/일
L-NIL(L-N6-(1-이미노에틸)라이신) 1 - 1000 mg/일
아미노구아니딘 1 - 1000 mg/일
AMT(2-아미노-5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진) 0.1 - 100 mg/일
(애봇)
4-메틸-2-아미노피리딘 0.1 - 100 mg/일
6,4-디메틸-2-아미노피리딘 0.1 - 100 mg/일
2-아미노피리딘 0.1 - 100 mg/일
본 발명에 사용된 약리학적 활성제는 이 활성제와의 혼합물 내에서 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 통상적인 부형제 즉, 비경구 또는 장내 적용에 적합한 제약학적으로 허용할 수 있는 액체, 반액체 또는 고체 유기 또는 무기 담체와의 혼합물로써 투여될 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용 가능한 담체에는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마스네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리쓰리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
상기 제약 제제는 살균할 수 있고 바람직하다면 상기 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제(예를 들어 윤활제, 저장제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액, 착색제, 방향제 및(또는) 방향성 물질 등)와 혼합될 수 있다.
비경구 응용에서, 특히 바람직한 것은 용액, 바람직하게는 현탁액, 에멀젼뿐만 아니라 오일성 또는 수용성 용액 또는 좌약을 포함하는 삽입제, 경피 패치제 및 질 겔, 크림 및 폼이 바람직하다. 앰풀은 편리한 1회 투약 형태이다.
바람직한 면에서, 본 발명의 조성물은 섭취하게 되어 있다.
장내 응용에서, 특히 바람직한 것은 1회 투약 형태, 예를 들어 정제, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 당의정 또는 캡슐로서, 상기 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 고구마 전분; 과립와 같은 미립 고체; 및 시럽 및 엘릭실제 등과 같은 달콤한 매개체가 사용된 액체 및 반액체이다. 활성 화합물이 마이크로캡슐, 다중 코팅 등과 같은 차별적으로 분해될 수 있는 코팅으로 보호된 것을 포함하여 지속 방출 조성물을 만들 수 있다.
경구 투여로 적합한 것은 그 중에서도 특히 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 과립, 현탁액 및 용액이다. 각 단위 투약 즉, 액체 한 숫가락 또는 각 정제 또는 당의정에는 예를 들면 5 - 5000 mg의 각 활성제가 포함된다.
경피 투여로 적합한 것은 그 중에서 특히 경피 패치제 및 겔이다.
비경구 투여용 용액은 예를 들면 수용성 또는 알콜성 용액 내에 각 활성제를 0.01 - 1% 함유한다.
산화질소 기질 및(또는) 공여체를 에스트로겐 및(또는) 프로게스탄제 및 다른 임의의 활성제와의 혼합물로써 또는 별도의 단위 투약 형태로써 동시에 투여하거나 하루 중에 때를 달리하여 투여할 수 있다.
활성제의 조합은 바람직하게는 (활성제를 연속적으로 방출하는 투약 형태로 투여되지 않는 한) 하루에 적어도 한번 투여하고 더 바람직하게는 하루에 수회 예를 들면 2 내지 6 나누어 투여한다. L-아르기닌과 같은 일부 활성이 적은 제제는 예를 들면 500 내지 10,000 mg의 더 많은 경구 투약량을 필요로 하고 소듐 니트로프루사이드와 같은 다른 것들은 예를 들면 500 - 2,000 μg/kg/일의 적은 투약량을 필요로 하지만 일반적인 투약량은 약 0.5 내지 1000 mg이다. 일반적으로 니트로글리세린 투약량은 경구로는 매일 2회 2.6 mg; 설하로는 매일 1 - 4회 0.8 mg; 경피로는 0.2 - 0.5 mg/시간이다. 바람직한 투여 형태는 경피 투여이다. 이러한 대부분의 활성제 LD50 투약량은 당업계에 알려져 있기 때문에 처음에는 적은 투약량으로 시작하여 긍정적인 효과가 나타날까지 투약량을 증가시키거나 긴급한 상황에서는 처음에 많은 투약량으로 시작하고 증상이 완화되면 투약량을 하향 조정할 수 있다. 상기 제제의 조합을 연속적으로 또는 순차적으로 사용할 수 있다.
인간의 경우, L-아르기닌 및 프로게스테론(또는 다른 프로게스틴의 생체 상당량)은 50 - 5000 μ몰의 L-아르기닌, 10 -100 n몰의 에스트라디올 및 100 내지 1000 n몰의 프로게스테론의 혈장 수준을 만드는 비율로 주어져야 한다.
산화질소 합성효소 저해제, 바람직하기로는 iNOS 저해제는 항프로게스틴 및(또는) 프로게스테론 합성효소 저해제(예를 들면, 에포스탄, 트리올스탄) 및 다른 임의의 활성제와의 혼합물로써 또는 별도의 단위 투약 형태로써 동시에 또는 각각 하루 중에 시간을 달리하여 투여할 수 있다.
실험 1 : 교미 후 1 - 7일째에 처치한 후 생쥐의 자궁내막 수용성 및 초기 착상에 대한 l-NAME의 효과
실험의 결과를 도 1에 나타낸 이 실험에서, 임신한 생쥐(n=6/그룹)를 교미 후 1일째부터 7일째까지인 전착상(pre-implantation) 및 초기 착상(early implantation) 기간(생쥐에서는 착상이 교미 후 5일째 일어남) 동안 25 및 50 mg/생쥐/일의 L-NAME로 처치하였다. 대조 실험군은 운반체(vehicle)로 처치하였다. 부검하는 동안{교미 후 9일째(제1부 연구) 및 12일째(제2부 연구); 각 부에서 n=6/그룹) 착상 부위를 현미경으로 평가하고 그 지름을 측정하였으며 분리한 착상 부위(배 및 태반 조직)의 중량을 기록하였다.
실험 2 : 교미 후 5 - 7일째에 처치한 후 생쥐의 초기 착상에 대한 L-NAME에 대한 효과
도 2는 난착상이 일어난 직후인 교미 후 5 - 7일째에 L-NAME(25 및 50 mg/생쥐/일)을 처치한 임신한 생쥐에 대한 제2부 연구로부터의 결과를 나타낸다. 부검은 교미 후 12일째에 수행하였다. 출혈 변화를 보이는 착상을 병리학적 착상 부위로 정의하였다. 이 실험 결과로부터 산화질소 합성효소 저해제 L-NAME가 착상에 심각한 영향을 미친다는 것을 결론지을 수 있다. 착상 부의의 크기 및 중량에 대하여 투약량에 의존적인 저해가 있었다. 또한, L-NAME은 착상 부위에 병리학적 변화를 유도하였다(주로 출혈).
실험 3 : 교미 후 5 - 8일째 처치한 후 생쥐의 초기 착상에 대한 저투약량 항프로게스틴(오나프리스톤)과 조합한 L-NAME의 효과
본 연구의 목적은 생쥐의 초기 착상 동안에 산화질소가 프로게스테론과 상호작용하는지를 알아내는 것이다. 교미 후 5 - 8일째에 생쥐(n=8/그룹)에게 다음과 같은 처치를 하였다: L-NAME(50mg/일 피하 주입), 낙태 투약량보다 낮은 오나프리스톤(프로게스테론 길항제)(0.3 mg/일, 피하), 등가량의 L-NAME과 오나프리스톤 및 그 운반체(대조군). 교미 후 9일째에 자궁을 떼내어 형태학 및 조직학적 평가를 하였다. 실험결과 : L-NAME 및 소량의 오나프리스톤이 초기 임신 동안 투여되는 경우에는 착상 부위의 지름 및 중량이 현저하게(α=0.05) 감소되었다(도 3 참조). L-NAME 및 오나프리스톤의 처치 후 탈락막 조직의 정도는 감소되었다. 그러나, 정상적인 난소간막부성 및 항난소간막부성 탈락은 지속되었다. L-NAME과 오나프리스톤을 함께 조합한 경우에는 탈락, 탈락막 세포 및 배의 괴사의 정도가 매우 급격히 감소되면서 착상 부위의 지름 및 중량도 매우 급격히 감소되었다. 어떠한 처치들도 혈청 프로게스테론 농도에 관해서는 현저한 효과를 나타내지 않았고(도 4 참조) 이는 착상에 대한 L-NAME과 오나프로스톤의 조합 효과는 직접적인 효과에 기인함을 나타낸다. 결론 : NOS 저해는 자궁내막 수용성을 변경시키지 않는다. 그러나, 초기 임신 동안 NOS 저해 및 극저 투약량의 오나프리스톤 처치만으로도 탈락 과정을 약화시키고 착상 부위의 발생을 방해하였다. 이들의 조합 처치의 경우 상승 효과를 나타내어 실질적으로 착상을 막았다.
실험 4 : 생쥐의 교미 후 1 - 4일째 저투약량의 항프로게스틴(오나프리스톤)과 조합된 L-NAME의 자궁내막 수용성에 대한 효과
본 연구에서는 임신한 생쥐(n=7/그룹)에게 교미 후 1 - 4일째인 전수용(pre-receptive) 단계 동안 L-NAME (50mg/생쥐/일 피하 주입)의 단독 처치 및 L-NAME(50mg/생쥐/일 피하 주입)과 저투약량의 오나프리스톤(0.3mg/생쥐/일)과의 조합처치를 하였다. 교미 9일 째에 부검을 행하였다. 도 5는 본 연구의 결과를 나타낸다. 대조 동물군(n=7)은 운반체로 처치하였다. 운반체 대조군에서 모든 생쥐(7/7)는 정상적인 착상 부위를 나타냈다. L-NAME만으로 단독 처치한 경우 배 착상을 위한 자궁내막 수용성에 아무런 영향을 나타내지 않았고 부검하는 동안 모든 생쥐에서 거시적으로는 정상적인 착상 부위가 발견되었다. 오나프리스톤만으로 처치한 경우 착상 부위의 수가 감소되었고 대부분의 생쥐(5/7)는 착상 부위가 전혀 없었다. 이와는 대조적으로, 오나프리스톤과 함께 L-NAME를 조합 처치한 경우 생쥐 7마리 중 6마리에서 착상이 완전히 방지되었다. 남은 2 생쥐(2/7)에서 한 생쥐는 형태학적으로 정상인 착상 부위를 가지나 크기가 너무 작았다(도 5 참조). 나머지 생쥐의 착상 부위는 형태학적으로 비정상적인(출혈성), 극히 작은 착상 부위였다. 본 연구로부터 전수용 단계 동안 오나프리스톤과 함께 L-NAME를 조합 투여하는 경우에는 착상이 저해(배 착상에 대한 자궁 수용성이 저해)된다는 것을 결론지을 수 있다.
실험 5 : 생쥐 착상 부위에 있어서 산화질소 합성효소(NOS) 이소형태의 시공 분포
본 연구의 목표는 3가지 주요 NOS 이소형태(iNOS, ecNOS 및 bcNOS)가 난착상 동안에 존재하는가 부존재하는가를 결정하는 것이다. 임신 4 - 7일째 착상 부위를 검사하여 NOS 이소형태가 존재하는지 알아보았다. 생쥐를 마취시키고 착상 부위를 떼어 낸 다음 4% 파라포름알데히드로 고정하고 파라핀에 놓은 다음 잘라서 표준 면역조직화학법을 사용하여 염색하였다. iNOS, ecNOS 및 bcNOS에 대한 폴리클로날 항체(Transduction Laboratories)를 사용하였다. iNOS 염색은 어떠한 시간 지점에서도 가장 분명히 관찰되었다. 탈락막도 조직 전체에 걸쳐 흩어진 양성 염색을 나타냈다. iNOS 양성 세포는 착상 부위를 향하여 증가하였다. ecNOS는 배의 항-난소간막부 극에 인접한 주요 탈락 지대에서 제6일 및 제7일째에 매우 현저한 염색을 나타내었다. 또한 염색은 착상에 앞서서 경구 상피 세포의 기저부뿐만 아니라 모든 시간 지점에서 자궁간막부 관에도 존재하였다. bcNOS에 대한 구체적인 염색은 주로 외곽 자궁간막근부 근육층 및 자궁간막 내에 검사 시간상으로 커다란 차이없이 존재하였다. 음성 및 양성 대조군은 적절한 염색을 나타냈다. 결론적으로 이 데이터는 iNOS 및 ecNOS 모두 생쥐의 착상 근처의 시간 동안 발현이 증대되었음을 지시한다.
이들 (기능성 및 조직성) 연구의 결과는 산화질소가 착상 중 핵심적인 역할을 하는 것을 나타낸다. 전체 착상 과정 중 태반 관류(placental perfusion)에 있어 중요한 것 같다. 자궁 내에 산화질소가 부족하면 착상의 재흡수 또는 자발적인 낙태가 일어날 수 있다. 그러므로, 산화질소 공여체 또는 기질을 단독으로 사용하거나 스테로이드 호르몬(프로게스테론 에스트라디올)과 조합하여 사용하면 착상율 및 불임 및 초기 유산의 치료에 효과적일 것이다. 또한, 산화질소 저해제를 항프로게스틴 및(또는) 프로게스테론 합성효소 저해제와 조합하여 사용하면 임신을 예방하거나 중단시키는 데에 효과적일 것이다.
<실시예 1>
산화질소 기질로 시험관 내 수정 후의 착상율 개선. IVF를 겪은 여성(50 - 90 kg)에게 임신 최초 2 - 6 주 또는 그 이상의 기간 동안 0.5 내지 20 그램의 L-아르기닌을 3회로 나누어 매일 경구 투여하였다.
<실시예 2>
산화질소 공여체로 시험관 내 수정 후의 착상율 개선. IVF를 겪은 여성(50 - 90 kg)에게 임신 최초 2 - 6 주 또는 그 이상의 기간 동안 니트로글리세린(5 - 15 mg/일)을 경피 투여하였다.
<실시예 3>
산화질소 기질을 사용한 불임 치료. 불임 여성(50 - 90 kg)에게 0.5 - 20 그램의 L-아르기닌을 3회로 나누어 매일 경구 투여하였다.
<실시예 4>
산화질소 공여체를 사용한 불임 치료. 불임 여성(50 - 90 kg)에게 니트로글리세린(5 - 15 mg/일)을 경피 투여하였다.
<실시예 5>
프로게스테론과 조합한 산화질소 기질을 사용한 시험관 내 수정 후의 착상율 개선. IVF를 겪은 여성(50 - 90 kg)에게 임신 최초 2 - 6 주 또는 그 이상의 기간 동안 프로게스테론(프롤루톤(등록상표) 데폿(쉐링) 250 - 1000 mg/주, 근육주사)과 조합하여 니트로글리세린(5 - 15 mg/일)을 경피 투여하였다.
<실시예 6>
산화질소 기질과 조합한 산화질소 기질을 사용한 불임 치료. 불임 여성(50 - 90 kg)에게 0.5 - 20 그램의 L-아르기닌을 매일 3회로 나누어 경구 투여하는 것과 함께, 니트로글리세린(5 - 15 mg/일)과 조합하여 경피 투여하였다.
<실시예 7>
프로게스테론 및 에스트라디올과 조합하여 산화질소 기질을 사용한 시험관 내 수정 후의 착상율 개선. IVF를 겪은 여성(50 - 90 kg)에게 임신 최초 2 - 6 주 또는 그 이상의 기간 동안 프로게스테론(프롤루톤(등록상표) 데폿(쉐링) 250 - 1000 mg/주, 근육주사) 및 에스트라디올 발러레이트 0.5 - 4 mg/일과 조합하여 니트로글리세린(5 - 15 mg/일)을 경피 투여하였다.
<실시예 8>
항프로게스틴과 조합한 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 교미 후의 피임. 교미 후 72시간 내에 유효 투약량의 0.5 - 400 mg의 항프로게스틴/일(예를 들면, 미페프리스톤)을 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제와 조합하여 투여하였다.
<실시예 9>
일일 투여법으로써 항프로게스틴과 조합한 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 자궁내 피임. 배란을 저해하지 않는 매일 투약량(예를 들면 0.1 - 1 mg/일 미페프리스톤)의 항프로게스틴을 산화질소 합성 효소 저해제, 바람직하게는 유효 투약량의 iNOS 저해제와 조합하여 매일 투여하였다.
<실시예 10>
주 1회 투여법으로써 항프로게스틴과 조합한 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 자궁내 피임. 배란을 저해하지 않는 매일 투약량(예를 들면 5 - 20 mg/주 미페프리스톤)의 항프로게스틴을 산화질소 합성 효소 저해제, 바람직하게는 유효 투약량의 iNOS 저해제와 조합하여 주 1회 투여하였다.
<실시예 11>
항프로게스틴과 조합하여 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 월경 유도. 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제와 조합하여 0.5 - 400 mg/일의 항프로게스틴을 월경 주기 중 28 +/3일째에 유효 투약량으로 투여하였다.
<실시예 12>
프로게스테론 합성효소 저해제와 조합하여 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 월경 유도. 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제와 조합하여 1 - 600 mg/일의 프로게스테론 합성효소 저해제(예를 들어, 에포스탄)를 월경 주기 중 28 +/3일째에 유효 투약량으로 투여하였다.
<실시예 13>
항프로게스틴 및 프로게스테론 합성효소 저해제와 조합하여 산화질소 합성효소 저해제를 사용한 월경 유도. 산화질소 합성효소 저해제, 바람직하게는 iNOS 저해제 및 1 - 600 mg의 프로게스테론 합성효소 저해제(예를 들면, 에포스탄)와 조합하여 0.5 - 400 mg/일의 항프로게스틴을 월경 주기 중 28 +/3일째에 유효 투약량으로 투여하였다.
전술한 실시예에 사용된 반응물질 및(또는) 조업조건 대신에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물질 및(또는) 본 발명에서의 조업조건을 치환하여 전술한 실시예들을 반복함으로써 비슷하게 성공할 수 있다.
상술한 기재로부터 당업자라면 본 발명의 필수적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 본 발명의 여러 변형물 및 변경물을 만들어 여러 용도 및 조건에 적용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 산화질소 합성효소 저해제를 항프로게스틴과 함께 포함하는 수정 조절용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항프로게스틴이 미페프리스톤, (6.α.,11.β.,17.β)-11-(4-디메틸아미노페닐-6-메틸-4',5'-디히드로스피로-(에스트라-4,9-디엔-17,2'-(3'H)-푸란)-3-온, (11.β.,17.α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19, 24-디노르콜 a-4,9,20-트리엔-3-온, 아소프리스닐, 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 또는 ZK 137316인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 교미후에 처치되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산화질소 합성효소 저해제가 NG-모노메틸-L-아르기닌, L-N5-(1-이미노에틸)오르니틴, L-N6-(1-이미노에틸)라이신, 아미노구아니딘, 2-아미노-5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진, 4-메틸-아미노피리딘, 6,4-디메틸-2-아미노피리딘 또는 2-아미노피리딘인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 임신 조절용의 a) 산화질소 합성효소 저해제와 b) 항프로게스틴과의 혼합물을 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산화질소 합성효소 저해제가 NG-모노메틸-L-아르기닌, L-N5-(1-이미노에틸)오르니틴, L-N6-(1-이미노에틸)라이신, 아미노구아니딘, 2-아미노-5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진, 4-메틸-아미노피리딘, 6,4-디메틸-2-아미노피리딘 또는 2-아미노피리딘인 조성물.
  7. 유효량의 산화질소 합성효소 저해제를 항프로게스틴과 함께 포함하는, 임신이 바람직하지 못하고 임신을 하면 위험한 암컷 포유동물의 임신을 조절하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항프로게스틴이 미페프리스톤, (6.α.,11.β.,17.β)-11-(4-디메틸아미노페닐-6-메틸-4',5'-디히드로스피로-(에스트라-4,9-디엔-17,2'-(3'H)-푸란)-3-온, (11.β.,17.α.)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19, 24-디노르콜 a-4,9,20-트리엔-3-온, 아소프리스닐, 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 또는 ZK 137316인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 교미후에 사용되는 것인 조성물.
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