ITMI20002117A1 - Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
USO DI SODIO NITROPRUSSIATO IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente domanda riguarda l'impiego di farmaci in campo ginecologico ed ostetrico.
TECNICA ANTERIORE
La scoperta che diversi tessuti producono ossido nitrico (NO) ha stimolato le indagini per ricercare il possibile coinvolgìmento di questo agente in processi fisiologici come pure patofisiologici, compresi quelli attinenti alla riproduzione femminile ed alia perinatologia (Neri et al., Obstet.Gynecol.Surv, 50,1995, 851; Rosselli et al., Hum.Reprod.Update, 4,1998, 3-24). Quest’ultimo campo è di particolare interesse in quanto può portare allo sviluppo di farmaci utili in ostetrìcia e ginecologia.
In questo campo, oltre aH’osservazione che NO inibisce la contrattilità del miometrìo (Izumi et al., Am. J.Obstet.Gynecol., 169, 1327), è stato evidenziata la possibilità che NO sia interessato al controllo della maturazione cervicale (Garfield et al. in “Nitrìc Oxide, Cytochromes P450 and Sexual Steroid Hormones" Springer, Berlin, 1997, p.141 -180). L’attività di NO sintasi inducibile è stata rilevata nelle cervici di ratti e cavie in cui viene aumentata durante il travaglio del parto, contrariamente a quanto accade nel miometrìo ( Hum.Reprod ., Il, 1996, 1755). Inoltre, l’applicazione locale di donatori di NO indice la maturazione cervicale associata con cambiamenti ultrastrutturali e funzionali nelle cavie (Chwalisz et al., Hum.Reprod.^2, 1987, 2093-2101). Inoltre, è possibile che NO eserciti le sue azioni attraverso la mediazione di prostaglandine, come sostenuto da osservazioni in vitro (Ledingham et al., Mol.Hum.Reprod., 5, 1999, 973). Un effetto simile è stato dimostrato nella donna. È stato riportato che il gliceriltrinitrato e isosorbide mononitrato (Thomson et al., Lancet, 352, 1998, 1093) somministrati per via vaginale, sono in grado di ridurre la forza totale necessaria per dilatare la cervice di una donna in gravidanza durante il primo trimestre.
Le sperimentazioni finora effettuate sulla dilatazione uterina presentano notevoli limitazioni, sia per quanto riguarda l’entità e la durevolezza dell’effetto dilatatorio, sia per la comparsa di importanti effetti collaterali indesiderati; in particolare tutti i donatori di NO presentano una notevole attività ipotensiva, particolarmente pericolosa ad es. nel parto, in cui la paziente ed il nascituro necessitano di una notevole irrorazione ed ossigenazione; inoltre l’uso di donatori di NO è collegato all’insorgenza di forti emicranie, come riportato in diversi studi clinici (e.g. Thomson et al., Eur.J.Neurol., 1, 1994, 73-80).
In vista delle limitazioni suddette, rimane largamente insoddisfatto il bisogno di farmaci efficaci e sicuri, in grado di indurre la morbidità uterina.
SOMMARIO
La presente invenzione riguarda l'impiego di sodio nitroprussiato come farmaco in campo ostetrico e ginecologico. L'uso di questo farmaco, preferibilmente per via intracervicale o vaginale, comporta un grande aumento della distensibilità, morbidità e penetrabilità della cervice uterina, senza dare luogo ad effetti collaterali comunemente associati ai nitroderivati di uso farmaceutico. Il trattamento qui descritto permette di aumentare l’efficacia ed il margine di sicurezza di una grande quantità di trattamenti in campo ostetrico e ginecologico, quali ad esempio il parto indotto o la procreazione assistita.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha inaspettatamente osservato che il nitroprussiato sodico è in grado di produrre un aumento sorprendente della velocità di maturazione della cervice uterina, portando in particolare ad un aumento della distensibilità, morbidità e penetrabilità uterina; inoltre, diversamente da come ci si sarebbe potuti aspettare, la somministrazione di questo prodotto non comporta effetti collaterali ìpotensivi, normalmente presenti in caso di somministrazione di nitroderivati; nè si è osservata l'insorgenza di altri effetti collaterali quali emicrania o crampi pelvici, ulteriormente associati all’uso di questo composto. Il nitroprussiato si rivela quindi un farmaco con speciale efficacia e tollerabilità in campo osterico e ginecologico.
La presente invenzione riguarda pertanto l’impiego di nitroprussiato sodico nella preparazione di farmaci per applicazioni ostetriche e ginecologiche, in particolare adatti ad ottenere un aumento della distensibilità, morbidità e penetrabilità dell’utero. Come dimostrato dalla sperimentazione allegata alla presente domanda, il trattamento con nitroprussiato risulta utile in una grande quantità di condizioni che richiedono una aumentata morbidità uterina: esempi non esclusivi di queste condizioni sono l'inseminazione artificiale, il parto, l'inserzione di dispositivi uterini ad es. a scopo contraccettivo, l'esecuzione di esami o trattamenti ginecologici quali ad es. l'esame isteroscopico della cavità uterina o la sua revisione, l'isterosuzione, il curettage endometriale e l’induzione di aborto.
Nel caso dell'induzione del parto, a qualsiasi età di gestazione compreso quello a termine, questa può venire resa più facile se si elimina il fattore della resistenza cervicale, senza indurre contrazioni inappropriate come nel caso delle prostaglandine.
Per quanto riguarda l'interruzione di gravidanza, durante il primo e secondo trimestre, questa può venire eseguita più efficacemente poiché la cervice rappresenta l’ostacolo principale, essendo spesso insensibile alle prostaglandine. Nei caso dell'aborto spontaneo, incompleto oppure mancato, la maturazione chimica può permettere lo svuotamento uterino con uno uso minore di agenti anestetici, se impiegati.
In tutti i casi sopra citati, l'aumentata morbidità uterina facilita l'accesso all’interno di questo organo ed il movimento intracervicale: ciò favorisce tutti i suddetti trattamenti, aumentandone l'efficacia, la sicurezza, la rapidità, riducendo i rischi di possibili lesioni, fenomeni infiammatori o infettivi, aumentando il comfort della paziente ed agevolando il lavoro del medico.
Il nitroprussiato sodico viene preferibilmente somministrato per via intracervicale o vaginale, ad es. mediante applicazione di creme o gel; L’applicazione può avvenire una o più volte a seconda dell'intensità e persistenza dell’effetto richiesto. Gli effetti suddetti si ottengono applicando localmente una quantità di principio attivo (nitroprussiato sodico) compresa tra 1mg e 10 mg, preferibilmente intorno a 5 mg.
L’invenzione comprende composizioni farmaceutiche, specificamente adattate alla somministrazione intracervicale o vaginale, a base di nitroprussiato sodico: esempi di queste composizioni sono creme, gel, lavande, compresse, suppositori, presidi medicati, ecc. La concentrazione di nitroprussiato in queste formulazioni è variabile a seconda dei casi: a titolo di esempio si possono indicare concentrazioni comprese tra lo 0.5% ed il 3% in peso, preferibilmente intorno airi %. La presente invenzione viene ora descritta mediante i seguenti esempi sperimentali che non hanno funzione limitativa.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1: valutazione deirammorbidimento cervicale mediante applicazione di nitroprussiato di sodio.
Protocollo
Sono state utilizzate trentasei donne ammesse in ospedale per una interruzione di gravidanza volontaria durante il primo trimestre. I criteri di accettazione sono stati: prima gravidanza, durata della gravidanza fra 9 e 12,5 settimane (determinata in base all'ultimo periodo mestruale ed all'esame clinico), requisiti di accettazione ai sensi della Legge Italiana n. 194/78 e sottoposte e svuotamento uterino in anestesia locale. I criteri di esclusione sono stati l’incapacità di comprendere il modulo di consenso, gravidanza multipla, chirurgia uterina precedente, allergia nota a farmaci e qualsiasi malattia cronica che richieda una cura. 18 donne sono quindi state randomizzate per ricevere il gel placebo oppure il gei a base di nitroprussiato all'1% (equivalente a 5 mg) nel canale cervicale, con l’aiuto di un catetere di plastica, dopo visualizzazione della cervice con uno speculum. Appena prima e 60, 120, 240 e 360 minuti dopo è stata misurata la pressione sanguigna con un dispositivo automatico (Dinamap®, Critikon, Tampa, FL, USA), mentre le pazienti si trovavano in posizione supina. 2 e 4 ore dopo il trattamento, e nuovamente 2 ore dopo l’intervento, è stato effettuato un controllo di eventi indesiderabili comprendenti cefalea, vomito, palpitazione e dolore addominale. Lo svuotamento uterino è stato eseguito circa 6 ore dopo la somministrazione del gel.
Dopo completamento della prima serie, sono state registrate altre 18 donne usando gli stessi criteri di inclusione ed esclusione. La seconda serie di donne è stata randomizzata per ricevere gel placebo oppure gel a base di nitroprussiato al 2% (equivalente a 10 mg). L’isterosuzione è stata eseguita 3 ore dopo la somministrazione del gei in base agli effetti precedentemente osservati e la pressione sanguigna è stata misurata appena prima e 60, 120 e 180 minuti dopo.
Dopo avere ottenuto il blocco paracervicale con i’iniezione di 6 mi di Camocaina® al 2% (Astra Farmaceutici, Milano, Italia), la forza necessaria per dilatare la cervice a 10 mm è stata registrata con l’uso di un dinamometro specifico fornito dal Dipartimento di Clinica Fisica e Bioingegneria (Glasgow University, Glasgow, GB) collegato a dilatatori Hegar (Richardson et al., J.Med.Eng.Technol . 13, 1989, 220). Le misurazioni cervicali e l'interruzione della gravidanza sono state eseguite da un operatore che non era a conoscenza del trattamento eseguito.
Il risultato principale è stata la resistenza cervicale. La ‘resistenza cervicale a 8 mm' è anche stata calcolata aggiungendo la forza di picco necessaria per dilatare la cervice da 4 a 8 mm. In uno studio precedente
questo parametro è stato ridotto del 30%, rispetto al placebo, usando donatori di NO.
I dati cervicali sono stati confrontati fra i vari soggetti usando analisi di varianza (ANOVA). Le variazioni della pressione sanguigna dopo il trattamento sono state calcolate con il valore della linea di base in un soggetto usando ANOVA multipla (MANOVA). Per rendere paragonabili
le misurazioni della resistenza cervicale a 8 mm con gli studi precedenti,
sono anche stati riportati i valori medi.
Preparazione del gel
I gel placebo e di nitroprussiato sono state gentilmente preparati dall’Istituto Biochimico Italiano (Milano, Italia). Il nitroprussiato sodico è
stato fornito da Sigma (USA) e Carbopol Ultrex . 10 B.F. è stato fornito
da Goodrich (USA). I due gel aN'1% ed al 2% in peso sono stati preparati con il composto attivo. La sterilità è stata ottenuta usando microfiltri e lavorando in condizioni sterili. Le siringhe precedeste contenenti 0,5 g di nitroprussiato oppure di placebo (0,5 mi) sono state confezionate singolarmente in confezioni di plastica e mantenute al buio
a 4°C. I gel sono stati usati entro un perìodo di 5 mesi. La titolazione del
gel 6 mesi dopo la preparazione ha indicato la persistenza di attività di ritenzione di NO maggiore del 95%.
// Risultati
E’ stata misurata la forza necessaria per dilatare la cervice da 3 a 10 mm. Nei soggetti trattati con placebo, sono necessarie quantità crescenti di forza in base all'aumento della dilatazione della cervice. Le donne trattate con entrambe le dosi di gel di nitroprussiato hanno mostrato valori significativamente inferiori rispetto a quelle trattate con il gel placebo, quasi a qualsiasi diametro provato. Inoltre, non sono state riscontrate differenze fra i soggetti trattati con le due dosi di nitroprussiato oppure fra i due gruppi di soggetti che hanno ricevuto il placebo.
La resistenza cervicale a 8 mm è inferiore nelle donne che hanno ricevuto 5 mg (24,2 ± 17, mediana = 24,5) oppure 10 mg (22,1 ± 7,6, mediana = 20,5) di gel di nitroprussiato, rispetto a quelle che hanno ricevuto il gel placebo (60,6 ± 32,6, mediana = 61 e 51,6 ± 28,9, mediana = 50). Complessivamente, su un campione di 36 soggetti è stata riscontrata una differenza significativa del 30% di nitroprussiato intracervicale rispetto al placebo.
Inoltre, la forza mediana cumulativa necessaria per dilatare la cervice a 8 mm usando 5 mg e 10 mg di nitroprussiato sodico (rispettivamente 24,5 e 20,5 Newton) è risultata molto inferiore a quella riscontrata in ulteriori esperimenti effettuati usando 40 mg e 80 mg di isosorbide mononitrato (rispettivamente 40 e 36 Newton).
Le variazioni della pressione sanguigna (PS) osservate dopo il trattamento sono riportate nella Tabella I.
Tabella I. Cambiamenti (media ± DS) della pressione sanguigna dopo applicazione cervicale di placebo o nitroprussiato.
Secondo MANOVA non sono stati indotti cambiamenti significativi da entrambe le dosi di nitroprussiato (5 mg: PS sistolica P = 1 ,91 gradi di libertà (gl) 28/4 PS diastolica: P = 1,48, gl 28/4; 10 mg: PS sistolica: P = 1,44, gl 21/3; PS diastolica: P = 1,34, gl 21/3). Nei gruppi trattati con placebo e nei gruppi trattati con 5 mg e 10 mg di nitroprussiato né i valori della PS sistolica (P = 0,28, gl 32/4; P = 1,18, gl 243/) né quelli della PS diastolica (P = 1,60, gl 32/4; P = 1,19, gl 24/3) hanno mostrato cambiamenti significativi. Inoltre, in nessuno dei soggetti trattati si è riscontrata l'insorgenza di cefalea.
Questi dati dimostrano che il nitroprussiato sodico applicato nel canale cervicale induce un significativo ammorbidimento della cervice uterina; si è inoltre dimostrato che, nonostante la ben nota attività vascolare del nitroprussiato sodico, il presente trattamento risulta sostanzialmente esente da effetti collaterali quali l'ipotensione e la cefalea. Rispetto ad altri donatori di NO il nitroprussiato sodico è risultato essere particolarmente efficace, il suo effetto essendo simile all’analogo di prostaglandina.
Esempio 2: Induzione del parto
A)
In 30 gravide a termine (fra la 39<A >e la 41+3<Λ >settimane), con riduzione del liquido amniotico (indice amniotico < 3) si è deciso per l’induzione del travaglio di parto. Nei 22 casi che si presentavano con una cervice impreparata (Bishop score <4) sono stati applicati 0.5 mi di NOGEL al 2% per via intracervicale. Dopo 3 ore, in tutti i casi il Bishop score era >5 (6-10).
Le pazienti sono state quindi stimolate con ossitocina secondo i protocolli standard: 18 hanno partorito entro 12 ore, 2 hanno partorito entro 18 ore e le 2 rimanenti sono state sottoposte a Taglio Cesareo Urgente per motivi fetali.
B)
In altre 20 gravide con caratteristiche analoghe a quelle sovrariportate 1 mi di NOGEL al 1% è stato applicato in vagina è la stimolazione con ossitocina è cominciata dopo 6 ore. La maturità cervicale (da Bishop <3 a Bishop>5) era avvenuta in 17 casi: il parto è stato espletato entro 12 ore dallo stimolo con ossitocina in 13 di questi, mentre negli altri 4 è avvenuto entro 24 ore.
Esempio 3: Induzione dell'aborto al 2° trimestre
In 21 gravide fra la 13<Λ >e la 22<Λ >settimana di gestazione si è resa necessaria l’interruzione della gravidanza sia per richiesta materna (presenza di malformazioni/disturbi psichici: 6 casi) che per motivi legati alla unità feto-placentare (rottura delle membrane, morte endouterina: 15 casi). Tutte le pazienti si presentavano con una cervice impreparata, rigida e chiusa, con uno score di Bishop <3.
Secondo uno schema casuale, 10 casi sono stati trattati con sole Prostaglandine e.v. (Nalador -Schering) secondo protocolli clinici standard, mentre altri 11 casi sono stati pretrattati con 0.5 mi intracervicali di NOGEL e lo stimolo con Nalador iniziato subito dopo. Nelle pazienti pretrattate con NOGEL l’espulsione dei prodotto del concepimento è avvenuta dopo 2-9 ore (Media: 7.1 ore) mentre nelle altre pazienti l'espulsione è avvenuta dopo 5-22 ore (Media: 14.3 ore), in tempi significativamente più lunghi (p<0.01).
Esempio 4: Revisione di cavità uterina al 1° trimestre
In 14 gravide con aborto spontaneo (sia interno che incompleto) fra la 6<Λ >e la 11<Λ >settimana di gravidanza, prima della revisione strumentale della cavità uterina, è stato applicato NOGEL al 1% (0.5 mi) per via intracervicale. Dopo 2 ore si è proceduto alla revisione di cavità in anestesia locale mediante blocco dei pudendi con carbocaina.
In tutti i casi, eccetto 2, non è stato necessario dilatare la cervice con i dilatatori di Hegar e si è proceduto direttamente alla isterosuzione e al curettage. In nessuna paziente, osservata nelle 24 ore successive, si sono verificate perdite ematiche anomale dai genitali.
Esempio 5: Procreazione assistita
Sono state studiate 30 pazienti sottoposte a trasferimento di embrioni, dopo una fertilizzazione in vitro, necessaria per infertilità: l'età oscillava fra 29 e 44 anni. In 15 casi, 1 ora prima della inserzione del catetere cervicale sono stati applicati 0.2 mi di NOGEL al 1%, mentre nei restanti casi veniva applicato gel placebo. Nel gruppo NOGEL tutte le inseminazioni sono avvenute senza ostacoli, mentre fra le pazienti trattate con placebo 2 casi sono stati sospesi e si è resa necessaria la dilatazione meccanica della cervice per poter procedere all’inseminazione.
Esempio 6: Esame di cavità/Cu rettaae endometriale
Sono state studiate 40 pazienti in postmenopausa che erano ricoverate per metrorragia e quindi necessitavano di una biopsia endometriale con esame di cavità uterina: l’età variava da 54 a 79 anni.
Due ore prima dell'intervento, 20 casi sono stati trattati con 0.5 mi di gel placebo e 20 casi con la medesima quantità di NOGEL al 2%, per via intracervicale.
Prima dell’intervento è stata saggiata la resistenza alla penetrazione
offerta dalla cervice ad un dilatatore di calibro 6 mm, analogo al diametro
della curette atta a raschiare l'endometrio. Per le trattate con placebo
occorreva una forza media di 45 Newtons, mentre nelle trattate con
NOGEL la forza media necessaria era di 13 Newtons,
significativamente inferiore alla precedente (P<0.001).
In 10 dei 20 casi trattati con NOGEL non è stato necessario dilatare la
cervice per procedere all’esame di cavità uterina.
Esempio 7: Inserzione dispositivi intrauterini {Spirale}
Si sono presentati 9 casi in cui l’inserzione della spirale in cavità uterina
era difficoltosa per la resistenza offerta dalla cervice ed il 1° tentativo era
quindi fallito. Tali pazienti sono tornate alla nostra osservazione dopo 1-3 mesi e prima del 2° tentativo sono state trattate con 0.5 mi NOGEL al
2% per via intracervicale. Dopo 1 ora la spirale è stata inserita con
successo in tutti i casi.
Esempio 8: Isteroscopla
Sono state studiate 14 pazienti con polipi endometriali e/o miomi
sottomucosi che necessitavano di una visione della cavità uterina
mediante isteroscopio. Sette casi, 3 ore prima dell’esame, sono state
trattate con 1 mi di NOGEL al 1% per via vaginale. Mentre nelle
pazienti non trattate si è resa necessaria una dilatazione meccanica
della cervice (fino ad Hegar N° 6), nelle pazienti trattate con NOGEL
l'isteroscopio è stato inserito senza sforzo e l'esame condotto a buon
fine senza dilatazione della cervice.
Gli esempi 2-8 mostrano che il trattamento con nitroprussiato si applica
/ con successo ad una grande quantità di operazioni in campo ostetrico e ginecologico che richiedono una aumentata distensibilità, morbidità e penetrabilità dell'utero.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di nitroprussiato sodico nella preparazione di un farmaco utile per trattamenti ostetrici e ginecologici.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, dove detto farmaco è utile nel trattamento di condizioni che richiedono una aumentata distensibilità, morbidità e penetrabilità della cervice uterina.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2, dove dette condizioni comprendono l’inseminazione artificiale, il parto naturale o indotto, l'inserzione di dispositivi uterini, l’esecuzione di esami o trattamenti ginecologici quali ad es. l'esame isteroscopico della cavità uterina, la revisione, della cavità uterina, l’isterosuzione, il curettage endometriale e l’induzione di aborto.
- 4. Uso secondo le rivendicazioni 1-3, dove detto farmaco è adatto alla somministrazione per via intracervicale o vaginale.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4, dove detto farmaco è formulato in forma di crema, gel, lavanda, compressa, suppositorio, o presidio medicato.
- 6. Uso secondo le rivendicazioni 1-5, comprendente la somministrazione di un quantitativo di nitroprussiato compreso tra 1 mg e 10 mg.
- 7. Composizione farmaceutica, adatta alla somminstrazione intracervicale o vaginale, comprendente nitroprussiato sodico in associazione con opportuni eccipienti e diluenti ad uso farmaceutico.
- 8. Composizione in accordo con la rivendicazione 7, in forma di crema, gel, lavanda, compressa, suppositorio, presidio medicato.
- 9. Composizione in accordo con le rivendicazioni 7-8, contenente una concentrazione di nitroprussiato sodico compresa tra lo 0.5% ed il 3% in peso.
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