SK282292B6 - Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu - Google Patents
Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282292B6 SK282292B6 SK65-96A SK6596A SK282292B6 SK 282292 B6 SK282292 B6 SK 282292B6 SK 6596 A SK6596 A SK 6596A SK 282292 B6 SK282292 B6 SK 282292B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- nitric oxide
- txa
- donor
- female
- pgi
- Prior art date
Links
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 title claims abstract description 22
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 38
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 38
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 24
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 11
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 10
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 10
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 9
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrosooxypropan-2-yl nitrite Chemical compound O=NOCC(ON=O)CON=O IVYOVCFCGLUEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- -1 e.g. Substances 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-3-ium-3-ylmethyl)-2-methylindol-1-yl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(O)=O)C(C)=C1CN1C=CN=C1 DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CC2=CN=CN12 LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 8-bromo-3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1Br YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- 208000037397 Fetal Weight Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-imidazolylmethyl)phenyl]-2-propenoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLPUTYLZIKEGF-UHFFFAOYSA-N 5-[[pyridin-3-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]amino]oxypentanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=NOCCCCC(=O)O)C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 1
- 208000000091 Maternal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- 229950002731 dazmegrel Drugs 0.000 description 1
- KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N decyl (z)-6-[(1r,2r,3r,4s)-2-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]hex-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1\C=C/CCCC(=O)OCCCCCCCCCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KLMMNRLRCVRTDN-WHFHORQSSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950002877 pirmagrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Progestačný prostriedok v kombinácii so substrátom oxid dusnatý syntázy, donorom oxidu dusnatého alebo obidvoch, prípadne v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi cyklooxygenázy, PGI2-mimetikami, inhibítorom tromboxánu (TXA2), zlúčeniny majúcej TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 agonistmi, sa používa na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu u gravidnej samice cicavca.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu liečenia preeklampsie a predčasného pôrodu kombináciou progestačného prostriedku a oxid dusnatý syntáza-substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, samotných alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGI2-mimetikami, tromboxán (TXA2) inhibítorom, zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2 antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistov a farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto kombinácie.
Preeklampsia, toxémia alebo eklampsia môžu byť významným zdravotným problémom počas tehotenstva a môžu spôsobiť retardáciu rastu plodu, mortalitu a morbiditu plodu, predčasný pôrod a smrť matky. Etiológia tejto choroby nie je známa a nie je dostupná účinná terapia. Preeklampsia v tehotenstve je charakterizovaná triádou hypertenzia, patologický edém a proteinúria. Táto choroba postihuje 6 až 10 % všetkých tehotných.
V poslendom čase bolo zistené, že oxid dusnatý je z endotelia odvodený relaxačný faktor (endothelium derived relaxing factor EDRF) z endotelia krvných ciev. Oxid dusnatý je považovaný za hlavný mediátor v kontrole vaskulámej reaktivity. Oxid dusnatý je syntetizovaný z L-arginínu oxid dusnatý-syntázou umiestnenou v endoteliálnych bunkách. Oxid dusnatý môže byť tiež generovaný aplikáciou rôznych donorov oxidu dusnatého, ako je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, SIN-1, izosorbid mononitrit, izosorbid-dinitrit atď.
Liečenie gravidných krýs inhibítormi oxid dusnatý-syntázy, ktoré sú analógmi L-arginínu (ako je L-NAME, metylester, N6-nitro-L-arginínu) vedie k zvýšenému tlaku, retardovanému rastu plodu a proteinúrii. Inhibícia oxid dusnatý-syntázy tak produkuje stavy a symptómy zhodné s preeklampsiou tehotenstva a je zrejmé, že preeklampsia je priamym výsledkom zníženia syntézy oxidu dusnatého a/alebo zmeny v regulácii vaskulámeho tonusu. Tieto stavy zvyšujú krvný tlak, znižujú krvný tok k plodu, retardujú vývoj plodu a spôsobujú proteinúriu. Činidlá, ktoré zvyšujú hladiny oxidu dusnatého, sú preto vhodné na liečenie preeklampsie tehotenstva. Pretože oxid dusnatý tiež znižuje kontraktilitu maternice počas tehotenstva, sú tiež donory oxidu dusnatého vhodné na použitie na vyvolanie pôrodu.
Účinky oxidu dusnatého na hladké svalstvo závisia od aktivácie guanylát-cyklázy a vývoja cMP na dosiahnutie relaxácie a tento stupeň je závislý od progesterónu. Kombinácie donorov oxidu dusnatého s progesterónom sú účinné najmä na liečenie preeklampsie a predčasných pôrodov.
EP 0441119 A2 opisuje použitie L-arginínu pri liečení hypertenzie a iných vaskulámych chorôb. Uvádza, že mechanizmus, pomocou ktorého je L-arginín účinný na tento účel, je ten, že tento môže byť fyziologickým prekurzorom „najúčinnejšieho uvoľňujúceho faktora odvodeného z endotelia, oxidu dusnatého“. Použitie L-arginínu v kombinácii s inými farmaceutický aktívnymi činidlami nie je v tejto publikácii opísané.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prevencie a liečenia preeklampsie kombináciou progestačného prostriedku a substrátu oxidu dusnatého a/alebo donora.
Ďalším predmetom je poskytnutie takej metódy, v ktorej sa progestačný prostriedok použije v kombinácii so sub strátom oxidu dusnatého a/alebo jeho donorom na prevenciu a liečenie preeklampsie.
Ďalším predmetom je poskytnutie metódy prevencie a liečenia predčasných pôrodov s použitím progestačného prostriedku v kombinácii so substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého.
Ďalším predmetom je poskytnutie farmaceutických kompozícií vhodných na vykonanie spôsobov podľa tohto vynálezu.
Ďalšie predmety budú zrejmé odborníkom v odbore, ku ktorým je tento vynález smerovaný.
Vynález sa týka metódy liečenia najmenej jednej z chorôb gravidnej samice, preeklampsie a predčasného pôrodu zahrnujúcej podávanie gravidnej samici majúcej tieto symptómy (a) progestačného prostriedku a (b) jedného a/alebo obidvoch oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatého, samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGI2-mimetikami, tromboxán (TXA2) inhibítorom, zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2 antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistov v množstve, ktoré je účinné na zmiernenie týchto symptómov. Množstvo podávaného progestačného prostriedku je bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstvo oxid dusnatýsyntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch je účinné buď na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu u gravidnej samice, ktorej je kompozícia podávaná o aspoň asi 1 mmól nad normálne 2 až 3 mmoláme cirkulujúce hladiny, alebo zvýšenie hladín donora oxidu dusnatého na asi až 100 nmoláme (nanomoláme).
Z hľadiska ďalšej metódy sa tento vynález týka metódy liečenia predčasného pôrodu u gravidnej samice, ktoré zahrnuje podanie gravidnej samici majúcej tieto symptómy (a) progestačného prostriedku a (b) jedného a/alebo obidvoch oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatého účinného na ukončenie predčasného pôrodu, samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGI2-mimetikom, tromboxán (TXA2) inhibítorom, zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2 antagonistické a PGI2-mimctické aktivity a TXA2 - antagonistov v množstve, ktoré je účinné na zmiernenie týchto symptómov. Množstvo podávaného progestačného prostriedku je bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstvo oxid dusnatý-syntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch je účinné buď na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu u gravidnej samice, ktorej je kompozícia podávaná o aspoň asi 1 mmól nad normálne 2 až 3 mmoláme cirkulujúce hladiny, alebo zvýšenie hladín donora oxidu dusnatého na asi 1 až 100 nmoláme (nanomoláme).
Z hľadiska produktu sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej (a) progestačný prostriedok a (b) aspoň jednu látku z oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatého, samotné alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGf2-mimetikom, tromboxán (TXA2) inhibítorom, zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistov s množstvom predgestačného prostriedku na jednotku dávky, ktoré je bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstvo oxid dusnatý-syntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch je účinné buď na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu o aspoň asi 1 nmól nad normálne až 3 mmoláme cirkulujúce hladiny alebo zvýšenie hladín
SK 282292 Β6 donora oxidu dusnatého na asi 1 až 100 nmoláme (nanomoláme).
V ďalšom aspekte sa tento vynález týka použitia (a) progestínu a (b) oxid dusnatý syntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, prípadne, v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGI2-mimetikom, tromboxán (TXA2) inhibítorom, zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 antagonistov na výrobu lieku na liečenie aspoň jednej z chorôb zahrnujúcich preeklampsiu a predčasný pôrod.
Vo výhodnom vyhotovení sa (a) použije v množstve, ktoré je bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovaného progesterónu, a (b) v množstve, ktoré je účinné na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu o aspoň asi 1 mmól nad normálne 2 až 3 mmoláme cirkulujúce hladiny.
Vo výhodnom vyhotovení vynálezu je samicou cicavca žena postihnutá preeklampsiou.
V ešte ďalšom výhodnom vyhotovení vynálezu je samicou cicavca žena, u ktorej sa prejavujú príznaky predčasného pôrodu.
Podľa ďalšieho aspektu je samicou cicavca žena a (b) je substrát oxidu dusnatého syntázy.
Vo výhodnom vyhotovení je substrátom L-arginín.
Podľa ďalšieho vyhotovenia je samicou cicavca žena a (b) je donor oxidu dusnatého.
Vo výhodnom vyhotovení je donorom oxidu dusnatého nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, SIN-1, izosorbidmononitrit alebo izosorbiddinitrit.
V ďalšom vyhotovení môže byť donor oxidu dusnatého podávaný orálne.
V ďalšom vyhotovení je samicou cicavca žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je upravený na podanie v kombinácii s inhibítorom cyklooxygenázy.
Preferované je použitie aspirínu ako inhibítora.
V ešte ďalšom vyhotovení vynálezu je samicou cicavca žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je upravený na podanie v kombinácii s PGI2-mimetikom.
Výhodne je PGl2-mimetikom iloprost alebo cicaprost.
V ďalšom vyhotovení je samicou cicavca žena a progestínom je progesterón.
Metódy podľa vynálezu liečia stavy preeklampsie alebo predčasného pôrodu, alebo ich kombináciu u gravidnej samice cicavca, najmä človeka, ktorá manifestuje ich symptómy, alebo kde je vysoké nebezpečenstvo, že k týmto stavom dôjde, napr. podľa priebehu predchádzajúcej alebo súčasnej gravidity.
Pretože tieto nenormálne stavy sú spôsobené alebo zhoršené podnormálnou syntézou oxidu dusnatého, sú ako substráty oxid dusnatý syntázy, napr. L-arginín, tak donory oxidu dusnatého, napr. nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbid mononitrát a izosorbid dinitrát, vhodné na zmiernenie ich symptómov a v jednom aspekte metódy podľa vynálezu je používaná kombinácia obidvoch.
Synergický účinok sa dosiahne, ak je progestačný prostriedok podávaný súčasne so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom kyseliny dusičnej.
Metódy podľa vynálezu a farmaceutické kompozície podľa vynálezu tak využívajú kombinácie a) progestačného prostriedku, napr. progesterónu a b) niektorej alebo obidvoch z látok zahrnujúcich donor oxidu dusnatého a substrát oxid dusnatý syntázy a pripadne c) jeden alebo viacero inhibítorov cyklooxygenázy, napr. aspirín, PGI2-mimetikum, napr. iloprost a cicaprost, inhibítor tromboxánu (TXA2), napr. dazoxiben hydrochlorid (monohydrochlorid kyseliny 4-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-benzoovej, UK 37248), dazmegrel 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-lH-indol-l-propánová kyselina, UK 3885), ozagrel (3[4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-propénová kyselina, OKY-046) a pirmagrel (imidazo[l,5-a]pyridín-5-hexánová kyselina, CGS-13080), zlúčeniny majúce TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, napr. ridogél (5-[[[3-pyridinyl[3-(trifluórmetyl)fenyl]metylén]-amino]oxy]pentánová kyselina, R-68070) a labogrel (7-fenyl-7-(3-pyridinyl)-6-hepténová kyselina), zlúčeniny majúce TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity, napr. 7-[3-[[(difenylmetoxy)-imino]-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptánová kyselina, EP 035-rac) a 7-[3-[[(difenylmetoxy)imino]metyl]bicyklo-[2.2.2]-okt-5-en-2-yl]-5-heptánová kyselina (EP 157) a TXA2-antagonistu, napr. lSfl.alfa, 2.alfa, (Z),
3.alfa, 4.alfa]]-7-[3-[[2-fenylammo)karbonyl]-hydrazino]metyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]-hept-2-yl]-5-hepténovú kyselinu (SQ 29548), 2-[[3-4-[(pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-ylmetyl]-benzénpropánová kyselina (BMS 180291), [4-[2-[(fenylsulfonyl)amino]etyl]fenoxyj-octová kyselina (sultroban, BM-13177), 4-[2-[[[4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]etyl]-benzén-octová kyselina (daltroban, BM-13505), (S-145 rac), decylester[IS[l.alfa.-
2.alfa.2.alfa.(Z), -3.beta.4.alfa.]]-6-[3-[[[(4-bróm-fenyl)sulfonyl]amino]metyl]bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hexénovej kyseliny (ONO 8809), (R)-3-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-9-propánová kyselina (bay-u-3405 a (4Z)-6-[(5S)-5-(4-chlórfenylsulfonyl-(aminometyl)-cykloent-1 -eny l]-4-hexénová kyselina (ZU154343).
Príklady kombinácií aktívnych činidiel, ktoré môžu byť podávané súčasne so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom oxidu dusnatého a progesterónom (alebo iným progestačným prostriedkom) sú nízke dávky aspirínu (alebo iného inhibítora cyklooxygenázy, PGI2-mimetík (napr. iloprost, cicaprost), kombinácia PGIj-mimetík a nízkej dávky aspirínu.
Príklady dávkových rozmedzí typických NO-substrátov aNO-donorov (per os) sú:
| Celková dávka | |
| L-arginín nitroprusid sodný nitroglycerín izosorbid mononitrát izosorbid dinitrát | 500 mg -10 g p, o rozmedzie 500 - 2 000 pg/kg/deň 0,5 až 10 mg 10 -100 mg 10 -100 mg |
Ďalej sú uvedené typické orálne dávkové rozmedzia aktívnych činidiel súčasne podávaných so substrátom alebo donorom oxidu dusnatého:
progestíny: denná dávka bioekvivalentná 50 - 300 mg progesterónu /deň, napr. injektovateľnej suspenzie medroxyprogesterón acetátu na poskytnutie jeho týždennej dávky 100 až 1 000 mg, alebo tablety alebo dražé poskytujúce jeho orálnu dávku 5 - 10 mg/deň, injektovateľný roztok týždennej dávky 250 až 500 mg, tablety, kapsuly alebo dražé northindron acetátu, ktoré poskytujú dennú dávku 5 - 20 mg. Cicaprost: 5 -100 pg/kg/deň p. o.
Aspirín: 10 -100 mg/kg/deň p. o.
Farmakologicky aktívne činidlá používané v tomto vynáleze môžu byť podávané v zmesi s bežnými prísadami, t. j. farmaceutický prijateľnými kvapalnými, polokvapalnými alebo pevnými organickými alebo anorganickými nosičmi vhodnými napr. na parenterálnu alebo enterálnu aplikáciu a ktoré nereagujú nežiaducim spôsobom s aktívnou zlúčeninou, ak sú s ňou v zmesi. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, vodu, soľné roztoky, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly,
SK 282292 Β6 želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, mastenec, kyselinu kremičitú, viskózny parafín, parfumovaný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroxymetylcelulózu, polyvinylpyrolidón atď. Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované, a ak je to žiaduce, zmiešané s pomocnými činidlami, napr. lubrikantmi, chrániacimi činidlami, stabilizátormi, zmáčacími činidlami, emulgátormi, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi, farbivami, ochucovacími a/alebo aromatickými substanciami a podobne, ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s aktívnymi zlúčeninami.
Na parenterálne podanie sú najmä vhodné roztoky, hlavne olejové alebo vodné roztoky, ako i suspenzie, emulzie alebo implantáty vrátane čapíkov. Výhodnými jednotkovými dávkami sú ampulky.
Vo výhodnom vyhotovení je prípravok podľa vynálezu upravený na zhltnutie.
Na enterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné jednotkové dávkové formy, napr. tablety, dražé alebo kapsuly majúce mastencový a/alebo karbohydrátový nosič alebo spojivo, alebo podobne, kde nosičom je výhodne laktóza a/alebo kukuričný škrob, a/alebo zemiakový škrob; časticovité pevné látky, napr. granuly, a kvapaliny a polokvapaliny, napr. sirupy a elixíry a podobne, kde sa používa sladiace vehikulum. Prípravky s udržiavaným uvoľňovaním môžu byť formulované tak, že v nich obsiahnutá aktívna zlúčenina je chránená rôzne degradabilnými poťahmi, napr. mikroenkapsuláciou, násobnými poťahmi atď.
Na orálne podanie sú vhodné, inter alia, tablety, dražé, kapsuly, pilulky, granuly, suspenzie a roztoky. Každá jednotková dávka, napr. polievková lyžica, obsahuje 5 až 5 000 mg každého aktívneho činidla.
Roztoky na parenterálne podanie obsahujú napríklad 0,01 až 1 % každého aktívneho činidla vo vodnom alebo alkoholickom roztoku.
Substrát a/alebo donor oxidu dusnatého môže byť podaný ako zmes s progestačným prostriedkom a akýmkoľvek iným vhodne aktívnym prípravkom alebo ako oddelená jednotková dávková forma, buď súčasne a/alebo v čase odlišnom od ďalšieho prípravku počas dňa.
Kombinácia aktívnych prípravkov je výhodne podávaná aspoň raz denne (ak nie je podávaná v dávkovej forme, ktorá dodáva aktívny prípravok kontinuálne) a výhodnejšie niekoľkokrát denne, napr. v 2 až 6 rozdelených dávkach. Typická dávka je asi 0,5 až 1 000 mg každého aktívneho prípravku, i keď prípravok menej aktívny, napr. L-arginín, vyžaduje oveľa vyššie orálne dávky, napr. 500 až 10 000 mg a iné prípravky, napr. nitroprusid sodný, vyžadujú nižšiu dávku, napr. 500 až 2 000 pg/kg/deň. Typické dávky nitroglycerínu sú orálne 2,5 mg 2x denne, 0,8 mg 1 - 4x denne a mg/h. Pretože LD50 dávky väčšiny z týchto aktívnych činidiel sú známe v odbore, môže sa začať s nižším dávkovým režimom a dávka sa môže zvyšovať až do dosiahnutia pozitívneho účinku alebo je možné začať s vyšším dávkovým režimom, napr. v kritickej situácii a dávku znižovať, len čo bolo dosiahnuté zmiernenie symptómov.
Ako L-arginín, tak progesterón alebo bioekvivalent iného progestínu) by mali byť ľuďom podávané v dávke, ktorá produkuje v krvnej plazme hladiny 1 - 5 mmól/ml a 300 - 1 000 ng/ml (0,9 - 3 pmól/l). NO-donor, napr. nitroprusid sodný, by mal byť podávaný s progesterónom (alebo bioekvivalentom iného progestínu) v dávke produkujúcej v krvnej plazme hladiny asi 1 - 10 pmól/l a 300 až 1000 ng/ml (0,9 - 3 pmól/l).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je séria grafických záznamov znázorňujúca vplyv L-arginínu na spontánne sťahy prúžkov maternice krysy v 18. dni gestácie.
Obr. 2 predstavuje relaxačné účinky závislé od dávky L-arginínu (0,1 mM až 10 mM) na spontánne sa sťahujúce prúžky krysej maternice v rôznych štádiách gestácie, počas dodávania a post partum. Tkanivá boli získané v 17. - 22. dni (dl7, dl8, dl9 a d22) gestácie, v 22. dni (d22 del) počas spontánneho pôrodu (pôrod 1 - 3 mláďatá) alebo 1. deň (dlpp) a 2. (d2pp) deň post partum. Priebeh kompletnej inhibície spontánnych sťahov maternice je závislý od dávky. Dáta sú analyzované opakovaním meraní ANOVA na siedmich skupinách. Účinky L-arginínu z kontrakcií 1 mM sú významne (P < 0,01) znížené v priebehu spontánneho pôrodu pri podaní post partum v porovnaní s inými dobami. Každá hodnota predstavuje priemer ±S. E. M. Celkový počet prúžkov študovaných v každej časovej perióde bol 8 až 16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu.
Obr. 3 účinky dávkovej ozvy L-arginínu (0,6 mM až 10 mM) na spontánnu kontraktilitu prúžkov maternice z ovarektomizovaných dospelých krýs. Zvieratá dostali s. c. injekciu 1 pg estradiolu - 17b (OVX + E), 2 mg progesterónu (OVX + P), estradiolu a progesterónu (OVZ + E + P) v sezamovom oleji samotnom (OVX + olej) po 3 dni pred meraniami kontraktility. Hodnoty sú priemery ±SEM zo štyroch prúžkov z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu. Dáta sú analyzované meraniami ANOVA na štyroch skupinách. * P < 0,05 OVX + P vs PVX + E.
Obr. 4 krivky 8-bróm-cGMP dávkovej relaxačnej ozvy pre tkanivo maternice z krýs spontánne rodiacich v termíne (DEL), predtermínom so ZK299 (PRETERM DEL) a nerodiacich (NONDEL) v 18. dni gestácie. Každý bod predstavuje priemer ±SEM pre štyri prúžky z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu.
Obr. 5 je stĺpcový graf, ktorý predstavuje vplyv 50 mg hypertenzného činidla L-NAME, na krvný tlak testovaných zvierat, samotného alebo v kombinácii s jednou alebo oboma zlúčeninami - L-arginínom apromegestónom(R-5020).
Obr. 6 je stĺpcový graf, ktorý predstavuje vplyv rovnakých pokusov na hmotnosť plodu pri použití týchto zlúčenín.
Grafické čiarové záznamy na obr. 1 ukazujú, že podanie L-arginínu (1-3 mM) (A, B, E), nitroprusidu sodného (5 mM) (C), oxidu dusnatého (0,1 mM) (D) do svalových kúpeľov produkuje podstatné relaxácie. Vplyvy L-arginínu boli obrátené pomocou L-NAME (3 mM) (B) a metylénovej modrej (0,1 mM) (E). Sú to typické záznamy 8 až 16 prúžkov zo 6 zvierat v každej skupine. Každá výchylka od základnej línie predstavuje kontrakciu.
Čiarový graf na obr. 1C ukazuje, že podanie nitroprusidu sodného (SNP) spôsobuje udržiavanú relaxáciu v spontánne sa sťahujúcich prúžkoch maternice po perióde zotrvania a že tkanivá v relaxovanom stave odpovedajú na chlorid draselný. Podobné záznamy boli získané na 12 prúžkoch maternice od 4 zvierat.
Čiarový grafický záznam na obr. ID ukazuje relaxáciu dosiahnutú pri autentickom plynnom oxide dusnatom (0,1 mM). Podobné záznamy boli získané z 8 prúžkov od 4 zvierat.
Čiarové grafické záznamy na obr. 1E ukazujú, že L-arginín (1 mM) produkuje relaxáciu spontánnych kontrakcií tkanív a že účinky boli opakovateľné na rovnakom prúžku (ako na obr. IA) a že relaxačný účinok L-arginínu (1 mM) bol zrušený metylénovou modrou (0,1 mM), ak bola táto pridaná pred podaním L-arginínu (B).
V pokusoch, ktotých výsledky sú uvedené v grafe na obr. 2, boli tkanivá získané v dňoch 17-22 (dl7, dl8, dl9 a d22) gestácie, dni 22 (d22 del) počas spontánneho pôrodu (pôrod 1 - 3 mláďat) alebo v deň 1 (dlpp) a 2 (d2pp) po pôrode. Trvanie kompletnej inhibície spontánnych sťahov maternice je závislé od dávky. Účinky L-arginínu od koncentrácií 1 mM sa významne (P < 0,01) znižujú počas spontánneho pôrodu v termíne a po pôrode v porovnaní so všetkými inými obdobiami. Každá hodnota predstavuje priemer ±S. E .M. Celkový počet prúžkov skúmaných v každej časovej perióde bol 8 -16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu.
V pokusoch, ktorých výsledky sú uvedené na obr. 3, bola negravidným ovarektomizovaným krysám podaná s. c. injekcia 1 pg estradiol-17-β (OVX + E), 2 mg progesterónu (OVX + P), estradiol a progesterón (OVX + E + P) v sezamovom oleji alebo olej samotný (OVX + olej) po tri dni pred meraniami kontraktility. Hodnoty sú priemer ±S. E. M. Celkový počet prúžkov skúmaných v každej časovej perióde bol 8 - 16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu. * P < 0,05 OVX + PvsOVS + E.
Krivky na obr. 4 predstavujú dávkovú relaxačnú ozvu na 8-bróm-cGMP pre tkanivá maternice krýs rodiacich spontánne v termíne (DEL), pred termínom so ZK299 (PRETERM DEL) a nerodiacich (NONDEL) v 18. deň gestácie. Každý bod predstavuje priemer ±S. E. M. pre 4 prúžky z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu.
Hodnoty v tabuľke 1 ďalej ukazujú vplyv L-NAME infúzie na krvný tlak (mm Hg) u kotných krýs.
Tabuľka 1
Krvný tlak (mm Hg)
| Deň gestácie | Kontrola | L-Name 25 mg/deň 50 mg/deň | |
| 15. | 121 ±3a | 119±2a | 123 ±3“ |
| 18. | 119 ±3“ | 144 ±4b | 166±2C |
| 22. | 120 ±5a | 146±2b | 168±3C |
Priemery s odlišnými indexmi sa významne odlišujú (P < 0,05).
Údaje v nasledujúcej tabuľke 2 predstavujú pôrod a porodené mláďatá pri L-NAME infúzii kotným krysám.
Tabuľka 2
| Kontrola | L-Name | ||
| 25 mg/deň | 50 mg/deň | ||
| deň pôrodu | 22,3 ±0,2 | 22,4 ±0,2 | 22,7 ±0,2 |
| celkový počet mláďat | 59 | 65 | 56 |
| počet mŕtvych mláďat | 2 | 5 | 10 |
| hmotnosť mláďat | 6,32±0,05a | 5,05 ±0,08a | 4,56 ±0,10“ |
| počet zvierat celkovo | 8 | 9 | 10 |
Priemery s rozdielnymi indexmi sa významne odlišujú (P <0,05).
Ďalší pokus s použitím L-NAME indukovanej „preeklampsie“ ukazuje, že liečenie L-arginínom samotným čiastočne znižuje krvný tlak (obr. 5). Podobne zvieratá ošetrené s L-NAME a R 5020 (promegestón), progestačným činidlom, ktoré nemá žiadny antiminerálkortikoidný vplyv alebo iné antagonistické alebo agonistické vlastnosti, tiež majú čiastočne zníženú L-NAME indukovanú hypertenziu. Ako je tiež znázornené na obr. 5, ak sa rovnaké dávky L-argininu a R 5020 podávajú súčasne, znižuje ich kombinovaný účinok krvný tlak na normálnu hladinu.
Navyše hodnotenie hmotností plodu rovnakých zvierat ošetrených, ako je opísané, ukazuje vnútromaternicovú retardáciu plodu (znížená hmotnosť plodov), typické preeklamptické plody (obr. 6). Ošetrenie „preeklamptických skupín zvierat buď L-arginínom samotným alebo samotným R 5020 slabo, ale štatisticky významne, zvyšuje hmotnosti plodov. Ako je tiež znázornené na obr. 6, kombinovaný účinok dvoch zlúčenín podávaných spoločne, významne zvyšuje hmotnosť plodu proti hmotnosti pozorovanej s ktoroukoľvek zo zlúčenín samotných, čo je pre prežitie plodu za týchto podmienok významné.
Z uvedených štúdií bol urobený záver, že kombinované ošetrenie L-arginínom s progestačným prostriedkom, ktorého aktivita je „čistá, ako je R 5020, poskytuje výsledky, ktoré nemohli byť dosiahnuté ani s jedným typom lieku samotného. Štúdie ukazujú, že táto účinnosť je založená na schopnosti progestačného prostriedku zvyšovať účinnosť oxidu dusnatého (alebo L-arginínu ako substrátu oxidu dusnatého), dilatovať krvné cievy, a tým znižovať krvný tlak, ako i zvyšovať fetalmatemálnu profúziu, a tým zvyšovať hmotnosť plodu.
Kombinovaný účinok kombinácie týchto činidiel je prekvapujúco vysoký, a čo je dôležitejšie, sú pozorované významné vplyvy na plod a matku pri ošetrení touto kombináciou. Predchádzajúce poznatky nenaznačujú, že táto kombinácia by mohla poskytnúť tieto výhody, pretože základom pre ne nie je jednoduchá kombinácia dvoch agonistických zlúčenín, ale namiesto toho je poskytnutý progestínom senzitizujúci oxid dusnatý. Štúdia jasne ukazuje, že progestíny zvyšujú efektorový systém pre oxid dusnatý (nezvyšujú syntézu oxidu dusnatého).
Spôsob liečenia podľa tohto vynálezu môže byť tiež použitý na liečenie hypertenzie (ako samíc, tak samcov), klimakterických ťažkostí (návaly, zmeny nálady) u menopauzálnych žien, trombotické poruchy, menštruačné ťažkosti (dysmenorrhea, funkčné maternicové krvácanie) a hemorrhagia atď. pri použití tu opísaného dávkového režimu.
Bez ďalších pokusov sa predpokladá, že odborník v odbore bude môcť pri použití predchádzajúceho postupu predložený vynález plne využiť. Preferované špecifické vyhotovenia sú preto mienené iba ako ilustrujúce a neobmedzujúce žiadnym spôsobom predložený vynález.
Citované opisy všetkých prihlášok, patentov a publikácií sú tu zahrnuté ako odkazy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Liečenie preeklampsie
Tehotnej žene (asi 20 - 40 rokov, 60 - 80 kg) zvyčajne v druhej polovici tehotenstva a majúcej symptómy preeklampsie, zahrnujúcej hypertenziu (asi 140 mm systolický a nad 90 mm diastolický tlak, edém a proteinúriu, sa podáva 0,5 až 20 g L-arginínu a 200 mg mikronizovaného progesterónu per os denne v troch rozdelených dávkach až do zmiernenia symptómov. Potom sa podáva 0,5 až 5 mg L-argininu a 60 mg progesterónu per os denne až diastolický tlak stúpne nad 80 mm, so zvyšujúcou sa dávkou L-argininu od 5 do 20 mg denne až do remisie opätovne sa objavujúcich symptómov.
Príklad 2
Liečenie preeklampsie
Zodpovedajúcej žene, majúcej rovnaké symptómy, ako sú opísané v príklade 1, sa podáva denne 2 x 2,5 mg nitro5 glycerínu a 200 mg progesterónu podľa rovnakého protokolu až do zmiernenia symptómov.
Príklad 3
Liečenie predčasného pôrodu
Žene v šiestom mesiaci tehotenstva a majúcej symptómy naznačujúce spontánny potrat, zahrnujúci krvavé škvrny a periodické sťahy matrenice, sa podáva denne 17 g L-arginínu a 50 m progesterónu per os denne v troch rozdelených dávkach až do zmiernenia symptómov. Potom sa podáva 5 g L-arginínu a 50 mg progesterónu per os denne so zvyšujúcimi sa dávkami až na 20g L-arginínu denne až sa opäť objaví remisia symptómov.
Príklad 4
Liečenie predčasného pôrodu
Tehotnej žene porovnateľnej s predchádzajúcim príkladom a majúcej symptómy, ako sú opísané v príklade 3, sa denne podáva 2 x 25 mg nitroglycerínu a až 180 mg progesterónu podľa rovnakého protokolu až do zmiernenia symptómov.
Predchádzajúce príklady môžu byť opakované s podobným úspechom za nahradenia genericky alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok podľa vynálezu, ako boli použité v predchádzajúcich príkladoch.
Z predchádzajúceho opisu môže odborník v odbore ľahko zistiť podstatné rysy vynálezu a bez narušenia jeho myšlienky a rozsahu vykonať rôzne zmeny a modifikácie vynálezu na jeho úpravu na rôzne použitie a podmienky.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie (a) progestínu a (b) substrátu oxid dusnatý-syntázy, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, prípadne v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGI2-mimetikami, inhibítormi tromboxánu (TXA2), zlúčeninou majúcou TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2-antagonistické a PGI2 -mimetické aktivity a TXA2-antagonistom na výrobu lieku na liečenie aspoň jedného zo stavov, ktorým je preeklampsia a predčasný pôrod u gravidnej samice cicavca.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde (a) sa použije v množstve, ktoré je bioekvivalentné 50 až 300 mg injikovaného progesterónu, a (b) v množstve, ktoré je účinné na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu o aspoň 1 mmól nad normálne cirkulujúce hladiny 2 až 3 mmól.
- 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena trpiaca preeklampsiou.
- 4. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena, ktorá mala príznaky, alebo bola kandidátom predčasného pôrodu.
- 5. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena a kde (b) je substrát oxid dusnatý-syntázy.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde substrátom je L-arginín.
- 7. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena a kde (b) je donor oxidu dusnatého.
- 8. Použitie podľa nároku 7, kde donorom oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, SIN-1, izosorbidmononitrit alebo izosorbiddinitrit.
- 9. Použitie podľa nároku 7, kde donor oxidu dusnatého je na orálne podanie.
- 10. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je na podanie v kombinácii s inhibítorom cyklooxygenázy.
- 11. Použitie podľa nároku 10, kde inhibítorom je aspirín.
- 12. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je na podanie v kombinácii s PGI2-mimetikom.
- 13. Použitie podľa nároku 12, kde PGI2-mimetikom je iloprost alebo cicaprost.
- 14. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde samicou cicavca je žena a progesterónom je progestín.
- 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) progestín a (b) substrát oxid dusnatý-syntázy, donor oxidu dusnatého alebo obidva, a prípadne tiež aspoň jeden cyklooxygenázový inhibítor, PGI2-mimetikum, inhibítor tromboxánu (TXA2), zlúčeninu majúcu TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninu majúcu TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2-antagonistu, v množstvách účinných na zmiernenie symptómov preeklatnpsie, toxémie alebo predčasného pôrodu u gravidnej samice cicavca pri jeho podaní účinnom na poskytnutie množstva progestínu bioekvivalentného 50 až 300 mg injikovaného progesterónu a množstva substrátu oxid dusnatý-syntázy, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, účinného na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu aspoň o 1 mmól nad normálne cirkulujúce hladiny 2 až 3 mmól alebo zvýšenie hladín donora oxidu dusnatého na asi 1 až 1 000 nmól.
- 16. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že (b) je substrát oxid dusnatý-syntázy.
- 17. Prípravok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že substrátom oxid dusnatý-syntázy je L-arginín.
- 18. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že (b) je donor oxid dusnatý-syntázy.
- 19. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že (b) donorom oxid dusnatý-syntázy je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, S1N-1, izosorbidmononitrit alebo izosorbiddinitrit.
- 20. Prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor cyklooxygenázy.
- 21. Prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje PGI2-mimetikum.
- 22. Prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor tromboxánu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/092,426 US5895783A (en) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor |
| PCT/EP1994/002368 WO1995002408A1 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Combination of a progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor for the treatment of preeclampsia and preterm labor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6596A3 SK6596A3 (en) | 1997-06-04 |
| SK282292B6 true SK282292B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=22233157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK65-96A SK282292B6 (sk) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5895783A (sk) |
| EP (1) | EP0708647B1 (sk) |
| JP (1) | JP3665068B2 (sk) |
| KR (1) | KR100338345B1 (sk) |
| CN (1) | CN1095668C (sk) |
| AT (1) | ATE192652T1 (sk) |
| AU (2) | AU7459194A (sk) |
| BR (1) | BR9407069A (sk) |
| CA (1) | CA2166873A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290938B6 (sk) |
| DE (1) | DE69424426T2 (sk) |
| DK (1) | DK0708647T3 (sk) |
| ES (1) | ES2150497T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034165T3 (sk) |
| HU (1) | HUT73488A (sk) |
| NO (1) | NO312335B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ271077A (sk) |
| PL (1) | PL177649B1 (sk) |
| PT (1) | PT708647E (sk) |
| RU (1) | RU2146143C1 (sk) |
| SK (1) | SK282292B6 (sk) |
| UA (1) | UA39206C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995002408A1 (sk) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6210918B1 (en) * | 1992-10-09 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Non-invasive method for detection, diagnosis or prediction of term or pre-term labor |
| US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
| US5811416A (en) * | 1994-06-06 | 1998-09-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate |
| US6613757B1 (en) * | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
| GB9424694D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-01 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5898038A (en) * | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| JPH11217330A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経栄養因子分泌促進剤 |
| US20040067212A1 (en) * | 1998-03-11 | 2004-04-08 | Kabushiki Kaisha Soken | Skin conditioner |
| AU4013900A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Increasing cerebral bioavailability of drugs |
| CA2376375C (en) * | 1999-06-05 | 2011-07-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and composition for inhibiting cardiovascular cell proliferation |
| US6284790B1 (en) | 2000-06-15 | 2001-09-04 | Sachin Gupte | Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| EP1244152A3 (en) * | 2001-01-26 | 2008-12-03 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Reflective light emitting diode, reflective optical device and its manufacturing method |
| DE60217324T2 (de) | 2001-05-18 | 2007-04-26 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie |
| DK1390042T3 (da) | 2001-05-23 | 2008-03-31 | Pantarhei Bioscience Bv | System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse |
| ES2337129T3 (es) | 2001-05-23 | 2010-04-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. |
| CA2489271C (en) | 2002-06-11 | 2011-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| AU2003274941A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| FR2842108B1 (fr) | 2002-07-09 | 2008-05-02 | Effik | Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie |
| ES2299730T3 (es) | 2002-07-12 | 2008-06-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer. |
| US7335362B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7435419B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
| UA76641C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування захворювань передміхурової залози |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| SI1556058T1 (sl) | 2002-10-23 | 2008-02-29 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka |
| WO2005035001A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| KR20050083827A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-08-26 | 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도 |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20060171945A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | Critchley Hilary Octavia D | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| JP2007526316A (ja) * | 2004-03-01 | 2007-09-13 | ルーメン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 疾患を処置するための組成物および方法 |
| AU2005244167A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
| US20060067937A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Karumanchi S A | Methods of diagnosing and treating complications of pregnancy |
| US20070231312A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Muench Michael V | Nutritional supplement for pregnant females |
| US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
| DE602008001783D1 (de) | 2007-01-08 | 2010-08-26 | Pantarhei Bioscience Bv | Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| ATE533492T1 (de) * | 2007-07-19 | 2011-12-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Behandlung oder prävention von hypertensiven erkrankungen in der schwangerschaft oder von wachstumsverzögerung des foeten |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
| US9308275B2 (en) | 2010-07-15 | 2016-04-12 | Oleg Iliich Epshtein | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| GB2496343B (en) | 2010-07-21 | 2017-11-01 | Iliich Epshtein Oleg | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| MD4183C1 (ro) * | 2011-03-30 | 2013-05-31 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Metodă de tratament al iminenţei de naştere prematură în sarcina multiplă monocorionică |
| ITMI20122027A1 (it) * | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Altergon Sa | Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata |
| KR102664563B1 (ko) | 2015-06-18 | 2024-05-09 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위 |
| SI3310333T1 (sl) | 2015-06-18 | 2020-08-31 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna enota odmerka, ki vsebuje komponento estetrola |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| RU2724402C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции структурных повреждений в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5508045A (en) * | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
-
1993
- 1993-07-16 US US08/092,426 patent/US5895783A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-18 RU RU96102572/14A patent/RU2146143C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 DK DK94924261T patent/DK0708647T3/da active
- 1994-07-18 UA UA96010200A patent/UA39206C2/uk unknown
- 1994-07-18 NZ NZ271077A patent/NZ271077A/en unknown
- 1994-07-18 WO PCT/EP1994/002368 patent/WO1995002408A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-18 CN CN94192793A patent/CN1095668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 DE DE69424426T patent/DE69424426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 KR KR1019960700191A patent/KR100338345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 PL PL94312585A patent/PL177649B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 HU HU9503854A patent/HUT73488A/hu unknown
- 1994-07-18 PT PT94924261T patent/PT708647E/pt unknown
- 1994-07-18 BR BR9407069A patent/BR9407069A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-18 CA CA002166873A patent/CA2166873A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 CZ CZ199682A patent/CZ290938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 AU AU74591/94A patent/AU7459194A/en not_active Abandoned
- 1994-07-18 AT AT94924261T patent/ATE192652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94924261A patent/EP0708647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 ES ES94924261T patent/ES2150497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 SK SK65-96A patent/SK282292B6/sk unknown
- 1994-07-18 JP JP50435595A patent/JP3665068B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,688 patent/US5965529A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-15 NO NO19960169A patent/NO312335B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 AU AU69818/98A patent/AU6981898A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 US US09/121,849 patent/US6844320B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-09 GR GR20000401860T patent/GR3034165T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282292B6 (sk) | Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu | |
| US5595970A (en) | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors | |
| US6040340A (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors | |
| SK38697A3 (en) | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy | |
| US20020169205A1 (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents | |
| US20070231312A1 (en) | Nutritional supplement for pregnant females | |
| EP0730448B1 (en) | Use of nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor for the manufacture of medicaments for the treatment of uterine contractility disorders | |
| US5962413A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| AU768406B2 (en) | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor | |
| EP0971714B1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| AU5765901A (en) | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor | |
| AU7183000A (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization |