CZ292395B6 - Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti - Google Patents
Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292395B6 CZ292395B6 CZ19972851A CZ285197A CZ292395B6 CZ 292395 B6 CZ292395 B6 CZ 292395B6 CZ 19972851 A CZ19972851 A CZ 19972851A CZ 285197 A CZ285197 A CZ 285197A CZ 292395 B6 CZ292395 B6 CZ 292395B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- nitric oxide
- manufacture
- cervical
- use according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 27
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 23
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 14
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 14
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 8
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 7
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 7
- -1 3-hydroxy-1-propenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 5
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 4
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 2
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 2
- 206010036872 Prolonged labour Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 2
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 claims description 2
- 229960003480 gemeprost Drugs 0.000 claims description 2
- KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N gemeprost Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(=O)OC KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N 0.000 claims description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 abstract description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(4+);nitroxyl anion;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+4].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 2
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008267 Cervical incompetence Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060919 Foetal malformation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021718 Induced labour Diseases 0.000 description 1
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000002247 NADPH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010014870 NADPH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046790 Uterine hypertonus Diseases 0.000 description 1
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical compound [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 208000010515 dystocia Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000007572 expansion measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007627 surgical diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
eÜen popisuje regulaci cervik ln rozta nosti za pou it donor a/nebo substr t oxidu dusnat ho nebo inhibitor oxidu dusnat ho. Mohou zde b²t pou ity bu alespo jeden donor, a/nebo substr t oxidu dusnat ho pro v²robu l iva, kter je pod no lok ln intracervik ln nebo intravagin ln pro indukci cervik ln ho dozr v n nebo alespo jeden inhibitor oxidu dusnat ho pro v²robu l iva, kter je pod no lok ln intracervik ln nebo intravagin ln pro l bu cervik ln insuficience nebo p°ed asn ho porodu.\
Description
Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká regulace cervikální dilatace a roztažnosti za použití donorů oxidu dusnatého a/nebo substrátu nebo inhibitorů oxidu dusnatého.
Dosavadní stav techniky
Porod (vypuzení plodu z dělohy) vyžaduje jak kontrakce myometria, hladké svaloviny dělohy, tak rozvolnění pojivové tkáně cervixu, takže se roztáhne a dilatuje dostatečně pro umožnění vypuzení plodu. Toto rozvolnění je známé jako „dozrání“.
Nyní preferovanou metodou pro „dozrání“ cervixu je použití prostaglandinu E2. Tento je používán jako vaginální gel nebo tablety nebo jako gel umístěný do cervixu. Jednou obavou při použití prostaglandinu E2 je to, že zde existuje možnost hyperstimulace dělohy, vedoucí k nadměrně silným kontrakcím myometria před dozráním cervixu a proto před tím, než je komfortní nebo bezpečný porod možný.
Ideální přípravek bude rozvolňovat a vyhlazovat cervix bez toho, že by způsobil kontrakce myometria. Toto umožní, aby následné kontrakce (indukovatelné, pokud je to nutné, malou dávkou prostaglandinu) dopravily dítě s minimálním odporem. Existují dobré důkazy z pokusů na zvířatech, že antiprogestiny, jako je RU486, mohou splňovat tyto požadavky, ale problém u tohoto léčiva je v tom, že je asociováno s antiglukokortikoidní aktivitou, která může poškozovat plod.
Jedním z nejvýznamnějších nedávných objevů v biologii a medicíně je objev, že oxid dusnatý je produkován endoteliálními buňkami a že se účastní regulace cévního tonu, agregace destiček, neurotransmise a imunitní aktivace (Furchgott a Zawadzki, 1980; Moncada, Palmer a Higgs, 1991; Ignarro, 1991). Oxid dusnatý je významným mediátorem relaxace hladkého svalu (Moncada, Palmer and Higgs, 1991) a byl dříve znám jako EDRF (od endotelií odvozený relaxační faktor) (Furchgott a Zawadzki, 1980; Moncada, Palmer a Higgs, 1991).
Oxid dusnatý je syntetizován oxidativní deaminací guanidinového dusíku L-argininu různými isoformami flavin-obsahujícího enzymu, oxid dusnatý syntázy (Montada, Palmer a Higgs, 1991).
Oxid dusnatý může také být generován aplikací různých donorů oxidu dusnatého, jako je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryl trinitrát, SIN-1, isosorbit mononitrát, isosorbit dinitrát, atd.
U syntézy oxidu dusnatého bylo ukázáno, že je kompetitivne inhibována analogy L-argininu; NG-nitro-L-arginin methylesterem (L-NAME), NG-monoethyl-L-argininem (LMMA), N-iminoethyl-L-amithinem (L-NIO), L-monomethyl-L-argininem (L-NNMA), L-NGmethylargininem (LNMA), Nw-nitro-L-argininem (L-NA) a aminoguanidinem.
Léčba nebřezích morčat L-NAME vede ke zvýšení kontraktibility dělohy. Tak inhibice oxid dusnatý syntázou stimulované kontraktibility dělohy ukazuje, že tonické uvolnění oxidu dusnatého udržuje dělohu v klidném stavu. Obdobně, léčba březích morčat L-NAME indukuje porod před termínem. Na druhé straně, ošetření proužků krysí dělohy in vitro L-argininem inhibuje kontrakce. Tyto studie ukazují, že produkce oxidu dusnatého dělohou inhibuje děložní kontraktilitu a blokáda této syntézy vede ke zvýšení svalové kontraktility jak u březích, tak u nebřezích zvířat. Tak jsou substráty nebo donory oxidu dusnatého použitelné terapeuticky pro
-1 CZ 292395 B6 zabránění děložní kontraktility a inhibitory oxidu dusnatého jsou účinné při stimulaci děložních kontrakcí.
Na základě předběžných studií za použití opic rhesus, Jennings et al., (The Joumal of MatemalFetal Medicine 2: 170 - 175 (1993)) naznačili, že oxid dusnatý může být významný při udržení dělohy v klidném stavu během těhotenství a že oxogenní oxid dusnatý může být užitečný v kontrole porodů před termínem.
Aktivita oxid dusnatý syntázy (NOS) byla demonstrována v mnoha strukturách dělohy gravidních krys Natuzzim et al. (Biochem. and Biophys. Res. Commun., 194, č. 1, 1 - 8 (1993)) a ti usoudili, že NOS je přítomna v mnoha strukturách dělohy těhotných krys. Redukce aktivity NOS při porodu naznačuje, že NO může způsobovat zachování klidového stavu děložní kontraktility během gestace.
Morfologické studie již také ukázaly výskyt NOS (NADPH-diaphorasa, histochemická metoda detekující všechny isoformy NOS) a NO metabolizujících enzymů jako je superoxid dismutasa vcervixu (Papka et al., Neuroscience Letters 147 (1992); Shiotani et al., Acta Histochem. Cytochem. 26: 57 až 64 (1993)).
Bylo také objeveno, že s.c. ošetření L-NAME u březích morčat v den 48 až 49 p.c. (den porodu 67 + 3 dny) překvapivě vedlo k redukci cervikální roztažnosti a redukci cervikální dilatace. U březích krys byla zvýšená produkce oxidu dusnatého (parametr, nitrity a nitráty uvolňované in vitro) v čípku děložním nalezena v době porodu ve srovnání s 18. dnem březosti. Oproti tomu zde byla redukce v děložní (myometriální) produkci NO v průběhu březosti. Antiprogestin onapriston zvyšoval produkci oxidu dusnatého v děložním čípku u březích krys ještě více, ale měl inhibiční účinek na produkci NO v (děloze) myometriu. Ošetření stejnou dávkou onapristonu indukovalo cervikální dozrávání u krys.
Tyto objevy ukazují, že ošetření inhibitory oxidu dusnatého jako je L-NAME inhibuje cervikální dozrávání, ale stimuluje děložní kontrakce u březích morčat;
produkce NO, který má relaxační účinek na myometrium, se snižuje v těhotné děloze (myometriu) v průběhu březosti, ale zvyšuje se v čípku děložním během normálního a antiprogestiny indukovaného porodu u krys;
různé účinky inhibitorů oxidu dusnatého jako je L-NAME na děložní kontraktilitu a děložní čípek jsou způsobeny různou funkcí NO-systému nebo přítomností různých isoforem enzymu v myometriu a čípku; a
NO-systém hraje významnou roli v kontrole děložního čípku, kdy produkce NO je zvýšena během procesu dozrávání čípku děložního.
Z tohoto proto vyplývá, že:
(a) lokální aplikace donorů a/nebo substrátů oxidu dusnatého může být použita pro indukci cervikálního dozrávání nebo (b) lokální aplikace inhibitorů oxidu dusnatého může být použita pro zabránění nebo inhibici dozrání čípku děložního, např. pro léčbu cervikální insuficience (předčasné cervikální dozrávání) nebo předčasných porodů.
-2CZ 292395 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je zaměřen na použití donorů a/nebo substrátů oxidu dusnatého nebo na použití inhibitorů oxidu dusnatého pro výrobu léčiv pro regulaci cervikální dilatace neboli roztažnosti.
Předkládaný vynález obsahuje použití (a) alespoň jednoho donoru aznebo substrátu pro výrobu léčiva, které má být podáno lokálně (např. intracervikálně nebo intravaginálně) pro indukci cervikálního dozrání nebo (b) alespoň jednoho inhibitoru oxidu dusnatého pro výrobu léčiva, které má být podáno lokálně (např. intracervikálně nebo intravaginálně) pro inhibici cervikálního dozrání pro léčbu cervikální insuficience nebo předčasného porodu.
Vhodné pro účely tohoto vynálezu jako (a) donory a/nebo substráty oxidu dusnatého nebo (b) inhibitory oxidu dusnatého jsou všechny sloučeniny, které jsou odborníkům známé a mají požadované vlastnosti; sloučeniny uvedené v „Dosavadním stavu techniky“ jsou preferovány.
Donory a/nebo substráty oxidu dusnatého mohou být dále použity v kombinaci s (i) alespoň jedním antiprogestinem, prostaglandinem a/nebo cytokinem.
Příklady antiprogestinů jsou:
onapriston (11 p-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7[3-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra4,9-dien-3-on),
RU 486 (1 ip-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on), (Z)— 11 [3-[(dimethylamino)fenyl]-l 7|3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4-en-3-on (EP 0404 283),
I l[3-(4-acetylfenyl)-17{3-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (EP 0190 759),
4’,5’-dihydro-ll[3-[4-[dimethylamino)fenyl]-6(3-methylspiro[estra-4,9-dien-17P,2’(3’H)furan]-3-on,
4’,5’-dihydro-l 1 [J-[4-(dimethylamino)fenyl]-7|3-methylspiro[estra-4,9-dien-l 7β,2’(3Ή)furan]-3-on,
II β-(4-acetylfenyl)-l 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on, (E)-llβ-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-17β-methoxy-17α-(methoxymethyl)estra-4,9dien-3-on, (E)-l 1 Ú-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl-l 7β-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on a mnoho jiných sloučenin, majících kompetitivní progesteron antagonistickou aktivitu, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.
Jako prostaglandiny mohou být použity například sulproston (PGE2) nebo gemeprost.
-3CZ 292395 B6
Nejvýznamnějšími reprezentanty cytokinů jsou interleukin-8 nebo interleukin-ΐβ. Tyto výčty nejsou vyčerpávající.
Inhibitory oxidu dusnatého mohou dále být použity v kombinaci s (ii) alespoň jedním progestinem a/nebo inhibitorem cyklooxygenázy (např. COX-1 nebo COX-2 inhibitory).
Jako progestin je preferován přirozeně se vyskytující progesteron, aleje také možné použít jeden nebo více z mnoha syntetických progestinů známých odborníkům pro použití jako orální antikoncepce, například levonorgestrel, cyproteron acetát, gestoden, drospirenon, desogestrel, 3ketodesogestrel, dienogest atd.
Inhibitorem cyklooxygenázy může být například aspirin (COX-1 a COX-2 inhibitor). Další příklady COX-2 inhibitorů jsou uvedeny například v: Robert Aslanian, Nicholas I. Carruthers, James J. Kaminski; Cyclooxygenáze 2: A Novel Target for Therapeutic Intervention, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3 (12), 1323 - 1325, například sloučeniny Sc-58125 (GD Searle), DuP-697, flusolid (6-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylamino-l-indanon), Sc-57666 (GD Searle), L-745 337 (Měrek Frosst), NS-398 (Monsanto).
V prvním aspektu (a) poskytuje vynález použití těchto sloučenin podle vynálezu ve spojení s porodem nebo potratem. V této situaci těhotenství je cervix předošetřen. Hormony během těhotenství mění cervix, který potom účinněji odpovídá na jiné stimulátory.
Dále vynález poskytuje sloučeniny podle (a) vynálezu ve spojitosti s chirurgickými postupy a diagnostickými postupy. Proto sloučeniny podle (a) vynálezu mohou, volitelně v kombinaci se sloučeninami uvedenými pod (i), být použity pro výrobu léků pro následující indikace:
(A) indukci porodu v termínu (době řádného porodu, mohou být kombinovány se sekvenční léčbou oxytocinem nebo podobnými činidly), (B) indukci porodu při patologickém těhotenství (např. při malformaci plodu); (preferované potraty ve druhém trimestru), (C) indukci porodu ve spojitosti s nitroděložní smrtí plodu, (D) indukci potratu (preferovaně potratu v prvním trimestru), (E) indukci porodu před termínem, (F) zvládání prolongovaného porodu v důsledku cervikální dystokie, (G) indukci cervikálního dozrávání u netěhotných žen nebo u těhotných žen pro usnadnění chirurgických nebo diagnostických postupů, a (H) indukci cervikálního dozrávání u žen, které jsou léčeny oplodněním in vitro.
Ve druhém aspektu (b) poskytuje vynález použití těchto sloučenin podle vynálezu v indikacích, které vyžadují zabránění příliš časnému dozrávání cervixu nebo tam, kde by měl být cervix udržován rigidní. Proto sloučeniny podle (b) vynálezu mohou, volitelně v kombinaci se sloučeninami uvedenými pod (ii), být použity pro výrobu léků pro následující indikace:
(I) léčbu cervikální insuficience (cervikální inkompetence), a (K) léčbu hrozícího předčasného porodu.
-4CZ 292395 B6
Obecně mohou být sloučeniny použity pro lidské a zvířecí samice. Lidé jsou preferovanou skupinou pro tuto léčbu.
Donory a/nebo substráty oxidu dusnatého (a) a inhibitory oxidu dusnatého (b) mohou být podány jakýmkoliv způsobem, který, přímo nebo nepřímo, dosáhne cervixu. Tak je vhodné aplikovat je intravaginálně nebo přímo do cervixu, např. typicky jako gel nebo krém. Mohou také být injikovány do cervikální tkáně nebo tupou jehlou do cervikálního kanálu. Také mohou být aplikovány extraamnioticky, tj. mezi stěnu děložní a amniotický vak, za použití katétru.
Preferovanou formulací je gel nebo krém, ale mohou být aplikovány ve formě změkčovatelných kapslí, liposomů, nebo ve formulacích se zpomaleným uvolňováním, nebo jako vodný roztok, například jako salinický roztok nebo proteiny obsahující roztok. Formulace mohou být připraveny metodami, které jsou odborníkům známé.
Pokud se kombinuje použití sloučenin výše uvedených pod (a) a (i), pak je předpokládáno, že antiprogestin může být formulován pro systémové nebo pro lokální podání. Prostaglandiny, stejně jako cytokiny, budou preferovaně formulovány pro lokální použití.
Pokud se kombinuje použití sloučenin výše uvedených pod (b) a (ii), pak je předpokládáno, že sloučeniny podle (ii) mohou být formulovány pro systémové nebo pro lokální podání.
Formulací sloučenin podle (i) a (ii) může být dosaženo způsoby, které jsou odborníkům známé.
Sloučeniny podle (a) podle vynálezu vykazují farmakologickou aktivitu v indukci cervikálního dozrávání a mohou proto být užitečné jako farmaceutická činidla.
Sloučeniny podle (b) podle vynálezu vykazují farmakologickou aktivitu v prevenci cervikálního dozrávání a mohou proto být užitečné jako farmaceutická činidla.
Měření cervikálního dozrávání je uvedeno v příkladu 1.
Nitroprusid sodný a jiné donory oxidu dusnatého vykazují účinek na cervikální dozrávání v koncentracích okolo 0,03 mM až 100 mM (1,8 pg až 6 mg/aplikaci), pokud jsou podány lokálně březím samicím morčat. Pro ty indikace, které jsou uvedeny výše pod (A) až (F), se bude vhodná dávka samozřejmě lišit v závislosti na, například, použité sloučenině podle vynálezu, hostiteli, způsobu podání a charakteru a závažnosti léčeného stavu. Nicméně, obecné, uspokojivé výsledky jsou u zvířat získány v koncentracích od asi 0,03 až 100 mM v lokálních formulacích, preferovaně v koncentraci okolo 10 mM.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány 6 až 48 hodin před konečným dozráním cervixu. Dozrání může být následováno indukcí porodu oxytoxickou sloučeninou. Sloučeniny mohou být podány v jedné nebo ve více dávkách podaných v sérii s odstupem několika hodin nebo jednoho dne. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, zejména ve formě gelu, masti nebo lokální injekce (v koncentraci okolo 0,03 až 100 mM).
Nitroprusid sodný a jiné donory oxidu dusnatého vykazují účinek na cervikální dozrávání v koncentracích okolo 0,03 mM až 100 mM (1,8 pg až 6 mg/aplikaci) pokud jsou podány lokálně nebřezím samicím morčat. Pro ty indikace, které jsou uvedeny výše pod (G) až (H) se bude vhodná dávka samozřejmé lišit v závislosti na, například, použité sloučenině podle vynálezu, hostiteli, způsobu podání a charakteru a závažnosti léčeného stavu. Nicméně, obecně, uspokojivé výsledky jsou u zvířat získány v koncentracích od asi 0,03 až 100 mM (1,8 pg až 6 mg/aplikaci), preferovaně v koncentraci okolo 10 mM. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány 24 až 48 hodin před konečným dozráním cervixu. Sloučeniny mohou být podány v jedné nebo ve více dávkách podaných v sérii s odstupem několika hodin nebo jednoho dne. Sloučeniny podle vyná-5CZ 292395 B6 lezu mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, zejména ve formě gelu, masti nebo lokální injekce (v koncentraci okolo 0,03 až 100 mM).
Příklady dávkových rozsahů u lidí pro typické NO-substráty a NO-donory jsou:
L-arginin nitroprusid sodný nitroglvcerin isosorbid mononitrát isosorbid dinitrát
500 mg až 10 g/den rozsah 500 až 2000 pg/kg/den
0,5 až 10 mg/den až 100 mg/den až 100 mg/den
Jiné NO-donory nebo NO-substráty jsou použity v bioekvivalentních množstvích.
Příklady dávkových rozsahů pro typické NO-inhibitory jsou:
L-NAME
L-NIO
L-NA
L-MMA
L-NG
L-NMA aminoguanidin až 50 mg/kg/den až 50 mg/kg/den až 50 mg/kg/den až 50 mg/kg/den až 50 mg/kg/den až 50 mg/kg/den
0,1 až 100 mg/kg/den
Jiné NO-inhibitory jsou použity v bioekvivalentních množstvích.
Dávkový rozsah pro RU 486: 25 až 600 mg/den per os.
Jiné antiprogestiny jsou použity v biologicky ekvivalentních množstvích.
Dávkový rozsah pro sulproston: 100 až lOOOpg/den i.m. nebo i.v. Jiné prostaglandiny jako je PGE2 jsou použity v bioekvivalentních množstvích. Prostaglandiny mohou být také použity lokálně intracervikálně v gelu, intravaginálně v gelu nebo jako tablety.
Dávkový rozsah pro COX-2 inhibitory: 0,1 až 100 mg/kg/den.
Dávkový rozsah pro IL-8: 100 ng až 500 pg/den; dávkový rozsah pro IL-Ιβ: 100 ng až 500 pg/den.
Bioekvivalentní množství jiných sloučenin, než jsou ty, které jsou uvedeny výše, mohou být určena metodami, které jsou popsány v příkladech jako taková množství, která vedou ke srovnatelnému účinku na cervix jako specificky popsaná množství za jinak analogických podmínek.
Přehled obrázků na výkresech
Výsledky vynálezu jsou doplněny obrázky, které ukazují následující.
Obrázek 1 ukazuje účinek nitroprusidu sodného na cervikální dozrávání u březích morčat. Zvířata byla ošetřena, jak je popsáno v příkladu 1. Horní panel ukazuje počáteční dilataci (v mm) během měření roztažnosti; dolní panel ukazuje účinek roztažnosti (sklon regresní křivky). Data jsou prezentována jako sloupcové grafy. Vertikální linie ukazuje rozsah od nejnižšího do nejvyššího množství. Výška rámečku, horizontální linie a hvězdička popisují hodnotu čtvrtiny proměnné, medián a průměrnou hodnotu, v příslušném pořadí.
-6CZ 292395 B6
Obrázek 2 ukazuje účinky L-NAME na děložní čípek u těhotných morčat. Horní panel ukazuje počáteční dilataci (v mm) během měření roztažnosti; dolní panel ukazuje účinek roztažnosti (sklon regresní křivky N/mm)). Data jsou prezentována jako sloupcové grafy, jak je popsáno pro obrázek 1.
Obrázky 3 až 5 ukazují roztažnost čípku krys po ošetření L-NAME (50 mg/krysu) nebo bez ošetření.
Obrázek 6 ukazuje zvýšení v trvání porodu a interval mláďat (doba mezi narozením mláďat) během ošetření L-NAME.
Obrázky 7 až 9 ukazují produkci NO během normální cervikální dilatace (ů), po progesteronu (0·), antiprogestinu (tt) a LPS (-?).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vliv oxidu dusnatého na cervikální zralost u březích morčat (a) Obecná část
Měření zralosti
Celé čípky jsou získány od morčat v den 44 post coitum. Studie roztažnosti jsou provedeny modifikací metody popsané v publikaci DOWNING, S.J. and SHERWOOD, O.D. (1985) Endocrinology 116: 1215 - 1220. Izolovaný čípek je udržován mezi dvěma háky vsunutými skrz každý kanál čípku. Jeden hák je fixován, druhým je pohybováno nahoru a síla a posun jsou měřeny se vzorkovacím kmitočtem 1 Hz. Nejprve je každý čípek roztažen, dokud není dosažena síla 50 mN. Asociovaný posun je zaznamenán a je nazván počáteční dilataci. Tak je původní vnitřní průměr cervixu dvojnásobek počáteční dilatace.
Potom je cervix roztažen posunem háku o 0,1 mm, potom je hák fixován a cervix je relaxován po 2 minuty. Toto je opakováno, dokud buď cervix nepraskne, nebo dokud není dosaženo alespoň výsledného bodu, tj. dokud se zakřivení křivky napětí vs. čas nestane nelineární (viz publikace Conrad, J. T. and Ueland, K. (1979) Am. J. Obstet. Gynecol 133: 11 -13).
(b) Analýza:
Pro určení roztažnosti cervixu je studována křivka poměru síly vs. napětí. Tato křivka je získána tehdy, když se vezme maximální síla pro každé stadium extense a asociovaný poměr napětí, který je definován jako posun dělený počáteční dilataci. Sklon regresní linie v lineární části této křivky se bere pro kvantifikaci účinku léčby na cervikální roztažnost. Snížení sklonu reprezentuje zvýšení cervikální roztažnosti (dozrávací účinek).
(c) Speciální část:
Březí morčata, která byla 42 dní post coitum (n = 6 zvířat na skupinu) byla ošetřena intracervikálně dvakrát denně 200 μΐ gelu (3% hydroxycelulóza) obsahujícího 0,03 mM nitroprusidu sodného v den 42 a v den 43 (v 9.00 a v 17.00). Měření cervikální roztažnosti (parametry: sklon regresní linie, počáteční dilatace) byla provedena v den 44 p.c.
-7CZ 292395 B6
Gel je podán následujícím způsobem: Po zavedení zrcadla do vagíny je 200 μΐ celulózového gelu s nebo bez SNP injikováno asi 100 mm dlouhou tupou jehlou do cervikálního kanálu. Část gelu se přesunuje kanálem a dostává se přibližně do os intemum čípku děložního. Gel má následující formulaci: gel obsahuje sloučeniny podle vynálezu v PBS (fosfátem pufrovaný salinický roztok, 5 viz L. Hudson and F. C. Hay, (1980) Practical Immunology, Oxford, druhé vydání) s 3% (hmotnost/objem) hydroxycelulózou.
Kontrolní skupina dostala gel obsahující 3% (hmotnost/objem) hydroxycelulózu v PBS.
ίο Mechanické vlastnosti čípku jsou měřeny metodou popsanou výše, která umožňuje kvantifikaci cervikální roztažnosti a dilatace děložního čípku za izometrických podmínek.
(d) Výsledky
Výsledky příkladu 1 jsou ukázány na obrázku 1. Horní panel ukazuje sklon regresní linie, což je parametrem roztažnosti cervixu. Dolní panel ukazuje počáteční dilataci cervixu v mm.
Výsledky demonstrují, že donor NO nitroprusid sodný (SNP) po lokálním podání v gelu dramaticky zvyšuje cervikální dozrávání u těhotných morčat.
Příklad 2
Účinky nitroprusidu sodného (SNP) na morfologii cervixu u březích morčat
SNP (0,1 M) byl podán intracervikálně v 0,2 ml PBS pufru obsahujícím 3% hydroxycelulózu dvakrát v dny (d) 42 až 43 post coitum (p.c.) a účinky byly hodnoceny v den 44 p.c. morfologickým hodnocením. Kontrolní zvířata byla ošetřena vehikulem. Všechny cervixy použité pro morfologické hodnocení byly získány po in šitu fixaci vaskulámí perfuzí. Perfuzní procedura 30 byla provedena v den 50 p.c. mezi 9 a 10 hodinami za anestesie 1,5 ml pentobarbitalu i.m.
(60 mg/ml). Kanyla byla implantována do břišní aorty před odstupem renálních arterií; zvířata byla perfundována kakodylátovým pufrem, pH 7,4 po 60 až 90 sekund a potom následovala fixace 2,5% glutaraldehydem v kakodylátovém pufru, pH 7,4 po 6 až 10 minut při tlaku 80 až 100 cm H2O. Cervixy byly vyříznuty a odděleny od okolních tkání, potom fixovány při 4 °C ve 35 stejném ustalovači. Po promytí pufrem byl materiál post-fixován po 2 hodiny v chladném kakodylátem pufrovaném 1% OsO4, dehydratován ve stupňovaném ethanolu a ponořen do epoxypryskyřice Araldyte. Transversální polotenké řezy, tenké 1 až 2 pm, byly odebrány z každého z těchto vzorků a byly barveny 1% toluidinovou modří v boritanu sodném pro vyšetření světelnou mikroskopií. Toto umožnilo studovat celý cervix, což poskytuje pohled na distribuci 40 různých buněčných populací v cervixu. Potom byly malé vzorky (1 až 2 mm3) odděleny od transversálního bloku cervixu a byly připraveny ultratenké řezy skleněnými nebo diamantovými noži na Reichert 0mU3 mikrotomu a byly umístěny na jednoštěrbinové potažené měděné mřížky Formvar. Potom byly barveny uranylacetátem a citrátem olovnatým a vyšetřovány na Zeiss EM10 elektronovém mikroskopu při 60 až 80 kW.
Studie na elektronovém mikroskopu ukázaly zřetelné cervikální dozrávání spojené s rozpuštěním kolagenových vláken, stromálním edémem, arteriální dilataci a infiltrací makrofágy, lymfocyty a granulocyty. Také je přítomno mnoho žímých buněk. Morfologické účinky SNP byly podobné těm, které jsou pozorovány u normálního cervikálního dozrávání v termínu, nebo po léčbě 50 antiprogestinem onapristonem nebo cytokinem IL-8.
-8CZ 292395 B6
Příklad 3
Účinky L-NAME na děložní čípek u březích morčat
Březí morčata byla ošetřena L-NAME (12,5 mg/den/zvíře s.e.) v den 48 a 49 p.c. Cervikální roztažnost a dilatace byla měřena v den 50 p.c., tj. dva dny po počátku léčby. Měření bylo provedeno jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky příkladu 3 jsou ukázány na obrázku 2. Jak počáteční dilatace, tak cervikální roztažnost (zvýšení sklonu) byly sníženy ve srovnání s kontrolní skupinou.
Příklad 4
Účinky L-NAME na porod u březích morčat
Osmotické minipumpy obsahující L-NAME (skupina 1: 7 mg; skupina 2: 12,5 mg a skupina 3: 25 mg/zvíře/den) byly implantovány subkutánně v den 50 p.c. (termín = den 67 + 2 p.c.). Kontrolní skupina byla ošetřena vehikulem.
Všechna zvířata (5/5) ze skupiny 3 a 3/5 ze skupiny 2 porodila předčasně (před dnem 65 p.c.) v průběhu 8 dní léčby.
Tato studie ukazuje, že L-NAME indukuje porod před termínem u morčat aktivací děložních kontrakcí. Nicméně, prolongované porody trvající několik hodin byly pozorovány u zvířat ošetřených L-NAME. Toto pozorování nepřímo ukazuje na cervikální dozrávání, které bylo demonstrováno v odděleném pokusu provedeném v den 50 p.c. za použití měření roztažnosti cervixu (obr. 2).
Příklad 5
Účinky L-NAME na porod u krys
Obrázek 6, který je založen na podobném pokusu, jako je popsán v příkladu 4 ukazuje, že během ošetření březích krys L-NAME (50 mg/den) se trvání porodu a interval mezi mláďaty, což je interval mezi narozením jednotlivých mláďat, významně zvyšuje. Toto jasně ukazuje, že inhibitory oxidu dusnatého zabraňují cervikálnímu dozrávání u krys.
Příklad 6
Produkce oxidu dusnatého u krys v průběhu normální cervikální dilatace, po ošetření progesteronem, antiprogestinem a LPS (a) Metoda
Aktivita generování oxidu dusnatého in vitro jako celková akumulace dusitanů v cervikální a děložní tkáni byla hodnocena za použití metody, kterou popsal Yallampalli C, Garfíeld RE, Byam-Smith M (1993): Nitric oxide inhibits uterine contractility during pregnancy, but not during delivery, Endocrinology 133: 1899 - 1902. Stručně, malé kousky cervikální nebo děložní tkáně získané od rodících krys (den 22 až 23 těhotenství), od ošetřených onapristonem (10 mg v den 18 p.c., s.e.) a od vehikulem ošetřených krys v den 18 až 21 p.c. (kontrola) byly inkubovány v minimálním esenciálním médiu (MEM) s L-argininem s nebo bez L-NAME po 24 hodin při 37 °C. Médium bylo testováno na celkové dusitany za použití Griessova činidla.
-9CZ 292395 B6 (b) Výsledky
Produkce dusitanů v děložní (myometriální) tkáni: produkce se významně snižuje ve vzorcích dělohy získaných od rodících zvířat ve srovnání s 18. dnem březosti (Yallampalli et al., loc. cit.).
Produkce dusitanů v cervikální tkáni (obr. 7): je zde signifikantní zvýšení v produkci NO v cervixu získaném od rodících zvířat ve srovnání s březími krysami ve dnu 18. až 22. p.c.
Účinek onapristonu na NO produkci v děložním cervixu (obr. 8): je zde signifikantní zvýšení v produkci NO v cervixu ve srovnání s kontrolní skupinou v 19. den p.c. na hladiny pozorované u spontánně rodících zvířat.
Příklad 7
Pre-indukce cervikálního dozrávání donory oxidu dusnatého
Těhotným ženám (asi 30 let, 50 až 80 kg) ve 38. týdnu gestace, které byly klasifikovány k indukci porodu vzhledem k preeklampsii, byl podán nitroprusid sodný v koncentraci 0,01 až 0,1 mM v gelu intracervikálně dvakrát denně pro dosažení cervikálního dozrávání. Indukce porodu byla provedena následující den za použití i.v. infuze oxytocinu.
Příklad 8
Léčba cervikální insuficience lokální aplikací L-NAME
Těhotným ženám (asi 30 let,, 50 až 80 kg) ve 26. týdnu těhotenství vykazujícím cervikální insuficienci (cervikální dilatace, rozvolnění cervixu) bylo podáno L-NAME v gelu intracervikálně nebo intravaginálně v koncentraci 0,1 až 50 mg/ml ve dvou až třech dávkách denně do zmírnění příznaků cervikální insuficience.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití donorů oxidu dusnatého a/nebo substrátů oxidu dusnatého nebo inhibitorů oxidu dusnatého pro výrobu léčiva pro regulování cervikální roztažnosti.
- 2. Použití alespoň jednoho donoru a/nebo substrátu oxidu dusnatého podle nároku 1 pro výrobu léčiva, které je podáváno lokálně intracervikálně nebo intravaginálně pro indukci cervikálního dozrávání.
- 3. Použití alespoň jednoho inhibitoru oxidu dusnatého podle nároku 1 pro výrobu léčiva, které je podáváno lokálně intracervikálně nebo intravaginálně pro inhibici cervikálního dozrávání pro léčbu cervikální insuficience nebo předčasného porodu.
- 4. Použití podle nároku 2, v kombinaci s alespoň jedním antiprogestinem, prostaglandinem a/nebo cytokinem.
- 5. Použití podle nároku 3, v kombinaci s alespoň jedním progestinem a/nebo inhibitorem cyklooxygenázy.-10CZ 292395 B6
- 6. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci porodu v termínu.
- 7. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci porodu v souvislosti s patologickým těhotenstvím.
- 8. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci porodu v souvislosti s nitroděložní smrtí plodu.
- 9. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci potratu.
- 10. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci porodu před termínem.
- 11. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro zvládnutí prodlouženého porodu.
- 12. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro indukci cervikálního dozrávání netěhotných žen nebo těhotných žen pro uplatnění při chirurgických nebo diagnostický ch postupech.
- 13. Použití podle některého z nároků 2 až 4 pro výrobu léčiva pro indukci cervikálního dozrávání u žen léčených oplodněním in vitro.
- 14. Použití podle některého z nároků 2, 3 a 5 pro výrobu léčiva pro léčbu cervikální insufícience.
- 15. Použití podle některého z nároků 2, 3 a 5 pro výrobu léčiva pro léčbu hrozícího porodu před termínem.
- 16. Použití podle nároku 2, kde substrátem a/nebo donorem oxidu dusnatého je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující L-arginin, nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryl-trinitrát, SIN-1, isosorbid-mononitrát nebo isosorbid-dinitrát.
- 17. Použití podle nároku 3, kde inhibitorem oxidu dusnatého je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující methylester NG-nitro-L-argininu, NG-monoethyl-L-arginin, N-iminoethyl-Lamithin, L-monomethyl-L-arginin, L-NG-methylarginin, Nw-nitro-L-arginin a aminoguanidin.
- 18. Použití podle nároku 4, kde antiprogestinem je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující11 P-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 73-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3on neboli onapriston,I l|3-[4-(dimethylamino)fenyl]-17P-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on neboli RU 486, (Z}-11 P-[(dimethylamino)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4-en-3-on,II β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on,4’,5’-dihydro-llβ-[4-(dimethylamino)fenyl]-6β-methylspiro[estra-4,9-dien-17β,2’(3Ή}furan]-3-on,4’,5’^ί1^Γθ-11β-[4-^ϊπιεύ^13ΐηϊηο)ίε^1]-7β-ιηεύ^15ρπΌ[ε5ϋ·3-4,9-ύΐεη-17β,2’(3Ή)furan]-3-on,-11CZ 292395 B611 |3-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-l 7.23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on, (E)-l 1 [3-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-l 7(3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)estra—4,9dien-3-on a (E)-l 1 p-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-l 7 β-methoxy-17a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on.
- 19. Použití podle nároku 4, kde prostaglandinem je PGE2 nebo gemeprost.
- 20. Použití podle nároku 4, kde cytokinem je interleukin-8 nebo interleukin-ΐβ.
- 21. Použití podle nároku 5, kde progestinem je progesteron.
- 22. Použití podle nároku 5, kde inhibitorem cyklooxygenázy je aspirin.
- 23. Použití podle nároku 5, kde COX-2 inhibitorem je flusolid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95250059 | 1995-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285197A3 CZ285197A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ292395B6 true CZ292395B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=8221039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972851A CZ292395B6 (cs) | 1995-03-14 | 1996-03-14 | Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333350B1 (cs) |
| EP (1) | EP0814785B1 (cs) |
| JP (1) | JP4579349B2 (cs) |
| KR (2) | KR100434238B1 (cs) |
| CN (1) | CN1151781C (cs) |
| AT (1) | ATE377417T1 (cs) |
| AU (1) | AU713172B2 (cs) |
| CA (1) | CA2214779A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292395B6 (cs) |
| DE (1) | DE69637313T2 (cs) |
| ES (1) | ES2297838T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800826A3 (cs) |
| ID (1) | ID20742A (cs) |
| IL (1) | IL117496A (cs) |
| IS (1) | IS4555A (cs) |
| MX (1) | MX9707007A (cs) |
| MY (1) | MY116500A (cs) |
| NO (1) | NO318598B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305169A (cs) |
| PL (1) | PL183461B1 (cs) |
| RU (1) | RU2199346C2 (cs) |
| SK (1) | SK124197A3 (cs) |
| TW (1) | TW421594B (cs) |
| UA (1) | UA57703C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996028145A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962089B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA962089B (en) | 1995-03-14 | 1997-08-27 | Schering Ag | Use of notric oxide donors and/or substrates or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility |
| WO1997031631A1 (en) * | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Rpms Technology Limited | Cox-2 selective inhibitors for managing labour and uterine contractions |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| ITMI20002117A1 (it) * | 2000-09-29 | 2002-03-29 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| WO2006089561A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Abbas Abdelsalam Ghazi | Pharmaceutical compositions containing organic acids useful for softening and ripening uterine cervix. |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508045A (en) | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
| CA2176721A1 (en) * | 1993-11-16 | 1995-05-26 | Kristof Chwalisz | Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor |
| US5550369A (en) | 1994-02-28 | 1996-08-27 | Electro-Pro, Inc. | Triangulation position detection method and apparatus |
| ZA962089B (en) | 1995-03-14 | 1997-08-27 | Schering Ag | Use of notric oxide donors and/or substrates or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility |
-
1996
- 1996-03-14 ZA ZA962089A patent/ZA962089B/xx unknown
- 1996-03-14 PL PL96322252A patent/PL183461B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 DE DE69637313T patent/DE69637313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 MY MYPI96000945A patent/MY116500A/en unknown
- 1996-03-14 JP JP52783596A patent/JP4579349B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 RU RU97117084/14A patent/RU2199346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 UA UA97105013A patent/UA57703C2/uk unknown
- 1996-03-14 KR KR1019970706469A patent/KR100434238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 AT AT96909707T patent/ATE377417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 CZ CZ19972851A patent/CZ292395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 ES ES96909707T patent/ES2297838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 SK SK1241-97A patent/SK124197A3/sk unknown
- 1996-03-14 NZ NZ305169A patent/NZ305169A/en unknown
- 1996-03-14 HU HU9800826A patent/HUP9800826A3/hu unknown
- 1996-03-14 CN CNB961934336A patent/CN1151781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 ID IDP960631A patent/ID20742A/id unknown
- 1996-03-14 IL IL11749696A patent/IL117496A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 CA CA002214779A patent/CA2214779A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-14 KR KR10-2003-7009932A patent/KR100434239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 EP EP96909707A patent/EP0814785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 AU AU53117/96A patent/AU713172B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 WO PCT/US1996/003540 patent/WO1996028145A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-27 TW TW085107778A patent/TW421594B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 IS IS4555A patent/IS4555A/is unknown
- 1997-09-12 MX MX9707007A patent/MX9707007A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 NO NO19974204A patent/NO318598B1/no unknown
-
1999
- 1999-01-25 US US09/236,085 patent/US6333350B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470847A (en) | Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives | |
| Van Look et al. | Clinical uses of antiprogestogens | |
| PL178130B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych | |
| EP0844884A2 (en) | Endothelin antagonists and endothelin synthase inhibitors for the prevention and treatment of uterine contractility disorders, preeclampsia, atherosclerotic vascular disease, hypertension and for hormone replacement therapy | |
| JP2000510462A (ja) | インビトロ受精後の着床率の改善 | |
| CZ292395B6 (cs) | Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti | |
| WO1996028145A9 (en) | Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility | |
| ABRAHAM | Primary dysmenorrhea | |
| BG106442A (bg) | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания | |
| Bygdeman et al. | 2 Uterine contractility during pregnancy and the effect of abortifacient drugs | |
| JPH08510992A (ja) | 受精の阻止及び防止方法 | |
| Corner | Corpus Luteum Hormone | |
| Fail et al. | Influence of cortisol on prostaglandin synthesis by fetal membranes, placenta, and uterus of pregnant rabbits | |
| WO2003099333A1 (en) | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases | |
| PATRICIA et al. | Influence of Cortisol on Prostaglandin Synthesis by Fetal Membranes, Placenta, and Uterus of Pregnant Rabbits” 2 | |
| EP2868322A1 (en) | A composition or group of compositions for use in a method for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960314 |