PL178130B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych

Info

Publication number
PL178130B1
PL178130B1 PL94314466A PL31446694A PL178130B1 PL 178130 B1 PL178130 B1 PL 178130B1 PL 94314466 A PL94314466 A PL 94314466A PL 31446694 A PL31446694 A PL 31446694A PL 178130 B1 PL178130 B1 PL 178130B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nitric oxide
estrogen
daily
arginine
progestogen
Prior art date
Application number
PL94314466A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314466A1 (en
Inventor
Robert E. Garfield
Chandra Yallampalli
Kristof Chwalisz
Radoslaw Bukowski
Original Assignee
Garfield Robert E
Schering Ag
Chandra Yallampalli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Garfield Robert E, Schering Ag, Chandra Yallampalli filed Critical Garfield Robert E
Publication of PL314466A1 publication Critical patent/PL314466A1/xx
Publication of PL178130B1 publication Critical patent/PL178130B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzen klimakteryjnych (objawów klima- kterium) zawierajaca skladniki czynne oraz ewentualnie nosniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze skladniki czynne stanowia mieszanine (a) substratu syntezy tlenku azotu w ilosci 500 mg-10g, (b) donora tlenku azotu w ilosci od 0,5-100 mg lub obu z nich, oraz (c) estro- genu w ilosci 1 -2 mg albo (d) progestagenu w ilosci równowaznej 50-300 µ progesteronu razem z estrogenem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia i zapobiegania zaburzeniom klimakteryjnym występującym podczas menopauzy, takimjak uderzenia gorąca, nieprawidłowa krzepliwość, dyskomfort okolic moczowo-płciowych, zwiększona częstość chorób sercowo-naczyniowych, etc., związanych ze osłabieniem funkcji jajników u kobiet w wieku średnim, za pomocą substratu syntazy tlenku azotu (L-argininy), donora tlenku azotu lub obu, pojedynczo albo (w przypadku kobiet) w połączeniu z estrogenem i/lub progestagenową hormonalną terapią zastępczą (HRT), lub, w przypadku mężczyzn, w połączeniu z progestagenem.
Stan techniki
Jest obecnie dobrze wiadomo, że HRT, taka jak leczenie estrogenem, poprawia lub cofa niepożądane skutki zmian sekrecji steroidów płciowych przez jajniki podczas menopauzy. Wykazano także, że estrogeny poprawiają nastrój i psychiczne dobre samopoczucie u kobiet po menopauzie, a także zapobiegają zmianom zanikowym układu płciowego. Wykazano, że estrogeny wpływajiąna napięcie tętnicze, co może pomóc wyjaśnić zmniejszenie uderzeń gorąca, obserwowane u kobiet po menopauzie poddanych terapii estrogenem. Z drugiej strony, nieprzerwana terapia estrogenowa powoduje hiperplazję i raka endometrium.
Wiele badań wykazało, że dodatek progesteronu do estrogenowej HRT zmniejsza ryzyko raka endometrium i nawet cofa hiperplazję endometrium. Jednakże progestageny nie są pozbawione swoich własnych, niepożądanych działań ubocznych.
Progestageny mogą przeciwstawiać się korzystnym skutkom estrogenów na układ sercowo-naczyniowy przez indukowanie miażdżycogennego profilu lipidów osocza krwi. Ponadto przy ciągłej lub sekwencyjnej łączonej terapii estrogenowo-progestagenowej typowe są uporczywe nieregularne krwawienia lub brak krwawienia. W każdym przypadku, we współczesnej HRT stosuje się obecnie połączenia estrogenu i progestagenu, tak jak generalnie dla większości środków antykoncepcyjnych.
Jednym z najbardziej ekscytujących ostatnich osiągnięć w biologii i medycynie jest odkrycie, że komórki śródbłonka wytwarzają tlenek azotu i że jest on zaangażowany w regulację napię178 130 cia naczyniowego, agregację płytek, neurotransmisję i aktywację układu immunologicznego (Furchgott i Zawadzki, 1980; Montada, Palmer i Higgs, 1991; Ignarro, 1991). Tlenek azotu jest ważnym mediatorem rozluźnienia mięśni gładkich tkanki mięśniowej (Moncada, Palmer i Higgs, 1991) i był poprzednio znany jako EDRF (śródbłonkowy czynnik rozluźniający) (Furchgott i Zawadzki, 1980; Montada, Palmer i Higgs, 1991). Tlenek azotu jest syntetyzowany na drodze oksydacyjnej deaminacji azotu guanidynowego L-argininy przez co najmniej różne izoformy zawierającego flawinę enzymu, syntezy tlenku azotu (Montada, Palmer i Higgs, 1991). Wykazano, że synteza tlenku azotu jest kompetycyjnie hamowana przez analogi L-argininy; ester metylowy N-nitro-L-argininy (L-NAME), NG-monometylo-L-argininę (LMMA), N-iminometylo-L-amitynę (L-NIO), L-monometylo-L-argininę (L-NNMA) i L-NG-metyloargininę (LNMA) i Nw-nitro-L-argininę (L-NA).
Tlenek azotu podwyższa poziomy cGMP (cyklicznego 1,3,5-guanozynomonofosforanu) w mięśniach gładkich naczyń i zmniejsza napięcie naczyń krwionośnych (Moncada, Palmer i Higgs, 1991). Tlenek azotu wiąże się z hemem i w ten sposób aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową (Ignarro, 1991), zwiększając zawartość cGMP w komórkach. Przez długi czas uważano, że nitrowe środki rozszerzające naczynia, takiejak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, hamująkurczliwość mięśni gładkich naczyń krwionośnych, powodując rozluźnienie lub zmniejszając napięcie naczyń. Środki te stosowano od późnych lat 1800 jako środki rozszerzające naczynia. Jednakże dopiero ostatnio zdano sobie sprawę z mechanizmu działania tych związków. Obecnie nitrowe środki rozszerzające naczynia klasyfikowane sąjako donory tlenku azotu, ponieważ są one metabolizowane z uwolnieniem tlenku azotu (Moncada, Palmer i Higgs, 1991). Długotrwale stosowane nitrowe środki rozszerzające naczynia mogą być uważane za terapię zastępczą niesprawnego mechanizmu fizjologicznego. Tlenek azotu jest wytwarzany także przez makrofagi i inne komórki układu immunologicznego.
Istnieje znaczna ilość dowodów z eksperymentów na zwierzętach na to, że niedobór tlenku azotu przyczynia się do patogenezy wielu chorób, w tym nadciśnienia, miażdżycy tętnic i cukrzycy (Moncada, Palmer i Higgs, 1991). Wiele ostatnich badań wykazuje, że hamowanie syntezy tlenku azotu dramatycznie zwiększa ciśnienie krwi. Hamowanie syntezy tlenku azotu za pomocą L-NNMA, L-NA lub L-NAME powoduje długotrwałe podwyższenie ciśnienia krwi i sugeruje się, że może to przyczyniać się do patogenezy nadciśnienia (Mocada i Palmer, 1992). Ponadto traktowanie L-NAME wzmaga odpowiedzi presorowe na angiotensynę II, wazopresynę i norepinefrynę. Ponadto u pacjentek z nadciśnieniem ciążowym uwalnianie tlenku azotu przez naczynia pępkowe jest stłumione (Pinto i in., 1991), a fizjologiczne obniżenie ciśnienia krwi u ciężarnych, spontanicznie nadciśnieniowych szczurów zależne jest od śródbłonkowego tlenku azotu (Ahokas, Merces i Sibai, 1991). Ponadto infuzja L-NA zwiększa ciśnienie krwi ciężarnych szczurów i wzmaga odpowiedzi na presory naczyniowe (Molnar i Hertelendy, 1992). Badania te sugerują, że zaburzenie syntezy tlenku azotu może być ważnym mechanizmem w etiologii problemów sercowo-naczyniowych.
Uważa się, że synteza tlenku azotu i system efektorowy tlenku azotu (cGMP-zależny mechanizm rozluźnienia) sąregulowane przez hormony płciowe. U kobiet po menopauzie następuje wzrost zachorowań na choroby sercowo-naczyniowe, co może być związane ze spadkiem poziomu steroidów płciowych i zmianami poziomu tlenku azotu. Wykazano, że żeńskie hormony płciowe modulują zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyniowych mięśni gładkich poprzez tlenek azotu. Traktowanie szczurów estradiolem powoduje zwiększenie wytwarzania tlenku azotu przez tkanki naczyniowe, natomiast progesteron przeciwdziała temu zjawisku (Miller i Van Houtte, 1991). Jest dobrze wiadomo, że ciąża jest związana ze wzrostem pojemności minutowej serca i spadkiem oporności praktycznie wszystkich łożysk naczyniowych w organizmie. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest znany, to może ono być łączone ze zmianami w wytwarzaniu tlenku azotu lub być efektem podwyższonych poziomów hormonów steroidowych. Ważną obserwacją odnoszącą się do powyższego mechanizmu jest to, że antyprogestyny (RU 486) podwyższająciśnienie krwi u zwierząt (Kalimi, 1989) i powodująuderzenia gorąca u ludzi, zarówno mężczyzn (Grunberg i in., 1993) jak i kobiet (Kettel i in., 1991). Mediatorem uderzeń gorąca może być działanie steroidów na uwalnianie tlenku azotu. Uderzenia gorąca są głównym objawem u kobiet w okresie menopauzy i po menopauzie i sąuśmierzane zarówno przez estrogen jak i przez progesteron (Avis i in., 1993).
Opisane poniżej badania wykazują, że tlenek azotu i późniejsze rozluźnienie macicy są kontrolowane przez progesteron. Rozluźniające działanie substratu tlenku azotu L-argininy u szczurów jest większe w późnej ciąży, gdy poziomy progesteronu sąpodwyższone. Rozluźnienie macicy pod wpływem L-argininy jest także większe, gdy prążki macicy są pobrane od nieciężarnych szczurów po owariektomii, traktowanych progesteronem. Ponadto traktowanie ciężarnych szczurów inhibitorem tlenku azotu wywołuje oznaki i objawy stanu przedrzucawkowego (na przykład nadciśnienie, opóźnienie rozwoju płodu i białko-mocz - klasyczną triadę stanu przedrzucawkowego). Objawy te sązwiązane ze zmniejszeniem oporu naczyniowego i perfuzjąłożyskową. Stan przedrzucawkowy jest dobrze znanym modelem miażdżycy tętnic, ponieważ zmniejszeniu w łożysku towarzyszy zwiększone osadzanie fibryny w naczyniach łożyskowych i zwiększone tworzenie zakrzepu (Roberts i in., 1989). Zatem substraty i/lub donory tlenku azotu pojedynczo lub w połączeniu z estrogenem i progesteronem będą szczególnie skuteczne w hormonalnej terapii zastępczej, zapobiegającej objawom klimakteryjnym (klimakterium), takim jak miażdżyca tętnic, nadciśnienie, uderzenia gorąca, etc.
W opisie EP 0441119A2 ujawniono zastosowanie L-argininy do leczenia nadciśnienia i innych zaburzeń naczyniowych. Dokument ten sugeruje, że mechanizm działania L-argininy w tych schorzeniach jest związany z tym, że może ona być prekursorem fizjologicznym „nasilniejszego śródbłonkowego czynnika rozluźniającego, tlenku azotu”. W publikacji tej nie dyskutowano stosowania L-argininy w połączeniu z innymi czynnikami farmaceutycznie czynnymi.
Cel wynalazku
Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do leczenia i zapobiegania klimakterium (objawom klimakterium) obejmującej substrat i/lub donor tlenku azotu u ssaków płci męskiej i nieciężamych ssaków płci żeńskiej.
Następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji, do leczenia i zapobiegania klimakterium (objawom klimakterium) u ssaków płci męskiej i nieciężarnych ssaków płci żeńskiej, obejmującej substrat i/lub donor tlenku azotu i środek progestagenny.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do hormonalnej terapii zastępczej (HRT) u nieciężamych ssaków płci żeńskiej w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym, przy użyciu środka estrogennego w połączeniu z substratem i/lub donorem tlenku azotu.
Następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do hormonalnej terapii zastępczej (HRT) u nieciężamych ssaków płci żeńskiej w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym przy użyciu połączenia środka estrogennego i środka progestagennego w połączeniu z substratem i/lub donorem tlenku azotu.
Po dalszym przestudiowaniu opisu i załączonych zastrzeżeń patentowych dla specjalisty będą widoczne dalsze cele i zalety wynalazku.
Podsumowanie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia klimakterium (objawów klimakterium) zawierająca składniki czynne oraz ewentualnie nośniki lub substancje pomocnicze, przy czym, składniki czynne stanowią mieszaninę (a) substratu syntezy tlenku azotu w ilości 500 mg-10 g, (b) donora tlenku azotu w ilości od 0,5-100 mg lub obu z n ich, oraz (c) estrogenu w ilości 1-2 mg albo (d) progestagenu w ilości równoważnej 50-300 μ progesteronu razem z estrogenem.
Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jeden spośród substratu syntezy tlenku azotu i donora tlenku azotu, pojedynczo lub dodatkowo w połączeniu z jednym lub większą ilością środków wybranych z estrogenu i/lub progestagenu, przy czym ilość estrogenu jest biorównoważna do około 2 mg dziennie estradiolu (Progynova®, Schering), a ilość podawanego środka progestagennego jest biorównoważna 50-300 mg wstrzykiwanego progesteronu, zaś ilość substratu syntezy tlenku azotu, donora tlenku azotu lub obu z nich jest skuteczna do, odpowiednio, albo podwyższenia poziomu w krwi cyrkulującej L-argini178 130 ny u kobiet w ciąży, której kompozycjajest podawana, do ilości co najmniej 10-50 nmoli powyżej normalnych poziomów cyrkulujących 50-100 nmoli albo podwyższenia poziomów donora tlenku azotu do około 1 do 100 nmolowych (nanomolowych).
W korzystnej postaci substrat syntezy tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu stosuje się w ilości efektywnej do podwyższenia poziomu cyrkulującej L-argininy we krwi do co najmniej 10-50 nmoli powyżej normalnych poziomów cyrkulujących 50-100 nmolowych.
Kompozycja według wynalazku może być stosowana do nieciężarnego człowieka płci żeńskiej, cierpiącego z powodu menopauzalnych objawów klimakterium.
Kompozycja według wynalazku może być stosowana do nieciężarnych kobiet wykazujących objawy lub będących kandydatami do zastępczej terapii hormonalnej.
W korzystnej postaci substratem tlenku azotu jest L-arginina.
W korzystnej postaci donorem azotu jest nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotan glicerylu, 3-morfolino-sydnonimina (SIN-1), monoazotan izosorbidu lub diazotan izosorbidu.
W odmianie wynalazku, donor tlenku azotu może być w postaci do podawania doustnego.
Kompozycja według wynalazku podawana kobietom nieciężarnym, obejmuje substrat lub donor tlenku azotu w postaci do podawania doustnego w połączeniu z estrogenem.
Korzystnie jako estrogen stosuje się walerianian estradiolu, sprzężone estrogeny końskie, 17p-estradiol, estron lub estriol.
W innej odmianie wynalazku, kompozycja podawana kobietom nieciężamym, obejmuje substrat lub donor tlenku azotu w postaci do podawania doustnego w połączeniu z progestagenem.
Korzystnie jako progestagen stosuje się progesteron, dydrogesteron, medroksyprogesteron, noretysteron, levonorgestrel, gestoden, dezogestrel lub 3-keto-dezogestrel.
Kompozycja może być podawana nieciężarnej kobiecie w jednoczesnej i ciągłej hormonalnej terapii zastępczej estrogenem lub progestagenem lub jednoczesnej i sekwencyjnej hormonalnej terapii zastępczej estrogenem i progestagenem.
Kompozycja może być podawana osobie płci męskiej w jednoczesnej i sekwencyjnej hormonalnej terapii zastępczej estrogenem i/lub progestagenem.
Opisane zastosowanie według wynalazku w HRT (hormonalna terapia zastępcza) ma korzystny wpływ zarówno na naczynia obwodowe (ochrona żył) jak i kości pod względem profilaktyki osteoporozy. Istnieje rosnąca ilość dowodów na to, że tlenek azotujest mediatorem efektów steroidów (estrogenu i/lub progestagenu) na kości [C. W. G. M. Lowik i in., J. Clin. Invest., vol. 93, 1994,1465-1472; T. P. Kasteni in., Proc. Natl. Acad. SciUSA,(,vol 91199^, 3569-3573; L. Maclntyre i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88,1991,2936-29,0; M. Zaidi i in., Bone, 14,1993, 97-102; A. S. M. Towhidul Alam i in., Bioscience Reports, vol. 12 nr 5, 1992, 369],
Dokładne ujawnienie
Wynalazek ma zastosowanie do leczenia klimakterium (objawy klimakterium) u ssaków w wieku menopauzalnym/pomenopauzalnym, na przykład u nieciężamego ssaka płci żeńskiej lub ssaka płci męskiej, mającego objawy klimakterium lub będącego kandydatem wysokiego ryzyka do takich objawów, na przykład w oparciu o szybkość ubytku kości.
Ponieważ te nieprawidłowe stany menopauzy/pomenopauzy są powodowane lub pogarszane przez subnormalną syntezę tlenku azotu, to zarówno substraty syntazy tlenku azotu, na przykład L-arginina, jak i donory tlenku azotu, na przykład nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, traizotan glicerylu, SIN-1, monoazotan izosorbidu i diazotan izosorbidu, sąużyteczne do poprawiania objawów tych stanów, a w jednym z aspektów wynalazku stosuje się kombinację obu tych czynników.
Gdy substrat tlenku azotu i/lub donor tlenku azotu podaje się jednocześnie ze środkiem progestagennym, uzyskuje się efekt synergistyczny. W przypadku ssaka płci żeńskiej, estrogen może być podawany jednocześnie z progestagenem lub zamiast progestagenu. W przypadku ssaka płci męskiej jednocześnie z progestagenem może być podawany androgen, jeśli androgen powoduje down-regulację poziomów testosteronu, na przykład w ilościach efektywnych do podwyższenia całkowitego poziomu testosteronu w osoczu krwi do poziomu między około 100 a około 600 mg/dl.
178 130
L-arginina
Nitroprusydek sodowy Nitrogliceryna Monoazotan izosorbidu Diazotan izosorbidu
Tak więc w aspekcie kompozycji farmaceutycznej stosuje się albo donor tlenku azotu albo substrat tlenku azotu i, ewentualnie jeden lub większą ilość progestagenów (na przykład progesteronu lub norgestrelu), albo, w przypadku ssaka płci żeńskiej, zarówno progestagen jak i estrogen (na przykład Progynova®, Schering).
Przykłady zakresów dawek typowych substratów NO i donorów NO (per os) sąnastępujące:
N dawka łączna 500 mg 10 g p.o. aakres 500-2000 |gg/kg/dzińń 0,5 - 10 mg 10 - 100 mg 10 o 100 mg
Przykładami kombinacji środków czynnych, które mogą być stosowane jednocześnie z substratem i/lub donorem tlenku azotu są poniższe estrogeny i progestageny, a typowe zakresy dawek doustnych środków czynnych typu estrogenu i progestagenów podawanych jednocześnie z substratem lub donorem tlenku azotu sąnastępujące:
Estrogeny: dawka dzienna biorównoważna około 1 do 2 mg dziennie, na przykład Premarin® Wyeth-Ayerst 0,625 mg/dzień, walerianian estradiolu 50 |g/dzień transdermalnie, dopochwowe kremy estradiolowe 1,25 mg/dzień i dopochwowe pierścienie estradiolowe, 0,2 mg/dzień i naturalnie występujące estrogeny, dostępne obecnie w USA.
Progestageny: dawka dzienna biorównoważna 50-300 mg progesteronu na dzień, na przykład zawiesina do iniekcji octanu medroksyprogesteronu, dostarczająca jego dzienną dawkę 100-1000 mg, albo tabletki lub drażetki dostarczaj ące dawkę dzienną 5-10 mg/dzień; roztwór do iniekcji kaproesanu hydroksyprogesteronu, dostarczający tygodniową dawkę 250-500 mg; tabletki, kapsułki lub drażetki octanu nortindronu, dostarczające dzienną dawkę 5-20 mg.
Poniżej przedstawiono przykłady kombinacji estrogenu i progestagenu.
Produkt
Climaval® (Sandoz) Progynova® (Schering) Harmogen® (Abbott) Hormonin® (Shire) Premarin® (Wyeth-Ayerst)
Komposycja
Walerianian estradiolu Walerianian estradiolu Siarczan estronu piperazyny Estradiol + esfron + estriol sprzeżone estrogeny końskie
Dawka (mg na dzień) 1 bib 2 1 tob2 1,5 lub 2,5 0,6
0,625 lub 1,25 lub 2,5 mg
Dostępne w handlu kombinacje obejmują opakowania kalendarzowe do hormonalnej terapii zastępczej, w tym „Estrapak”, „Prempak-C”, „Triseqbrns”, „Trisequens forte” i „Cycloprogynova”. Poniżej przedstawiono przykładowe kompozycje takich produktów:
Estradiol 50 mg dziennie (28 dni, 8 plastrów)
Sprzężone estrogeny końskie 0,625 mg dziennie (28 dni)
Walerianian estradiolu 2 mg dziennie (11 dni)
Walerianian estradiolu 2 mg dziennie
Norgestrel 0,5 mg dziennie (10 dni)
Norgestrel 0,15 mg dzienie (12 dni)
Sprzężone estrogeny końskie 1,25 mg dziennie (28 dni)
Norgestrel 0,15 mg dziennie (12 dni)
Estradiol 2 mg dziennie + estriol 1 mg dziennie (22 dni)
Octan noretysteronu 1 mg dziennie (10 dni)
Estradiol 1 mg dziennie + estriol 0,5 mg dziennie (6 dni)
Estradiol 4 mg dziennie + estriol 2 mg dziennie (21 dni)
Octan noretystrronb 1 mg dziennie (10 dni)
Estradiol 1 mg dziennie + estriol 0,5 mg dziennie (6 dni)
178 130
Walerianian estradiolu 1 mg dziennie (21 dni)
Levonorgestrel 0,25 mg dziennie (10 dni)
Walerianian estradiolu 2 mg dziennie (21 dni)
Levonorgestrel 0,5 mg dziennie (10 dni)
Dzienne dawki progestagenów przyjmowane przez 12 dni w miesiącu przez pacjentów przyjmujących doustne lub transdermalne estrogeny:
Noretysteron 0,7-2,5 mg dziennie
Octan medroksyprogesteronu 10 mg dziennie
Norgestrel 150 pg (bdenme
Dydrogesteron 10-20 mg dzienme
Stosowane w wynalazku środki farmakologiczne czynne mogą być podawane w mieszaninie z typowymi zarobkami, to jest dopuszczalnymi farmaceutycznie ciekłymi, pół-ciekłymi lub stałymi organicznymi lub nieorganicznymi nośnikami, odpowiednimi na przykład do stosowania pozajelitowego lub dojelitowego, które nie reagują niepożądanie ze związkiem czynnym będącym z nimi w mieszaninie. Do odpowiednich dopuszczalnych farmaceutycznie nośników należą, ale bez ograniczenia do nich, woda, roztwory soli, alkohole, oleje roślinne, glikole polietylenowe, żelatyna, laktoza, amyloza, stearynian magnezu, talk, kwas krzemowy, ciekła parafina, olejki zapachowe, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych z pentaerytrytolem, hydroksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, etc.
Preparaty farmaceutyczne mogąbyć wyjaławiane i w razie potrzeby mieszane ze środkami pomocnicznymi, na przykład środkami smarującymi, konserwantami, stabilizatorami, środkami zwilżającymi, emulgatorami, solami regulującymi ciśnienie osmotyczne, buforami, barwnikami, środkami smakowo-zapachowymi i/lub substancjami aromatyzującymi i podobnymi, nie oddziaływującymi szkodliwie na związki czynne.
Do podawania pozajelitowego szczególnie odpowiednie są roztwory, zwłaszcza roztwory olejowe lub wodne, jak również zawiesiny, emulsje lub implanty, w tym czopki i plastry transdermalne. Dogodnymi jednostakmi dawkowania są ampułki.
W korzystnym aspekcie kompozycja według wynalazku jest przystosowana do podawania doustnego.
Do podawania dojelitowego szczególnie odpowiednie sąjednostkowe formy dawkowania, na przykład tabletki, drażetki lub kapsułki, mające talk i/lub nośnik lub środek wiążący węglowodanowy lub podobne, przy czym nośnikiem korzystnie jest laktoza i/lub skrobia kukurydziana i/lub skrobia ziemniaczana; cząstkowe postacie stałe, na przykład granulki; i ciecze oraz pół-ciecze, na przykład syropy i eliksiry lub podobne, w których stosuje się słodzony nośnik. Mogą być sporządzane kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, w tym takie, w których związek czynny jest zabezpieczony za pomocą inaczej rozpadających się powłok, na przykład przez mikrokapsułkowanie, złożone powłoki, etc.
Odpowiednie do podawania doustnego są między innymi tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulki, zawiesiny i roztwory. Każda jednostka dawkowania, na przykład każda łyżka stołowa cieczy lub każda tabletka lub drażetka zawiera na przykład 5-5000 mg każdego ze składników czynnych.
Roztwory do podawania pozajelitowego zawierają na przykład 0,01 -1 % każdego ze składników czynnych w roztworze wodnym lub alkoholowym.
Substrat i/lub donor tlenku azotu może być podawany w postaci mieszaniny z estrogenem i/lub środkiem progestagennym i dowolnym innym ewentualnym środkiem czynnym lub w postaci oddzielnej jednostki dawkowania, albo jednocześnie z nim albo każdy w innym czasie w ciągu dnia.
Połączenie środków czynnych korzystnie podaje się co najmniej raz dziennie (jeśli nie są podawane w postaci, która dostarcza środki czynne w sposób ciągły), a bardziej korzystnie kilka razy dziennie, na przykład w 2 do 6 podzielonych dawkach. Typowa dawka wynosi około 0,5 do
17J3130
1000 mg każdego środka czynnego, chociaż niektóre mniej czynne środki, na przykład L-arginina, wymagają wyższych dawek doustnych, na przykład 500 do 10000 mg, a inne, na przykład nitroprusydek sodowy, wymagają dawek niższych, na przykład 500-2000 μg/kg/dzień. Dawki nitrogliceryny typowo wynoszą: doustnie 2,5 mg 2 x dziennie; podjęzykowo 0,8 mg 1-4 x dziennie; a transdermalnie 0,2-0,4 mg/h. Ponieważ dawki LD50 większości tych środków czynnych są znane ze stanu techniki, można zacząć od podawania niskich dawek i zwiększać dawkę aż do uzyskania pozytywnego efektu, lub można zacząć od podawania wyższych dawek, na przykład w sytuacji kryzysowej, i regulować dawki w dół w miarę uśmierzania objawów. Kombinacje środków mogą być podawane albo w sposób ciągły, albo sekwencyjnie.
U ludzi zarówno L-arginina jak i progesteron (lub biorównoważnik innego progestagenu) powinny być podawane w stosunku, który daje poziomy w osoczu krwi około 50-200 nmolowe dla L-argininy, 30-100 nmolowe dla progesteronu i 500 do 1000 nmolowe dla estradiolu.
Krótki opis rysunków
Różne inne cele, cechy i zalety wynalazku będą pełniej docenione gdy staną się lepiej zrozumiałe po rozważeniu w połączeniu z załączonymi rysunkami, w których te same odnośniki oznaczają te same lub podobne części, i w których:
Figura 1: Zależne od dawki efekty rozluźniaj ące L-argininy (0,1 mM do 10 mM) na spontanicznie kurczące się prążki macicy szczurów w różnych stadiach ciąży, podczas porodu i po porodzie;
Figura 2: przedstawia zależne od dawki efekty L-argininy (0,6 mM do 10 mM) na spontaniczną kurczliwość prążków macicy od nieciężamych dorosłych szczurów po owariektomii.
Figura 3: przedstawia wykres słupkowy, który pokazuje ciśnienie krwi zwierząt badanych (szczury) po podaniu 50 mg inhibitora tlenku azotu, pojedynczo lub w połączeniu z L-argininą i/lub progestagenem promegestonem R5020; i
Figura 4: przedstawia wykres słupkowy wpływu tych samych eksperymentów z tymi samymi związkami na ciężar noworodków.
Omówienie rysunków
W tych eksperymentach, których wyniki przedstawia wykres na figurze 1, tkanki pozyskiwano w dniach 17-22 ciąży, (d17, d18, d19 i d22), 22 dnia (22 del) podczas spontanicznego porodu (narodziny 1 -3 noworodków) lub 1 (d 1 pp) i 2 (d2pip>) dni po porodzie. Czas trwania całkowitego f^rrmowania spontanicznych skurczów macicy był zależny od dawki. Wpływ L-argininy w stężeniach od 1 mm znacząco (p <0,01) zmniejszał się podczas spontanicznego porodu o czasie i po porodzie, w porównaniu z wszystkimi innymi czasami. Dane analizowano poprzez powtarzane pomiary ANOVA na siedmiu grupach. Każdy punkt danych oznacza średnią ± S. E. M. Całkowita liczba prążków badana w każdym okresie czasu wynosiła 8-16 od 4-6 zwierząt na grupę.
W eksperymentach, których wyniki przedstawiono na wykresie z figury 2, nieciężarne szczury po owariektomii otrzymywały przez 3 dni przed pomiarami kurczliwości iniekcje s.c. 1prg i Πβ-estradiolu (OVX+E), 2 mg progesteronu (OVX+P), estradiolu i progesteronu (OVC+E+P) w oleju sezamowym lub sam olej (OVX+olej). Wartości podanojako średnią ± S. E. M dla 4 prążków dla każdego zwierzęcia dla 4 szczurów na grupę.
*P <0,05 OVX + P vs OVX + E.
Dane na figurze 3 pokazują, że L-NAME wywoływał nadciśnienie („stan przedrzucawkowy”). Traktowanie zwierząt samą L-argininą wywoływało częściowe obniżenie ciśnienia krwi indukowanego przez L-NAME. Podobnie zwierzęta traktowane L-NAME i R5020 (promegeston), środkiem progestagennym nie mającym działania antymineralokortykoidowego lub innych właściwości antagonistycznych lub agonistycznych, również wykazywały częściowe obniżenie nadciśnienia indukowanego przez L-NAME. Jak również pokazano na figurze 3, gdy te same dawki L-argininy i R50202 podawano jednocześnie, ich połączone działanie obniżało ciśnienie krwi do poziomów normalnych.
Ponadto badanie ciężarów płodów u tych samych zwierząt, traktowanych w sposób opisany powyżej wykazało wewnątrzmaciczne opóźnienie rozwoju płodu (zmniejszony ciężar noworodków), typowe dla płodów ze stanu przedrzucawkowego (figura 4).
178 130
Traktowanie grup zwierząt ze „stanem przedrzucawkowym” albo samą L-argininą albo samym R5020 powodowało słabe, ale w stopniu statystycznie znaczącym zwiększenie ciężaru płodu. Jak również pokazano na figurze 6, połączony efekt dwóch związków podawanych razem znacznie podwyższał ciężar noworodków powyżej ciężaru obserwowanego dla każdego ze związków osobno, co jest silnie korzystne dla przetrwania płodu w tych warunkach.
Z badań tych można wyciągnąć wniosek, że wpływ L-argininy na rozluźnienie ciężarnej macicy jest zależny od progesteronu. Ponadto, ponieważ dla działania progesteronu wymagany jest estrogen do indukcji receptorów progesteronu, to można wnioskować, że estrogen jest ważny dla efektów rozluźniających. L-arginina jest substratem do syntezy tlenku azotu. Zatem można wysnuć wniosek, że hormony steroidowe są mediatorami efektów tlenku azotu. Ponadto badania z nietkniętymi ciężarnymi szczurami wykazały, że hamowanie syntezy tlenku azotu za pomocą L-NAME znacznie podwyższa ciśnienie krwi i zmniejsza ciężąr płodów. Zarówno ciśnienie krwi jak i ciężary płodów ulegająpoprawie u zwierząt traktowanych L-NAME, którym podaje się substrat tlenku azotu (L-argininę) sam lub w połączeniu z progesteronem (R-5020). Ponieważ wiadomo jest, że tlenek azotu kontroluje miażdżycę tętnic, traktowanie L-NAME jest identyczne do stanu przedrzucawkowego i stan ten jest związany z innym stwardnieniem i nadciśnieniem spowodowanym miażdżycą tętnic przyspieszonymi w klimakterium, to leczenie substratami i/lub donorami tlenku azotu samymi lub w połączeniu z estrogenami i progesteronem będzie miało korzystny wpływ na terapię klimakterium.
Sposób leczenia według wynalazku może być także zastosowany do leczenia nadciśnienia (zarówno u płci męskiej jak i żeńskiej), jako środek pomocniczy w terapii antykoncepcyjnej, w leczeniu zaburzeń zakrzepowych, zaburzeń miesiączkowania (bolesne miesiączkowanie, funkcjonalne krwawienie z macicy) i krwotoki, etc., przy zastosowaniu opisanego tu schematu dawkowania.
Uważa się, że specjalista przy użyciu poprzedzającego opisu, bez podawania dalszych szczegółów, może wykorzystać wynalazek w najpełniejszym zakresie. Korzystne postaci wynalazku są zatem interpretowane jako wyłącznie ilustracyjne i nie ograniczają w jakikolwiek sposób ujawnienia.
Niniejszym włączone są przez powołanie się całe ujawnienia wszystkich cytowanych powyżej i poniżej zgłoszeń, patentów i publikacji.
Przykład 1. Nieciężarnym, miesiączkującym kobietom (ca. 45 lat; 50-80 kg), mającym objawy menopauzy lub pomenopauzalne, w tym brak miesiączki, uderzenia gorąca, etc., podawano 0,5 do 20 g dziennie L-argininy per os w trzech podzielonych dawkach aż do poprawy objawów. Następnie podawano 0,5 do 5 g L-argininy dziennie. Cel - leczenia klimakterium (objawów klimakterium).
Przykład 2. Kobietom porównywalnym do kobiet z przykładu 1 i mającym te same objawy podawano dziennie 2 x 2,5 mg nitrogliceryny.
Cel - leczenia klimakterium (objawów klimakterium).
Przykład 3. Kompozycja do leczenia klimakterium (objawów klimakterium), obejmująca dzienne ilości składników nitrogliceryna 2 x 2,5 mg;
progestagenem (na przykład norgestrel) 150 mg;
Kompozycję podawano porównawczo kobietom mającym takie same objawy jak kobiety z przykładu 1. Podobne dawki podawano dwa razy dziennie mężczyźnie (100 kg) mającemu objawy klimakterium.
Przykład 4. Kompozycja do hormonalnej terapii zastępczej, obejmująca dzienne ilości składników
L-arginina 0,5 do 20 g;
estrogen np. walerianian estradiolu 1-2 mg;
Kompozycję podawano porównawczo kobietom mającym takie same objawy jak kobiety z przykładu 1.
178 130
Przykład 5. Kompozycja do hormonalnej terapii zastępczej, obejmująca dzienne ilości składników
L-arginina 0,5 do 20 g;
i/lub donor tlenku azotu np. nitrogliceryna 2 x 2,5 mg; estrogen np. walerianian estradiolu 1-2 mg; lub progestagen np.'norgestrel 150 mg;
Kompozycję podawano kobietom porównywalnych do kobiet z przykładu 1 i mającym te same objawy. Oba steroidy płciowe podaje się albo w sposób ciągły z L-argininą i/lub donorem tlenku azotu, albo sekwencyjnie, podając progestageny tylko przez 6-12 dni w miesiącu.
178 130
Fig.2.
ονχ ονχ ονχ ονχ + olej + Ε + Ρ + Ε
178 130
SKURCZOWE CIŚNIENIE KRWI (mm Hg)
Π Control 0 50 MG L-NAME
MG L-ARG 0.25 MG R-5020 0.25 MG R-5020 +
Fig.3.
178 130
WAGA NOWORODKÓW
Fig.4.
178 130
CZAS TRWANIA HAMOWANIA (MIN)
Fig.1.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych (objawów klimakterium) zawierająca składniki czynne oraz ewentualnie nośniki lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że składniki czynne stanowią mieszaninę (a) substratu syntezy tlenku azotu w ilości 500 mg-10 g, (b) donora tlenku azotu w ilości od 0,5-100 mg lub obu z nich, oraz (c) estrogenu w ilości 1-2 mg albo (d) progestagenu w ilości równoważnej 50-300 μ progesteronu razem z estrogenem.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawierajako (a) substrat syntezy tlenku azotu zawiera L-argininę.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako (b) donor tlenku azotu zawiera nitroprusydek sodowy, nitrogliceryna, triazotan glicerylu, 3-morfolino-sydnoniminę (SIN-1), monoazotan izosorbidu lub diazotan izosorbidu. '
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako estrogen (c) zawiera walerianian estradiolu.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako estrogen (c) zawiera estradiol.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako progestagen (d) zawiera norgestrel.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako progestagen (d) zawiera progesteron.
PL94314466A 1993-11-16 1994-11-17 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych PL178130B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,345 US5595970A (en) 1993-07-16 1993-11-16 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
PCT/EP1994/003818 WO1995013800A1 (en) 1993-11-16 1994-11-17 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314466A1 PL314466A1 (en) 1996-09-16
PL178130B1 true PL178130B1 (pl) 2000-03-31

Family

ID=22546812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314466A PL178130B1 (pl) 1993-11-16 1994-11-17 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5595970A (pl)
EP (1) EP0730445A1 (pl)
JP (1) JPH09505069A (pl)
KR (1) KR960705554A (pl)
CN (1) CN1135177A (pl)
AU (1) AU8144694A (pl)
BR (1) BR9408062A (pl)
CA (1) CA2176727A1 (pl)
CZ (1) CZ140096A3 (pl)
FI (1) FI962110A (pl)
HU (1) HUT74459A (pl)
NO (1) NO961994L (pl)
NZ (1) NZ276106A (pl)
PL (1) PL178130B1 (pl)
SK (1) SK63496A3 (pl)
WO (1) WO1995013800A1 (pl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
ATE374607T1 (de) * 1994-05-27 2007-10-15 Strakan Int Ltd Zusammensetzung enthaltend stickstoffoxid- donatoren und methode zur behandlung analer krankheiten
US5968983A (en) 1994-10-05 1999-10-19 Nitrosystems, Inc Method and formulation for treating vascular disease
US6425881B1 (en) 1994-10-05 2002-07-30 Nitrosystems, Inc. Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5910482A (en) * 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5898038A (en) * 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
AU771012B2 (en) * 1996-05-07 2004-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
US6040340A (en) * 1996-05-07 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
WO1998040076A1 (en) * 1997-03-10 1998-09-17 Schering Aktiengesellschaft Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
US20030114515A1 (en) * 1997-04-10 2003-06-19 Kaesemeyer Wayne H. Therapeutic mixture of HMG-COA reductase inhibitors
CA2294480C (en) * 1997-06-23 2008-05-20 Queen's University At Kingston Microdose therapy of female sexual dysfunction by no, co, and their donors
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US6645954B2 (en) 1998-04-09 2003-11-11 Multimed Limited Compositions comprising ethisterone or its derivatives
GB9807809D0 (en) * 1998-04-09 1998-06-10 Multimed Ltd Compositions comprising ethisterone or its derivatives
JP2002539257A (ja) * 1999-03-19 2002-11-19 イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 薬剤の脳内生物学的利用率の増加
US20050113351A1 (en) * 2000-03-21 2005-05-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20040176336A1 (en) * 2000-03-21 2004-09-09 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
CA2440141A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
WO2004037203A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20040253326A1 (en) * 2003-02-25 2004-12-16 Mesko Charles A. Composition for increasing levels of hormones and a method for preparation of said composition
CA2540202A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060067961A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Kimberly-Clark Worldwide,Inc. Skin cooling compositions
US20060067962A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Skin cooling compositions
DE102008040479A1 (de) 2007-07-23 2009-02-05 Denso Corp., Kariya-shi Kraftstoffzufuhrvorrichtung
HRP20211377T1 (hr) 2011-11-23 2022-01-07 Therapeuticsmd, Inc. Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150313956A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Napier Consulting Llc Compositions and methods for hair growth
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2951284A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． ステロイドホルモン薬学的組成物
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
JP2021187789A (ja) * 2020-06-01 2021-12-13 株式会社リアルメイト ヒートショックプロテイン誘導剤、一酸化窒素産生促進剤、抗更年期障害剤、抗加齢剤、化粧品および食品または飲料

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2176727A1 (en) 1995-05-26
JPH09505069A (ja) 1997-05-20
PL314466A1 (en) 1996-09-16
NO961994D0 (no) 1996-05-15
KR960705554A (ko) 1996-11-08
FI962110A (fi) 1996-07-15
HU9601301D0 (en) 1996-07-29
BR9408062A (pt) 1996-11-24
EP0730445A1 (en) 1996-09-11
WO1995013800A1 (en) 1995-05-26
HUT74459A (en) 1996-12-30
NO961994L (no) 1996-07-16
AU8144694A (en) 1995-06-06
FI962110A0 (fi) 1996-05-17
CN1135177A (zh) 1996-11-06
NZ276106A (en) 1998-05-27
CZ140096A3 (en) 1996-09-11
US5958878A (en) 1999-09-28
US5595970A (en) 1997-01-21
SK63496A3 (en) 1997-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178130B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych
US5898038A (en) Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5906987A (en) Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
US5789442A (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US6040340A (en) Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors
US5811416A (en) Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
AU699699B2 (en) Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
US5470847A (en) Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives
WO1996009826A9 (en) Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
US20020169205A1 (en) Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
Cedars Triphasic oral contraceptives: review and comparison of various regimens
CA2203541A1 (en) Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control
PL178174B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne do hamowania kurczliwości macicy lub stymulowania kurczliwości macicy
WO1998040076A1 (en) Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
Yallampalli et al. United States Patent po
Falsetti et al. Endocrinological and clinical findings on the therapy with Diane-35® in polycystic ovary syn-drome
KR100491279B1 (ko) 시험관내수정후착상율의개선
AU7183000A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
CZ360698A3 (cs) Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek
AU2894797A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization