SK63496A3 - Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors - Google Patents

Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors Download PDF

Info

Publication number
SK63496A3
SK63496A3 SK634-96A SK63496A SK63496A3 SK 63496 A3 SK63496 A3 SK 63496A3 SK 63496 A SK63496 A SK 63496A SK 63496 A3 SK63496 A3 SK 63496A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nitric oxide
progestin
estrogen
mammal
donor
Prior art date
Application number
SK634-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Chandra Yallampalli
Robert E Garfield
Kristof Chwalisz
Radoslaw Bukowski
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK63496A3 publication Critical patent/SK63496A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

OŠETRENIE KLIMAKTERICKÝCH PORÚCH SUBSTRÁTMI A/ALEBO DONORMI OXID DUSNATÝ - SYNTÁZY
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu liečenia a prevencie klimakterických porúch počas menopauzy ako sú návaly, abnormálny priebeh zrážanlivosti, urogenitálne ťažkosti, zvýšený výskyt kardiovaskulárnych chorôb, atd’., spojených so znížením funkcie vaječníkov u žien stredného veku, substrátom oxid dusnatý - syntézy (L-arginínom), donorom oxidu dusnatého alebo oboma, samotnými alebo (v prípade samíc) v kombinácii s estrogénovou a/alebo progestinovou hormónovou náhradnou terapiou (hormone replacement therapy - HRT) alebo, v prípade samcov v kombinácii s progestínom.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti je dobre známe, že HRT, ako je liečenie estrogénom, zlepšuje alebo obracia nežiaduce účinky premenlivosti sekrécie pohlavných steroidov vaječníkmi počas priebehu menopauzy. Estrogény boli tiež pokladané za zlepšujúce náladu a psychiku u .postmenopauzálnych žien a tiež ako brániacu atrofickým zmenám v genitálnom trakte. Estrogény boli pokladané za ovplyvňujúce arteriálny tonus a toto tiež môže pomáhať vysvetliť zníženie návalov, pozorované u postmenopauzálnych žien s estrogénovou terapiou. Naopak, neodpieraná estrogénová terapia bola spojená s endometriálnou hyperpláziou a endometriáInou rakovinou.
Veľa štúdií ukazuje, že prídavok progesterónu k estrogénovej HRT znižuje riziko endometriálnej rakoviny a obracia endometriálnu hyperpláziu. Avšak progestíny nie sú bez svojich vlastných vedľajších účinkov.
Progestíny môžu pôsobiť proti prínosnému pôsobeniu estrogénov na kardiovaskulárny systém vyvolaním aterogénneho profilu v plazmových lipidoch. Naviac, pretrvávajúce nepravidelné alebo zastavené krvácania sú bežné pri kontinuálnej alebo sekvenčne kombinovanej terapii estrogén - progestin. Moderná HRT v súčasnosti využíva kombináciu estrogénu a progestínu všeobecne vo väčšine prípadov antikoncepcií.
Jedným z najväčších súčasných prínosov v biológii a medicíne je objav, že oxid dusnatý je produkovaný endoteliálnymi bunkami a že je zahrnutý v regulácii vaskulárneho tonusu, agregácii doštičiek, neurotransmisii a imunitnej aktivácii (Furchgott a Zawadski, 1980, Montada, Palmer a Higgs, 1991, Ignarro, 1991). Oxid dusnatý je dôležitým mediátorom relaxácie muskulárneho hladkého svalu (Montada, Palmer a Higgs, 1991) a bol prv známy ako EDRF (endothelin-derived relaxing factor) (Furchgott a Zawadski 1980, Montada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý je syntetizovaný oxidačnou deamináciou guanidínového dusíka L-arginínu enzýmom, obsahujúcim aspoň rozdielne izoformy flavínu, oxid dusnatý - syntézou (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Syntéza oxidu dusnatého bola preukázaná ako kompetitívne inhibovaná analógmi L-arginínu, metylesteru NG-nitro-L-arginínu (L-NAME), NG-monoetyl-L-arginínu (LMMA), N-iminoetyl-L-arnitínu (L-NIO), L-monometyl-L-arginínu (L-NNMA) a L-NG-metylarginínu (LNMA) a Nw-nitro-L-arginínu (L-NA).
Oxid dusnatý zvyšuje hladiny cGMP (1,3,5-cyklický-guanozín monofosfát) vo vaskulárnom hladkom svale za vzniku relaxácie a zníženia tonusu krvných ciev (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý sa viaže k hemu, a tak aktivuje rozpustnú guanylát cyklázu (Ignarro, 1991) za zvýšenia celulárneho obsahu cGMP. Už dlho je známe, že nitrovazodilatátory ako je nitroprusid a nitroglycerín, inhibujú kontraktilitu vaskulárneho hladkého svalu za vzniku relaxácie alebo redukcie vaskulárneho tonusu. Tieto činidlá sa už od roku 1800 používajú ako vazodilatátory. Avšak až v súčasnej dobe bol mechanizmus pôsobenia týchto zlúčenín poznaný. Nitrovazodilatátory sú teraz klasifikované ako donory oxidu dusnatého, pretože sú metabolizované za uvolnenia oxidu dusnatého (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Dlhodobé používanie nitrovazodilatátorov môže byť hodnotené ako substitučná terapia pre zlyhávajúci fyziologický mechanizmus. Oxid dusnatý je tiež produkovaný makrofágmi a inými imúnnymi bunkami.
Z pokusov na zvieratách je zrejmé, že nedostatok oxidu dusnatého prispieva k patogenéze mnohých chorôb, zahrňujúcich hypertenziu, aterosklerózu a diabetes (Montada, Palmer 15 a Higgs, 1991). V poslednej dobe vela štúdií ukazuje, že inhibícia oxid dusnatý - syntázy dramaticky znižuje krvný tlak. Inhibicia syntézy oxidu dusnatého pomocou L-NNMA, L-NA alebo L-NAME spôsobuje dlhodobé zvýšenie krvného tlaku a naznačuje, že jeho redukcia môže prispievať k patogenéze hypertenzie (Montada a Palmer, 1992). Ďalej L-NAME-liečenie potencuje tlakovú odozvu na angiotenzín II, vazopresín a norepinefrín. Tiež u pacientiek s hypertenziou vyvolanou tehotenstvom, uvoľnenie oxidu dusnatého pupočnými cievami pri otupení (Pinto a spol., 1991) a fyziologické zníženie u gravidných spontánne hypertenživných krýs bolo zistené ako závislé od endoteliálneho oxidu dusnatého (Ahokas, Mercer a Sibai, 1991). Ďalej infúzia L-NA zvyšuje krvný tlak u gravidných krýs a potencuje odozvy k vazopresorom (Molnar a Hertelendy, 1992). Tieto štúdie naznačujú, že zhoršená syntéza oxidu dusnatého môže byť dôležitým mechanizmom v etiológii kardiovaskulárnych problémov.
Syntéza oxidu dusnatého a efektorového systému oxidu dusnatého (cGMP-dependentný relaxačný mechanizmus) sú pokladané za regulované steroidnými hormónmi. U žien po menopauze stúpajú kardiovaskulárne choroby a toto môže byť spojené s poklesom pohlavných steroidov a zmenami oxidu dusnatého. Ženské steroidné hormóny boli považované za modelujúce endotelium-dependentnú relaxáciu vaskulárneho hladkého svalu oxidom dusnatým. Liečenie krýs estradiolom vyvoláva zvýšenú produkciu oxidu dusnatého vaskulárnymi tkanivami, zatial čo progesterón pôsobí proti tomuto fenoménu (Miller a Van Houtte, 1991). Je dobre známe, že tehotenstvo je spojené so zvýšením srdečného výstupu a znížením rezistencie pravdepodobne všetkých vaskulárnych riečišť v tele. I keď mechanizmus tohto fenoménu nie je známy, mohol by byť spojený so zmenami v produkcii oxidu dusnatého alebo jeho účinkami ako výsledkami zvýšených hladín steroidných hormónov. Jedným z dôležitých zistení vzhladom k uvedenému mechanizmu je, že antiprogestíny (RU 486) zvyšujú krvný tlak u živočíchov (Kalimi, 1989) a produkujú návaly u ludí, ako samcov (Grunberg a spol., 1993), tak samíc (Kettel a spol., 1991). Návaly môžu byť spôsobené pôsobením steroidu na uvolnenie oxidu dusnatého. Návaly sú primárnym symptómom u menopauzálnych, postmenopauzálnych žien a sú zmierňované ako estrogénom, tak progesterónom (Avis a spol., 1993) .
Ďalej popísané štúdie ukazujú, že oxid dusnatý a následná relaxácia maternice sú riadené progesterónom. Relaxačné účinky substrátu oxidu dusnatého - L-arginínu, sú väčšie v pokročilom tehotenstve, keď sú hladiny progesterónu u gravidných krýs zvýšené. Je tu tiež väčšia relaxácia maternice s L-arginínom, keď sú prúžky maternice odobrané od negravidných, ovarektomizovaných krýs ošetrených progesterónom. Ďalej, ošetrenie gravidných krýs inhibitorom oxidu dusnatého produkuje znaky a symptómy preeklampsie (napr. hypertenzie, retardácie plodu a proteinúrie - klasická triáda preeklampsie). Tieto symptómy sa vzťahujú k zvýšenej vaskulárnej rezistencii a placentárnej perfúzii.
Preeklampsie je v placente je v placentárnych dobre známy model aterosklerózy, pretože pokles spojený so zvýšením ukladania fibrínu cievach a zvyšovaním tvorby trombov (Roberts a spol., 1989). Substráty a/alebo donory oxidu dusnatého samotné alebo v kombinácii s estrogénom a progesterónom budú najmä účinné pre hormónovú náhradnú terapiu kvôli zabráneniu klimakterických symptómov (klimaktérium) ako je ateroskleróza, hypertenzia, návaly, atď.
EP 0441119 A2 popisuje použitie L-argininu v liečení hypertenzie a iných vaskulárnych chorôb. Naznačuje, že mechanizmus, ktorým je L-arginín účinný pre tento účel, je ten, že môže byť fyziologickým prekurzorom najsilnejšieho endoteliálne odvodeného uvoľňujúceho faktoru, oxidu dusnatého. Použitie L-arginínu v kombinácii s inými farmaceutický účinnými činidlami nie je v tejto publikácii diskutované.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je poskytnutie metódy pre prevenciu a ošetrenie klimaktéria (klimakterických symptómov) substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého ako u samčích, tak u negravidných samičích cicavcov.
Ďalším predmetom je poskytnúť takú metódu, v ktorej sa použije progestačné činidlo v kombinácii so substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého pre prevenciu a ošetrenie klimaktéria (klimakterických symptómov) ako u samčích, tak negravidných samičích cicavcov.
Ďalším predmetom je poskytnutie metódy pre hormónovú náhradnú terapiu (HRT) u netehotných perí- a post- menopauzáIných samíc cicavcov s použitím estrogénneho činidla v kombinácii so substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého.
Ďalším predmetom je poskytnutie metódy hormónovej náhradnej terapie (HRT) u netehotných perí- a post-menopauzálnych samíc s použitím estrogénneho činidla a progestačného činidla so substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého.
Ďalším predmetom je poskytnutie farmaceutických kompozícií vhodných pre praktické vyhotovenie tohto vynálezu.
Odborníkom v odbore budú po ďalšom štúdiu popisu a pripojených nárokov zjavné ďalšie objekty a výhody tohto vynálezu.
Z hľadiska metódy sa predložený vynález týka spôsobu ošetrovania klimakterických symptómov u nepregnantnej samice alebo u samca cicavca, ktorý zahrňuje podanie indivíduu, manifestujúcemu tieto symptómy, jedného alebo oboch z donoru oxidu dusnatého, samotného alebo v ďalšej kombinácii s progestinom alebo v prípade samice cicavca, v ďalšej kombinácii s jedným alebo oboma z progestínu a estrogénu, alebo v prípade samca cicavca, v ďalšej kombinácii s androgénom v množstvách účinných na zmiernenie týchto symptómov, ktoré je bioekvivalentné približne 2 mg (ProgynovasR, Schering) a progestačného množstva estrogénu, na deň estradiolu činidla podávaného v množstve bioekvivalentnom 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstva substrátu oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, účinného prípadne buď na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu u pregnantnej samice, ktorej je kompozícia podávaná o aspoň 10 až 50 nmól nad normálnych 50 až 100 nmól cirkulujúcich hladín alebo na zvýšenie hladín donoru oxidu dusnatého na asi 1 až 10 nmól.
Z hladiska produktu sa tento vynález týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich aspoň jeden zo substrátov oxid dusnatý syntázy a donorov oxidu dusnatého, samotných alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými estrogénmi a/alebo progestínmi s množstvom estrogénu ekvivalentným asi 2 mg estradiolu (prípadne ProgynovasR, Schering), s množstvom estrogénu bioekvivalentným 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstvom substrátu oxid dusnatý - syntázy, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch na dávkovú jednotku, účinnom buď na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu na aspoň 10 až 50 nmól nad normálnych 50 až 100 nmól cirkulujúcich hladín alebo na zvýšenie hladín donoru oxidu dusnatého asi 1 až 1 000 nmolárne.
V ďalšom aspekte sa tento vynález týka použitia a) substrátu oxid dusnatý - syntázy, b) donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch a prípadne tiež d) progestínu, alebo, ak je cicavcom samica, ako
c) estrogénu, tak d) progestínu na výrobu liečiva na ošetrovanie klimaktéria (klimakterických symptómov) u nepregnantných samíc alebo samcov cicavcov.
Vo výhodnom vyhotovení sú a) a/alebo b) použité v množstve účinnom na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu o aspoň 10 až 50 nmolárne nad · normálne 50 až 100 nmolárne cirkulujúcej hladiny.
V ďalšom vyhotovení vynálezu je cicavcom nepregnantná žena, postihnutá menopauzáInými symptómami klimaktéria.
V ešte ďalšom vyhotovení vynálezu je cicavcom nepregnantná žena, ktorá dostáva alebo je kandidátom na hormónovú náhradnú terapiu.
Podlá ďalšieho aspektu je cicavcom negravidná žena a a) je substrát oxid dusnatý - syntázy.
Vo výhodnom vyhotovení je substrátom oxidu dusnatého
L-arginin.
Podlá ďalšieho vyhotovenia je donor oxidu dusnatého. je cicavcom negravidná žena a b)
Vo výhodnom vyhotovení je donorom oxidu dusnatého
nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbidmononitrát alebo izosorbiddinitrát.
V ešte ďalšom vyhotovení môže byť donor oxidu dusnatého pre orálne podanie.
V ešte ďalšom vyhotovení je cicavcom negravidná žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je pre orálne podanie v kombinácii s estrogénom.
Použitie estradiol - valerátu, konjugovaných konských estrogénov, 17p-estradiolu, estrónu alebo estriolu ako estrogénu je preferované.
V ešte ďalšom vyhotovení vynálezu je cicavcom negravidná žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je pre orálne podanie v kombinácii s progestínom.
Preferované je použitie progesterónu, dydrogestrónu, medroxyprogesterónu, noretisterónu, levonorgestrelu, gestodénu, dezogestrelu alebo 3-keto-dezogestrelu ako progestínu.
V ďalších preferovaných vyhotoveniach je cicavcom nepregnantná žena pod súbežnou a kontinuálnou hormónovou náhradou s estrogénom alebo progestínom alebo pod súbežnou a postupnou hormónovou náhradou s estrogénom a progestínom.
V poslednom vyhotovení vynálezu je cicavcom muž pre súbežnú a postupnú hormónovú náhradu s estrogénom a/alebo progestínom.
Popísané použitie vynálezu v HRT (Hormone Replacement Therapy - hormónová náhradná terapia) bolo prínosom ako v periférnych cievach (vaskulárna ochrana), tak v kostiach, pokiaľ ide o profylaxiu osteoporózy. Je stále jasnejšie, že oxid dusnatý sprostredkuje vplyvy steroidov (estrogén a/alebo progestín) na kosti (C.W.G.M. Lowik a spol., J. Clin. Invest., zv. 93, 1994, 1465 - 1472, T. P. Kasten a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, zv. 91, 1994, 3569 - 3573, L. Maclntyre a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, zv. 88, 1991, 2936 - 2940, M. Zaidi a spol., Bone, 14, 1993, 97 - 102, A. S. M. Towhidul Alam a spol., Bioscience Reports, zv. 12, č. 5, 1992, 369).
Metódy podľa tohto vynálezu liečia klimaktérium (klimakterické symptómy) u menopauzálnych/postmenopauzálnych cicavcov, napr. negravidnej ženy alebo muža, ktorí manifestujú jeho symptómy alebo toho, kto je jeho horúcim kandidátom, napr. podľa rýchlosti úbytku kostnej hmoty.
Pretože tieto abnormálne stavy menopauzy/postmenopauzy sú produkované alebo prehlbované subnormálnou syntézou oxidu dusnatého, ako substráty oxidu dusnatého, napr. L-arginín tak donory oxidu dusnatého, napr. nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceríntrinitrát, SIN-1, izosorbid-mononitrát a izosorbid- dinitrát, sú vhodné na zmiernenie ich symptómov a v jednom aspekte predloženého vynálezu sa používa kombinácia obidvoch.
Ďalší efekt je dosiahnutý, ak sa progestačné činidlo podáva súčasne so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom kyseliny dusičnej. V prípade samice cicavca môže byť estrogén podávaný súčasne s alebo namiesto progestínu. V prípade samca cicavca môže byť androgén podávaný súčasne s progestínom, ak tento spôsobí pokles regulácie testosterónových hladín, napr. v množstvách účinných na zvýšenie celkovej hladiny testosterónu v krvnom sére na medzi asi 100 a asi 600 mg/dl.
Metóda podlá vynálezu a vynálezu využíva jeden alebo a substrát oxidu dusnatého viacero z progestínov (napr.
farmaceutická kompozícia podlá obidva : donor oxidu dusnatého syntázu a prípadne jeden alebo progesterónu alebo norgestrelu), alebo v prípade samice cicavca ako progestín, tak estrogén (napr. ProgynovaR, Schering).
Príklady dávkových rozmedzí typických NO - substrátov a NO
- donorov (per os) sú:
Celková dávka:
L-arginín 500 mg - 10 p.o.
nitropruzid sodný rozmedzie 500 - 2 000 μg/kg/deή
nitroglycerín 0,5 - 10 mg
izosorbid - mononitrát 10 - 100 mg
izosorbid - dinitrát 10 - 100 mg
Príklady kombinácií účinných činidiel, ktoré môžu byť podané súčasne so substrátom oxid dusnatý - syntéza a/alebo donorom oxidu dusnatého, sú nasledujúce estrogény a progestíny a typické orálne dávkové rozmedzia účinných činidiel estrogénu a progestínu so substrátom alebo donorom oxidu dusnatého.
Estrogény: Denná dávka bioekvivalentná asi 1 až 2 mg na deň, napr. PremarinuR, Wyeth - Ayerst, 0,625 mg/deň, estradiol
- valerát 50 μg/deň transdermálne, vaginálne estradiolové krémy,
1,25 mg/deň a vaginálne estradiolové krúžky, 0,2 mg/deň a prirodzene sa vyskytujúce estrogény používané v hormónovej náhradnej terapii v súčasnosti dostupnej v UK.
Progestíny: Denná dávka bioekvivalentná 50 až 300 mg progesterónu/deň, napr. injektovateíná suspenzia medroxyprogesterón - acetátu na poskytnutie jeho týždennej dávky 100 až 1 000 mg na tabletku alebo dražé, poskytujúce jeho orálnu dávku 5 až 10 mg/deň, injektovatelný roztok hydroxyprogesterón
- kaproátu, ktorý poskytuje týždennú dávku 250 až 500 mg; tabletky, kapsule alebo dražé nortnindrón - acetátu, ktoré poskytujú dennú dávku 5 až 20 mg.
Príklady estrogénových a progestínových kombinácií sú uvedené ďalej:
Produkt Kompozícia Dávka (mg na deň)
ClimavalR (Sandoz) estradiol-valerát 1 alebo 2
ProgynovaR (Schering) estradiol-valerát 1 alebo 2
HarmogenR (Abbott) piperazín-estrón 1,5 alebo 2,5
sulfát
HormoniR (Shire) estradiol + estrón
+ estriol 0,6
PremarinR konjugované konské 0,625 alebo 1,25
(Wyeth - Ayerst) estrogény alebo 2,5 mg
Komerčne dostupné kombinácie kalendárnych balení pre hormónovú náhradnú terapiu zahrňujú Estrapak, Prempak-C, Trisequens, Trisequens forté a Cycloprogynova. Nasledujú ilustrativne kompozície takýchto produktov:
estradiol 50 mg na deň (28 dní, 8 náplastí) konjugované konské estrogény 0,625 mg na deň (28 dní) estradiol - valerát 2 mg na deň (11 dní) estradiol - valerát 2 mg na deň norgestrel 0,5 mg na deň (10 dní) norgestrel 0,15 mg na deň (12 dní) konjugované konské estrogény 1,25 mg na deň (28 dní) norgestrel 0,15 mg na deň (12 dní) estradiol 2 mg na deň + estriol 1 mg na deň (22 dní) noretisterón - acetát 1 mg na deň (10 dní) estradiol 1 mg na deň + estriol 0,5 mg na deň (6 dní) estradiol 4 mg na deň + estriol 2 mg a deň (21 dni) noretisterón - acetát 1 mg na deň (10 dní) estradiol 1 mg na deň + estriol 0,5 mg na deň (6 dní) estradiol - valerát 1 mg na deň (21 dní) levonorgestrel 0,25 mg na deň (10 dní) estradiol - valerát 2 mg na deň (21 dní) levonorgestrel 0,5 mg na deň (10 dní)
Denné dávky progesterónov, brané 12 dní mesačne, u pacientov dostávajúcich orálne alebo transdermálne estrogény:
noretisterón 0,7 - 2,5 mg na deň medroxyprogesterón - acetát 10 mg na deň norgestrel 150 μg na deň dydrogesterón 10 - 20 mg na deň
Farmakologicky účinné činidlá použité v tomto vynáleze môžu byť podávané v zmesi s bežnými prísadami, t.j. farmaceutický prijateľnými kvapalnými, polokvapaInými alebo pevnými organickými alebo anorganickými nosičmi vhodnými napr. pre parenterálnu alebo enterálnu aplikáciu a ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s účinnou zlúčeninou, ak sú s ňou v zmesi. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú, ale nie sú tak obmedzené, vodu, soľné roztoky, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly, želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, mastenec, kyselinu kremičitú, parafíny, parfumovaný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroxymeťylcelulózu, polyvinylpyrolidón, atď.
Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované a ak je to žiaduce, zmiešané s pomocnými činidlami, napr. lubrikantmi, ochrannými látkami, stabilizátormi, zmáčacími činidlami, emulgátormi, sólami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi, farbiacimi, ochucovacími a/alebo aromatickými substanciami a podobne, ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s aktívnymi zlúčeninami.
Pre parenterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ako i suspenzie, emulzie alebo implantáty, zahrňujúce čapíky a transdermálne náplasti. ' Bežnými dávkovými jednotkami sú ampulky.
V preferovanom aspekte vynálezu je kompozícia podlá vynálezu upravená na požitie.
Pre enterálnu aplikáciu sú formy, napr. tabletky, dražé i a/alebo karbohydrátový nosič nosičom je zemiakový a kvapaliny podobne, s udržiavaným zlúčenina je mikroenkapsuláciou, viacerými poťahmi atď.
výhodne laktóza < škrob; časticové polokvapaliny, sa používa uvolňovaním môžu chránená rôzne a kde zvlášť vhodné jednotkové dávkové alebo kapsule, majúce mastencový alebo spojivo alebo podobne, kde a/alebo pevné napr. osladené i byť formulované degradovatelnými alebo podobne, kukuričný škrob a/alebo látky, napr. granule; sirupy a elixíry alebo vehikulum. Prípravky účinná tak, že poťahmi, napr.
Na orálne podanie sú medzi iným vhodné tabletky, dražé, kapsule, pilulky, granule, suspenzie a roztoky. Každá dávková jednotka napr. každá polievková lyžica kvapaliny alebo každá tabletka alebo dražé obsahuje napríklad 5 až 5 000 mg každého účinného činidla.
Roztoky pre parenterálne podanie obsahujú napríklad 0,01 až 1 % každého aktívneho činidla vo vodnom alebo alkoholickom roztoku.
Substrát a/alebo donor oxidu dusnatého môžu byť podané ako zmes s estrogénom a/alebo progestačným činidlom a akýmkoľvek iným prípadne účinným činidlom alebo ako oddelená jednotková dávková forma, bud súčasne alebo v rôznych dobách v priebehu dňa od seba oddelene.
Kombinácia účinných činidiel sa výhodne podáva aspoň raz denne (pokiaľ nie je podávaná v dávkovej forme, ktorá odporúča účinné činidlá kontinuálne) a výhodnejšie niekoľkokrát denne, napr. v 2 až 6 rozdelených dávkach. Typická dávka je asi 0,5 až 1 000 mg každého účinného činidla, i ked niektoré menej účinné činidlá, napr. L-arginín, vyžadujú oveľa vyššie orálne dávky, napr. 500 až 10 000 mg a iné, napr. nitroprusid sodný, vyžadujú nižšie dávky, napr. 500 až 2 000 úg/kg/deň. Dávky pre nitroglycerín sú typicky orálne 2,5 mg 2 x denne, sublinguálne 0,8 mg 1 - 4x denne a transdermálne 0,2 až 0,4 mg/h. Pretože LD50 dávky u väčšiny z týchto účinných činidiel sú v odbore známe, môže sa začať s nižším dávkovým režimom a dávka sa zvyšuje až do dosiahnutia pozitívneho účinku alebo je možné začať s vyšším dávkovým režimom, napr. v kritických situáciách a dávky znižovať pri dosiahnutí zmiernenia symptómov. Kombinácie činidiel môžu byť použité buď kontinuálne alebo postupne.
U ľudí by ako L-arginín, tak progesterón (alebo bioekvivalent iného progestínu) mali byť podávané v pomere, ktorý produkuje v krvnej plazme hladiny asi 50 až 200 nmól L-arginínu, 30 až 100 nmól progesterónu a 500 až 1 000 nmól estradiolu.
Popis obrázkov na pripojených výkresoch
Rôzne iné predmety, črty a pripojené výhody predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s pripojenými obrázkami, v ktorých podobné čísla označujú rovnaké alebo podobné diely v rôznych pohľadoch a kde predstavuje:
Obr. 1 dávkové závislé relaxačné účinky L-arginínu (0,1 mM až 10 mM) na spontánne kontrahujúce prúžky maternice z krýs v rôznych štádiách gestácie, počas pôrodu a post partum,
Obr. 2 dávkové zodpovedné účinky L-arginínu (0,6 mM až 10 mM) na spontánnu kontraktilitu maternicových prúžkov z ovarektomizovaných negravidných dospelých krýs,
Obr. 3 je stĺpcový graf, ktorý predstavuje účinok krvného tlaku testovaných zvierat (krýs) po 50 mg inhibítora oxidu dusnatého L-MAME, samotného alebo v kombinácii s jedným alebo oboma z L-arginínu a progestínu promegestónu, R 5020 a
Obr. 4 je stĺpcový graf, ktorý predstavuje vplyv týchto zlúčenín v rovnakých pokusoch na hmotnosť plodu.
V pokusoch, ktorých výsledky sú uvedené v grafe na obr. 1, boli tkanivá získané 17. - 22. deň (dl7, dl8, dl9 a d22) gestácie, 22. deň (d22 del) v priebehu spontánneho pôrodu (1 - 3 plody) alebo 1. (dlpp) a 2. (d2pp) deň post partum. Trvanie kompletnej inhibície spontánnych kontrakcií maternice je dávkovo závislé.
Účinky L-arginínu z koncentrácii 1 mm sú významne (p < 0,01) zvýšené počas spontánneho pôrodu v termíne a post partum v porovnaní s inými časmi. Hodnoty sú analyzované opakovanými meraniami ANOVA na siedmich skupinách. Každý údaj predstavuje +
S.E.M. Celkový počet študovaných prúžkov v každej časovej perióde bol 8 - 16 od 4 až 6 zvierat na skupinu.
V pokusoch, ktorých výsledky sú znázornené grafom na obr. 2, negravidné, negravidné ovarektomizované krysy dostávali s.c.
injekciu 1 μ9 estradiolu-17-β (OVX + E), 2 mg progesterónu (OVX + P), estradiol a progesterón (OVX + E + P) v sezamovom oleji alebo olej samotný (OVX a olej) po 3 dni pred meraním kontraktility. Hodnoty sú priemer + S.E.M. zo 4 prúžkov z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu.
*p < 0,05 OVX + p vs OVS + E.
Hodnoty na obr. 3 ukazujú, že L-NAME produkuje hypertenziu (preeklampsia). Ošetrenie zvierat samotným L-arginínom čiastočne redukuje krvný tlak indukovaný L-NAME. Podobne zvieratá ošetrené L-NAME a R 5020 (promegestón), progestačným činidlom bez antimineralokortikoidného účinku alebo inými antagonistickými alebo agonistickými vlastnosťami, tiež čiastočne redukuje L-NAME indukovanú hypertenziu. Ako je uvedené na obr. 3, ak sa rovnaké dávky L-arginínu a R 5020 podávajú súčasne, ich kombinovaný účinok znižuje krvný tlak na normálne hladiny.
Ďalej hodnotenie hmotnosti plodu u rovnakých zvierat ošetrených ako je popísané vyššie, ukazuje intrauterínnu fetálnu retardáciu (zníženú hmotnosť plodov), typicky preeklamptické féty (obr. 4).
Ošetrenie preeklamptických skupín zvierat buď s Larginínom samotným alebo R 5020 samotným poskytuje slabé, ale štatisticky významné zvýšené hladiny fétov. Ako je tiež uvedené na obr. 6, kombinovaný účinok dvoch zlúčenín podávaných spolu súčasne významne zvyšuje fetálnu hmotnosť v porovnaní s jednou zo zlúčenín samotnou, čo je veími výhodné pre prežitie fétu za týchto podmienok.
Z týchto štúdii možno urobiť záver, že účinky L-arginínu na uvolnenie maternice sú závislé od progesterónu. Ďalej, pretože je estrogén vyžadovaný pre pôsobenie progesterónu na indukciu progesterón receptorov, môže byť urobený záver, že estrogén je dôležitý pre relaxačné účinky. L-arginín je substrát pre oxid dusnatý - syntázu. Preto je možné urobiť záver, že účinky oxidu dusnatého sú sprostredkovávané steroidnými hormónmi. Ďalej ukazujú štúdie s intaktnými pregnantnými krysami, že inhibícia oxid dusnatý syntézy pomocou L-NAME významne zvyšuje krvný tlak a redukuje hmotnosti fétu. Ako krvný tlak, tak fetálne hmotnosti sú zlepšené u L-NAME ošetrených krýs, dostávajúcich substrát oxidu dusnatého (L-arginin) samotný alebo v kombinácii s progesterónom (R 5020). Pretože o oxide dusnatom je známe, že kontroluje aterosklerózu, je ošetrenie s L-NAME identické s preeklampsiou a tento stav je spojený s inou sklerózou a aterosklerotická hypertenzia je urýchlená v klimaktériu, bude mat ošetrenie substrátmi oxidu dusnatého a/alebo donorov oxidu dusnatého samotnými alebo v kombinácii s estrogénmi a progesterónom obrovské výhody pre terapiu klimaktéria.
Spôsob ošetrenia použitý v tomto vynáleze môže byť tiež použitý na liečenie hypertenzie (ako u samíc, tak samcov), ako prísada v antikoncepčnej terapii, trombotických poruchách, menštruačných poruchách (dysmenorea, funkčné maternicové krvácanie) a hemorágii atd'., podlá tu popísaného dávkového režimu.
Bež ďalšieho skúšania sa predpokladá, že odborník v odbore na základe predchádzajúceho postupu môže predložený vynález využiť v jeho celom rozsahu. Preferované špecifické vyhotovenia sú preto mienené skôr ako ilustratívne a nie akýmkolvek spôsobom obmedzujúce.
Celý popis všetkých prihlášok, patentov a publikácií citovaných vyššie a ďalej, je tu zahrnutý ako odkazy.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Ošetrenie klimaktéria (klimakterických symptómov)
Negravidnej žene (asi 45 rokov, 50 až 80 kg), vykazujúcej znaky menopauzy alebo postmenopauzáIných symptómov, zahrňujúcich amenoreu, návaly, atď., sa podáva L-arginín v dávke 0,5 až 20 g L-argininu per os denne v troch rozdelených dávkach do zmiernenia symptómov. Potom sa podáva 0,5 až 5 g L-arginínu denne.
Príklad 2
Ošetrenie klimaktéria (klimakterických symptómov)
Zodpovedajúcej žene s rovnakými symptómami ako v príklade 1 sa denne podáva 2 x 2,5 mg nitroglycerínu.
Príklad 3
Ošetrenie klimaktéria (klimakterických symptómov)
Podobnej žene, vykazujúcej rovnaké symptómy ako v príklade 1, sa denne podáva 2 x 2,5 mg nitroglycerínu s progestínom (napr. norgestrelom) 150 mg na deň. Podobne sa tieto dávky podávajú ’ dvakrát mužovi (100 kg), vykazujúcemu symptómy klimaktéria.
Príklad 4
Hormónová náhradná terapia
Žene podobnej s a vykazujúcej rovnaké symptómy ako v príklade 1 sa denne podáva 0,5 až 20 g L-arginínu v kombinácii s estrogénom (napr. estradiolvalerátom) 1 - 2 mg denne.
Príklad 5
Hormónová náhradná terapia
Žene porovnateľnej s a vykazujúcej rovnaké symptómy ako v príklade 1 sa podáva L-arginin 0,5 až 20 g denne a/alebo donor oxidu dusnatého (napr. nitroglycerín 2 x 2,5 mg) denne s alebo bez jedného z nasledujúcich - estrogén (napr. estradiol - valerát) 1 - 2 mg denne, progestín (napr. norgestrel, 150 mg na deň). Posledne uvedené pohlavné steroidy sa podávajú buď kontinuálne s L-arginínom a/alebo donorom oxidu dusnatého, alebo sa progestíny podávajú iba 6-12 dní v mesiaci.
Predchádzajúce príklady boli opakované s podobným úspechom pri nahradení genericky alebo špecificky popísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok podlá tohto vynálezu za tie, ktoré boli popísané v predchádzajúcich príkladoch.
Z predchádzajúceho popisu môže odborník v odbore lahko zistiť podstatné charakteristiky tohto vynálezu a bez narušenia jeho myšlienky a rozsahu vykonať rôzne zmeny a modifikácie na úpravu pre rôzne použitie a podmienky.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie a) substrátu oxid dusnatý - syntázy, b) donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a prípadne, tiež d) progestínu alebo, ak je cicavcom samica, ako c) estrogénu, tak d) progestínu na výrobu liečiva na ošetrovanie klimaktéria (klimakterických symptómov) u negravidných samíc alebo u samcov cicavcov.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde a) sa použije v účinnom množstve na zvýšenie krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu o aspoň asi 10 - 50 nmól nad normálne cirkulujúce hladiny 50 až
    100 nmól.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena postihnutá menopauzálnymi symptómami klimaktéria.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena, ktorá vykazuje alebo je kandidátom na hormónovú náhradnú terapiu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena a kde a) je substrát oxid dusnatý - syntázy.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde substrátom oxidu dusnatého je L-arginín.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena a kde a) je donor oxidu dusnatého.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde donorom oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbidmononitrát alebo izosorbiddinitrát.
  9. 9. Použitie podlá nároku 7, kde donor oxidu dusnatého je pre orálne podanie.
  10. 10. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je pre orálne podanie v kombinácii s estrogénom.
  11. 11. Použitie podlá nároku 10, kde estrogén je estradiol - valerát, konjugované konské estrogény, 173~estradiol, estrón alebo estriol.
  12. 12. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena a substrát alebo donor oxidu dusnatého je pre orálne podanie v kombinácii s progestínom.
  13. 13. Použitie podlá nároku 12, kde progestínom je progesterón, dydrogesterón, medroxyprogesterón, noretisterón, levonorgestrel, norgestrel, gestodén, dezogestrel alebo 3-ketodezogestrel.
  14. 14. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena pod súčasnou a kontinuálnou hormónovou náhradou estrogénom alebo progestínom.
  15. 15. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je negravidná žena pod súčasnou a sekvenčnou hormónovou náhradou estrogénom a progestínom.
  16. 16. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je muž pod súčasnou a sekvenčnou hormónovou náhradou estrogénom a progestínom.
  17. 17. Použitie podlá nároku 1 alebo 2, kde cicavcom je muž a substrát alebo donor oxidu dusnatého je pre podanie v kombinácii s progestinom.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes a) substrátu oxid dusnatý - syntázy, b) donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch a, prípadne tiež d) progestínu alebo, ak je cicavcom samica, ako c) estrogénu, tak d) progestínu spolu s estrogénom v množstvách účinných pre zmiernenie symptómov klimaktéria u menopauzálnych/postmenopauzálnych žien, ak je im podaná v množstve účinného estrogénu ekvivalentnom 1 - 2 mg estradiolu a v množstve progestínu bioekvivalentnom 50 - 300 mg injektovaného progesterónu a v množstve substrátu oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch účinnom na zvýšenie L-arginínu, cirkulujúceho v krvi o aspoň asi 10 - 50 nmól nad normálnych 50 - 100 nmól cirkulujúcich hladín alebo na zvýšenie hladín oxidu dusnatého na asi 1-1 000 nmól.
  19. 19. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že (a) je substrát syntézy oxidu dusnatého.
  20. 20. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že substrát syntézy oxidu dusnatého (a) je L-arginín.
  21. 21. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že (b) je donor oxidu dusnatého.
  22. 22. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačujúca sa tým, že donor oxidu dusnatého (b) je nitroprusld sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrid, SIN-1, izosorbidmononitrát alebo izosorbiddinitrát.
    23. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že estrogénom (c) je estradiol - valerát .. 24. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že estrogénom (c) je estradiol. 25. Kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že
    - 22 progestínom (d) je norgestrel.
  23. 26. Kompozícia podľa nároku 18, kde progestínom (d) je progesterón.
SK634-96A 1993-11-16 1994-11-17 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors SK63496A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,345 US5595970A (en) 1993-07-16 1993-11-16 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
PCT/EP1994/003818 WO1995013800A1 (en) 1993-11-16 1994-11-17 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK63496A3 true SK63496A3 (en) 1997-03-05

Family

ID=22546812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK634-96A SK63496A3 (en) 1993-11-16 1994-11-17 Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5595970A (sk)
EP (1) EP0730445A1 (sk)
JP (1) JPH09505069A (sk)
KR (1) KR960705554A (sk)
CN (1) CN1135177A (sk)
AU (1) AU8144694A (sk)
BR (1) BR9408062A (sk)
CA (1) CA2176727A1 (sk)
CZ (1) CZ140096A3 (sk)
FI (1) FI962110A (sk)
HU (1) HUT74459A (sk)
NO (1) NO961994L (sk)
NZ (1) NZ276106A (sk)
PL (1) PL178130B1 (sk)
SK (1) SK63496A3 (sk)
WO (1) WO1995013800A1 (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
KR100386525B1 (ko) * 1994-05-27 2003-08-25 셀레지 파머슈티컬스, 인코포레이티드 산화질소공여체조성물및항문질환의치료방법
US6425881B1 (en) 1994-10-05 2002-07-30 Nitrosystems, Inc. Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury
US5968983A (en) 1994-10-05 1999-10-19 Nitrosystems, Inc Method and formulation for treating vascular disease
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5898038A (en) * 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5910482A (en) * 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
AU771012B2 (en) * 1996-05-07 2004-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
US6040340A (en) * 1996-05-07 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
AU6694298A (en) * 1997-03-10 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen anta gonists
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
US20030114515A1 (en) * 1997-04-10 2003-06-19 Kaesemeyer Wayne H. Therapeutic mixture of HMG-COA reductase inhibitors
DE69833254T2 (de) * 1997-06-23 2006-11-02 Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
GB9807809D0 (en) * 1998-04-09 1998-06-10 Multimed Ltd Compositions comprising ethisterone or its derivatives
US6645954B2 (en) 1998-04-09 2003-11-11 Multimed Limited Compositions comprising ethisterone or its derivatives
CA2367002A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Michael A. Moskowitz Increasing cerebral bioavailability of drugs
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20040176336A1 (en) * 2000-03-21 2004-09-09 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20050113351A1 (en) * 2000-03-21 2005-05-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
KR20100036390A (ko) 2001-03-06 2010-04-07 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
JP2006514100A (ja) * 2002-10-24 2006-04-27 イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 徐放性ｌ−アルギニン製剤並びに製造方法および使用方法
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20040253326A1 (en) * 2003-02-25 2004-12-16 Mesko Charles A. Composition for increasing levels of hormones and a method for preparation of said composition
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060067962A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Skin cooling compositions
US20060067961A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Kimberly-Clark Worldwide,Inc. Skin cooling compositions
DE102008040479A1 (de) 2007-07-23 2009-02-05 Denso Corp., Kariya-shi Kraftstoffzufuhrvorrichtung
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150313956A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Napier Consulting Llc Compositions and methods for hair growth
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
JP2021187789A (ja) * 2020-06-01 2021-12-13 株式会社リアルメイト ヒートショックプロテイン誘導剤、一酸化窒素産生促進剤、抗更年期障害剤、抗加齢剤、化粧品および食品または飲料

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy

Also Published As

Publication number Publication date
AU8144694A (en) 1995-06-06
NO961994D0 (no) 1996-05-15
HU9601301D0 (en) 1996-07-29
HUT74459A (en) 1996-12-30
EP0730445A1 (en) 1996-09-11
JPH09505069A (ja) 1997-05-20
US5595970A (en) 1997-01-21
FI962110A (fi) 1996-07-15
BR9408062A (pt) 1996-11-24
US5958878A (en) 1999-09-28
CN1135177A (zh) 1996-11-06
PL314466A1 (en) 1996-09-16
WO1995013800A1 (en) 1995-05-26
PL178130B1 (pl) 2000-03-31
FI962110A0 (fi) 1996-05-17
CA2176727A1 (en) 1995-05-26
NO961994L (no) 1996-07-16
KR960705554A (ko) 1996-11-08
NZ276106A (en) 1998-05-27
CZ140096A3 (en) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK63496A3 (en) Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US5898038A (en) Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5811416A (en) Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate
AU721998B2 (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors
US5906987A (en) Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
US6040340A (en) Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors
AU699699B2 (en) Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
WO1996009826A9 (en) Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
US20020169205A1 (en) Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
Cedars Triphasic oral contraceptives: review and comparison of various regimens
CA2203541A1 (en) Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control
WO1998040076A1 (en) Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
Yallampalli et al. United States Patent po
a CAAASAAAA 8OO
AU7183000A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
CZ360698A3 (cs) Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek
AU2894797A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization