PL183461B1 - Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy - Google Patents

Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy

Info

Publication number
PL183461B1
PL183461B1 PL96322252A PL32225296A PL183461B1 PL 183461 B1 PL183461 B1 PL 183461B1 PL 96322252 A PL96322252 A PL 96322252A PL 32225296 A PL32225296 A PL 32225296A PL 183461 B1 PL183461 B1 PL 183461B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
nitric oxide
cervical
estra
phenyl
Prior art date
Application number
PL96322252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322252A1 (en
Inventor
Kristof Chwalisz
Robert E. Garfield
Original Assignee
Regents Board Of
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regents Board Of, Schering Ag filed Critical Regents Board Of
Publication of PL322252A1 publication Critical patent/PL322252A1/xx
Publication of PL183461B1 publication Critical patent/PL183461B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04Nitro compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295Iron group metal compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06Antiabortive agents; Labour repressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania srodka leczniczego dla regulacji rozszerzenia i/lub rozciagliwosci szyjki macicy. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy przez użycie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu.
Stan techniki
Poród (wyparcie płodu z macicy), wymaga zarówno skurczenia mięśniówki macicy, mięśnia gładkiego macicy i zmiękczenia tkanki łącznej szyjki macicy, tak, że się ona dostatecznie rozciągnie i rozszerzy umożliwiając wyparcie płodu. To zmiękczenie jest znane jako dojrzewanie. Obecnie korzystny sposób dojrzewania szyjki to użycie prostaglandyny E2. Stosuje się to jako pochwowy żel lub tabletkę lub jako żel umieszczony w szyjce macicy. Problem dotyczący użycia prostaglandyny E2 to możliwość nadstymulacji macicy, prowadzącej do nadmiernie silnego skurczenia mięśniówki zanim szyjka jest dojrzała i tym samym nim jest możliwy dogodny lub bezpieczny poród. Idealny preparat zmiękczyłby i wytarłby szyjkę bez powodowania skurczenia mięśniówki. To umożliwiłoby, by następujące po tym skurcze (wywoływane, jeśli jest to niezbędne, małą dawką prostaglandyny) wydobyły dziecko przy minimalnym oporze. Dobrze udowodniono przez doświadczenia ze zwierzętami, że antyprogestyny, takie jak RU486, spełniłyby te żądania, lecz problem polega na tym, że lek jest związany z działaniem antyglukokortykoidowym, które może być szkodliwe dla płodu.
Jednym z najbardziej ostatnio frapujących osiągnięć w biologii i medycynie jest odkrycie, że tlenek azotu jest wytwarzany przez komórki śródbłonkowe i wiąże się z regulacją napięcia naczyniowego, agregacji płytek, neurotransmisją i immunoaktywacją (Furchgott i Zawadzki, 1980; Moncada Palmer i Higgs, 1991; Ignarro, 1991). Tlenek azotu jest ważnym mediatorem relaksacji mięśnia gładkiego (Montada, Palmer i Higgs, 1991) i był uprzednio znany jako EDRF (czynnik relaksujący pochodzenia śródbłonkowego) (Furchgott und Zawadzki 1980; Moncada, Palmer i Higgs, 1991). Tlenek azotu jest syntetyzowany przez utleniające deaminowanie azotu guanidynowego L-argininy przez co najmniej różne izoformy enzymu zawierającego flawin, syntazy tlenku azotu (Montada, Palmer i Higgs, 1991). Tlenek azotu można także wytwarzać przez zastosowanie różnych donorów tlenku azotu takich jak nitroprusydek sodu, nitrogliceryna, trójazotan glicerylu, SIN-1, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu etc. Wykazano, że synteza tlenku azotu jest kompetytywnie inhibitowana przez analogi L-argininy; ester metylowy NG-nitro-L-argininy (L-NAME), NG-monoetylo-Largininę (LMMA), N-iminoetylo-L-amitynę (L-NIO), L-monometylo-L-argininę (L-NNMA), L-NG-metylargininę (LNMA), Nw-nitro-L-argininę (L-NA) i aminoguanidynę.
Działanie na nieciężame świnki morskie L-NAME daje w wyniku zwiększoną kurczliwość macicy. Zatem, inhibitowanie kurczliwości macicy stymulowane syntazą tlenku azotu wskazuje, że toniczne uwalnianie tlenku azotu utrzymuje macicę w stanie nieaktywnym. Podobnie, działanie na ciężarne świnki morskie L-NAME wywoływało przedwczesny poród. Z drugiej strony, działanie na paski macicy szczura in vitro L-argininą inhibitowało skurczenia. Badania te pokazują, że wytwarzanie tlenku azotu przez macicę inhibituje kurczliwość macicy, a blokada tej syntezy daje w wyniku zwiększoną kurczliwość mięśnia u ciężarnych i nieciężamych zwierząt. Zatem, substraty lub donory tlenku azotu są przydatne terapeutycznie by zapobiec kurczliwości macicy, a inhibitory tlenku azotu są skuteczne w stymulowaniu skurczenia macicy. W oparciu o wstępne badania stosując małpy rezusy, Jennings i in. (The Journal of Maternal-Fetal Medicine 2:170-175 (1993)) zasugerowali, że tlenek azotu może być ważny w stanie spoczynku macicy podczas ciąży, i egzogenny tlenek azotu może być
183 461 przydatny w kontrolowaniu przedwczesnego porodu. Aktywność syntazy tlenku azotu (NOS) wykazano w wielu strukturach w macicy ciężarnych szczurów przez Natuzzi i in. (Biochem. and Biophys. Res. Commun., 194, No. 1, 1-8, (1993)) i ci autorzy doszli do wniosku, że NOS jest obecny w wielu strukturach macicy ciężarnych szczurów. Obniżenie aktywności NOS przy porodzie sugeruje, że NO może przyczyniać się do utrzymania kurczliwego stanu spoczynkowego macicy podczas ciąży.
Także, badania morfologiczne wykazały już występowanie enzymów metabolizujących NOS (ADPH-diaforaza, histochemiczny sposób wykrywający wszystkie izoformy NOS) i NO, takich jak dysmutaza nadtlenkowa w szyjce (Papka i in., Neuroscience Letters 147 (1992); Shiotani i in., Acta Histochem. Cytochem. 26:57-64 (1993)).
Stwierdzono, że działanie L-NAME s.c. u ciężarnych świnek morskich w dniach 48-49 p.c. (termin 67+3 dni) zaskakująco doprowadziło do obniżenia rozciągliwości szyjki i zmniejszenia rozszerzenia szyjki. U szczurów ciężarnych, stwierdzono zwiększone wytwarzanie tlenku azotu (parametr, uwalnianie azotynu i azotanu in vitró) z szyjki macicy w czasie w porównaniu z 18 dniem ciąży. Natomiast nastąpiło zmniejszenie wytwarzania NO macicy (mięśniówki macicy) w trakcie ciąży szczura. Antyprogestyna onapriston jeszcze zwiększyła wytwarzanie tlenku azotu w szyjce macicy u ciężarnych szczurów, lecz miała inhibitujący wpływ na wytwarzanie NO w macicy (mięśniówce macicy). Działanie tą samą dawką onapristonu wywołało dojrzewanie szyjki u szczurów.
Fakty te wykazują, że:
• działanie inhibitorem tlenku azotu takim jak L-NAMF inhibituje dojrzewanie szyjki lecz stymuluje skurcze macicy u ciężarnych świnek morskich;
• wytwarzanie NO, które ma rozluźniający wpływ na mięśniówkę macicy, obniża się w ciężarnej macicy (mięśniówce macicy) podczas przebiegu ciąży, lecz wzrasta w szyjce macicy podczas porodu normalnego i wywołanego antyprogestyną u szczurów;
• rozbieżne efekty wywierane przez inhibitor tlenku azotu, taki jak L-NAMB, na kurczliwość macicy i szyjki macicy są wynikiem różnych działań układu NO lub obecności różnych izoform enzymów w mięśniówce macicy i szyjce i • układ NO odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu szyjki macicy, przy czym wytwarzanie NO jest zwiększone podczas procesu dojrzewania szyjki.
Zatem stwierdza się, że:
(a) lokalne stosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu może być użyte do wywoływania dojrzewania szyjki lub (b) lokalne stosowanie inhibitora tlenku azotu może być użyte by zapobiec lub inhibitować dojrzewanie szyjki, np. dla leczenia niewydolności szyjkowej (zbyt wczesne dojrzewanie szyjki) lub przedwczesnego porodu.
Zatem niniejszy wynalazek jest ukierunkowany na użycie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulowania rozszerzenia i/lub rozciągliwości szyjki.
Niniejszy wynalazek pociąga za sobą użycie:
(a) co najmniej jednego donora i/lub substratu tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego podawanego lokalnie (np. doszyjkowo lub dopochwowo) dla wywołania dojrzewania szyjki lub (b) co najmniej jednego inhibitora tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego podawanego lokalnie (np. doszyjkowo lub dopochwowo) dla inhibitowania dojrzewania szyjki dla leczenia niewydolności szyjkowej lub przedwczesnego porodu.
Odpowiednie dla celów niniejszego wynalazku jako (a) donor i/lub substrat tlenku azotu lub (b) inhibitor tlenku azotu są wszystkie związki znane biegłym w sztuce jako mające żądane właściwości; korzystne są związki podane w części „Stan techniki”.
Donor i/lub substrat tlenku azotu (a) można ponadto użyć w połączeniu z (i) co najmniej jedną antyprogestyną, prostaglandyną i/lub cytokiną.
Przykładami antyprogestyn są:
onapriston (11β- [4- (dimetylamino) fenylo] -17-a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-dien-3-on), RU 486 (1 ip-[4-(dimetylamino)fenylo]-17p-hydroksy-17a-(l
183 461
-propinylo)estra-4,9-dien-3 -on), (Z)-11 β- [4-(Dimetylamino)fenylo]-17β-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-l-propenylo)estr-4-en-3-on (EP-A 0 404 283), l^-(4-Acetylofenylo)-17^-hydroksy-17a-(l-propinylo)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0 190 759), 4',5'-Dihydro-l 1β-[4- (dimetylamino)-fenylo]-6β-metylospiro[estra-4,9-dien-17β,2'(3Ή)-furan]-3-on, 4',5'-Dihydro-l 1 β-[4-(dimetylamino)fenylo]-7β-metylospiro-[estra-4,9-dieno-17β,2'(3Ή)-furan]-3-on 11β-(4-Acetylfenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on, (E)-l^-[4-[[(Acetyloksy) imino]metylo]fenylo]-17|3-metoksy-17a-(metoksymetylo)estra-4,9-dien-3-on (Ε)-11β-[4-[[[(Etoksykarbonyl)oksy]imino]metylo]fenylo]-17β-metoksy-17α-(metoksymetylo)estra-4,9-dien-3-on i wiele innych związków o kompetytywnej aktywności antagonistyczne) względem progesteronu które są dobrze znane osobom biegłym.
Jako prostaglandyny można np. użyć sulproston (PGE2) lub gemeprost.
Najważniejszymi przedstawicielami cytokin są interleukin-8 lub interleukin-ΐβ. Wykazów tych nie należy uważać za wyczerpujące.
Inhibitor tlenku azotu (b) można ponadto użyć w połączeniu z (ii) co najmniej jednym inhibitorem cyklooksygenazy i/lub progestyny (np. inhibitory COX-1-i COX-2).
Jako progestyna, korzystny jest naturalnie występujący progesteron lecz jest możliwe też użycie jednej lub więcej licznych syntetycznych progestyn znanych specjalistom dla stosowania w doustnych środkach antykoncepcyjnych, np. levonorgestrel, octan cyproteronu, gestoden, drospirenon, dezogestrel, 3-ketodezogestrel, dienogest itp. Inhibitorem cyklooksygenazy może być np. aspiryna (inhibitor COX-1 i COX-2). Dalsze przykłady inhibitorów COX-2 można uzyskać z: Robert Asianian, Nicholas I. Carrulliers, James S. Kamiński; Cyklooxygenase 2: A Novel Target for Therapeutic Intervention, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1994,3 (12), 1323-1325, np. związki Sc-58125 (GD Searle), DuP-697, fluzolid [6-(2,4-difuorofenoksy)-5-metylosulfonylamino-l-indanon], Sc-57666 (GD Searle), L-745 337 (Merck Frosst), NS-398 (Monsanto).
W swoim pierwszym aspekcie (a) wynalazek dostarcza zastosowanie tych związków według wynalazku w związku z urodzeniem lub aborcją. W tej sytuacji ciąży szyjka jest poddana wstępnemu działaniu. Hormony podczas ciąży zmieniają szyjkę, która jest następnie podatna na skuteczną reakcję na inne stymulanty.
Ponadto, wynalazek dostarcza zastosowanie związków (a) wynalazku w związku z procedurą chirurgiczną i procedurą diagnostyczną. Zatem, związki (a) wynalazku mogą ewentualnie w połączeniu ze związkami wymienionymi w (i), być użyte dla wytwarzania środków leczniczych dla następujących wskazań:
(A) wywołanie porodu w terminie (czas zwykłego urodzenia, może być łączone z kolejnym działaniem oksytocyną lub podobnymi środkami), (B) wywołanie porodu w związku z ciążą patologiczną (np. wada rozwojowa płodu); (korzystna aborcja w drugim trymestrze), (C) wywołanie porodu w związku z wewnątrzmaciczną śmiercią płodu, (D) wywołanie aborcji (korzystna aborcja w pierwszym trymestrze), (E) wywołanie przedwczesnego porodu, (F) kierowanie przedłużonym porodem wskutek dystocji szyjkowej, (G) wywołanie dojrzewania szyjki kobiety nieciężamej lub ciężarnej dla wspomagania procedury chirurgicznej lub diagnostycznej, i (H) wywołanie dojrzewania szyjki u kobiety, która ma być poddana zapłodnieniu in vitro.
W swoim drugim aspekcie (b) wynalazek dostarcza zastosowania tych związków wynalazku we wskazaniach, które wymagają zapobiegania zbyt wczesnemu dojrzewaniu szyjki lub gdy szyjka ma być sztywna. Zatem związki (b) niniejszego wynalazku mogą ewentualnie w połączeniu ze związkami wymienionymi w (ii), być użyte dla wytwarzania środków leczniczych dla następujących wskazań:
(I) leczenie niewydolności szyjkowej i (K) leczenie zagrażającego przedwczesnego porodu.
183 461
W zasadzie związek może być użyty w przypadku kobiet jak i samic. Ludzie stanowią korzystną grupę dla tego działania.
Donor i/lub substrat tlenku azotu (a) lub inhibitor tlenku azotu (b) może być podawany dowolną drogą która bezpośrednio lub pośrednio osiągnie szyjkę. Zatem, dogodnie jest stosowany dopochwowo lub bezpośrednio do szyjki, np. w typowym przypadku jako żel lub krem. Może być również wstrzyknięty do tkanki szyjki lub przez tępą igłę do kanału szyjki. Może być również użyty pozaowodniowo, tzn. między ściankę macicy i worek o wodni stosując cewnik.
Korzystną formą jest żel lub krem, lecz może być też zastosowany jako zmiękczalne kapsułki, liposomy lub w formie o powolnym uwalnianiu, łub jako roztwór wodny, np. roztwór soli lub roztwór zawierający proteinę. Formę można uzyskać sposobami znanymi osobom biegłym w sztuce.
Jeśli jest zamierzone łączone zastosowanie związków wymienionych wyżej pod (a) i (i), antyprogestyna może być sformułowana dla podawania układowego lub miejscowego. Prostaglandyna jak też i cytokina będą korzystnie sformułowane dla stosowania lokalnego. Jeśli jest zamierzone łączone zastosowanie związków wymienionych wyżej pod (b) i (ii), związki pod (ii) mogą być sformułowane dla podawania układowego lub miejscowego. Formy związków pod (i) i (ii) można uzyskać sposobami znanymi osobom biegłym w sztuce.
Związki (a) wynalazku wykazują aktywność farmakologiczną wywoływania dojrzewania szyjki i mogą zatem, być przydatne jako środki farmaceutyczne.
Związki (b) wynalazku wykazują aktywność farmakologiczną zapobiegania dojrzewaniu szyjki i mogą zatem, być przydatne jako środki farmaceutyczne. Pomiar dojrzewania szyjki jest opisany w przykładzie 1.
Nitroprusydek sodu i inne donory tlenku azotu wykazują wpływ na dojrzewanie szyjki przy stężeniach od około 0,03 mM - 100 mM (1,8 pg - 6 mg/zastosowanie), gdy są lokalnie podawane ciężarnym samicom świnki morskiej. W przypadku tych wskazań wymienionych uprzednio pod (A) do (F) odpowiednie dawkowanie będzie, oczywiście, różne zależnie np. od: użytych związków wynalazku, gospodarza, sposobu podawania i charakteru i ostrości stanu poddawanego leczeniu. Jednak, zasadniczo okazuje się, że zadowalające wyniki u zwierząt są otrzymywane przy stężeniu od około 0,03 - 100 mM w formie lokalnej, korzystnie przy stężeniu około 10 mM.
Związki wynalazku można podawać 6 do 48 h przed końcowym dojrzewaniem szyjki. Dojrzewanie może następować przez wywołanie porodu związkiem przyspieszającym poród. Związki można podawać w jednej lub więcej dawkach podawanych w serii w odstępie szeregu godzin lub jednego dnia. Związki wynalazku można podawać jakąkolwiek konwencjonalną drogą w szczególności w formie żelu, maści lub lokalnej iniekcji (przy stężeniu około 0,03 do 100 mM).
Nitroprusydek sodu i inne donory tlenku azotu wykazują wpływ na dojrzewanie szyjki przy stężeniach od około 0,03 mM -100 mM (1,8 pg - 6 mmg/zastosowanie), gdy są podawane samicom świnki morskiej które nie są ciężarne. W przypadku tych wskazań wymienionych uprzednio pod (G) do (H) odpowiednie dawkowanie będzie, oczywiście, różne zależnie np. od: użytych związków wynalazku, gospodarza, sposobu podawania i charakteru i ostrości stanu poddawanego leczeniu. Jednak, zasadniczo okazuje się, że zadowalające wyniki u zwierząt są otrzymywane przy stężeniu od około 0,03 - 100 mM (1,8 pg - 6 mmg/zastosowanie), korzystnie przy stężeniu około 10 mM. Te związki wynalazku mogą być podawane 24 lub 48 godzin przed końcowym dojrzewaniem szyjki. Związki można podawać w jednej lub więcej dawkach podawanych w serii w odstępie szeregu godzin lub jednego dnia. Związki wynalazku można podawać jakąkolwiek konwencjonalną drogą, w szczególności w formie żelu, maści lub lokalnej iniekcji.
Przykładowe zakresy dawkowania typowych substratów NO i donorów NO ludziom:
L-Arginina
Nitroprusydek sodu zakres Nitrogliceryna Izosorbidu monoazotan Izosorbidu diazotan
500 mg-10 g/dzień 500-2000 pg/kg/dzień 0,5-10 mg/dzień 10-100 mg/dzień 10-100 mg/dzień.
183 461
Inne donory NO i substraty NO stosuje się w ilościach biorównoważnych. Przykłady zakresów dawkowania typowych inhibitorów NO:
L-NAME L-NIO L-NA L-MMA L-NG L-NMA 1 do 50 mg/kg/dzień 1 do 50 mg/kg/dzień 1 do 50 mg/kg/dzień 1 do 50 mg/kg/dzień 1 do 50 mg/kg/dzień 1 do 50 mg/kg/dzień
Aminoguanidyna 0,1 do 100 mg/kg/dzień.
Inne inhibitory NO stosuje się w ilościach biorównoważnych. Przykłady zakresów dawkowania:
Zakres dawkowania RU 486: 25-600 mg/dzień doustnie. Inne antyprogestyny stosuje się w ilościach biorównoważnych.
Zakres dawkowania sulprostonu: 100-1000 mg/dzień i.m. lub i.v. Inne prostaglandyny takie jak PGE2 stosuje się w ilościach biorównoważnych.
Prostaglandyny mogą także być użyte lokalnie doszyjkowo w żelu, dopochwowo w żelu lub jako tabletki.
Zakres dawkowania inhibitorów COX-2: 0,1 - 100 mg/kg/dzień.
Zakres dawkowania IL-8: 100 ng - 500 mg/dzień; zakres dawkowania IL-lb: 100 ng 500 mg/dzień.
Biorównoważne ilości innych związków niż wymienione wyżej, można określić metodami ujawnionymi w przykładach jako takie ilości, które prowadzą do porównywalnych efektów w szyjce, jak specyficznie ujawnione ilości w innych analogicznych warunkach.
Wyniki wynalazku są poparte figurami przedstawiającymi co następuje:
Figura 1 przedstawia wpływ nitroprusydku sodu na dojrzewanie szyjki u ciężarnych świnek morskich. Zwierzęta poddano działaniu jak opisano w przykładzie 1. Górny panel przedstawia początkowe rozszerzenie (w mm) podczas pomiaru rozciągliwości; dolny panel przedstawia wpływ na rozciągliwość (nachylenie krzywej regresji). Dane przedstawiono jako wykresy prostokątów. Linie pionowe przedstawiają zakres od ilości najniższej do najwyższej. Wysokość prostokąta, linia pozioma i gwiazdka opisują odpowiednio, zakres interkwartylu, medianę, i wartość średnią.
Figura 2 przedstawia wpływ L-NAME na szyjkę macicy u ciężarnych świnek morskich. Górny panel przedstawia początkowe rozszerzenie (w mm) podczas pomiaru rozciągliwości; dolny panel przedstawia wpływ na rozciągliwość (nachylenie krzywej regresji [N/mm]). Dane przedstawiono jako wykresy prostokątów, jak opisano w przypadku figury 1.
Figury 3 do 5 przedstawiają rozciągliwość szyjki szczurów po działaniu L-NAME (50 mg/szczur) lub bez działania. Figura 3 przedstawia rozciągliwość szyjki podczas ciąży u szczurów (wartości średnie z co najmniej jednym wspólnym indeksem górnym nie są różne przy wartości p<0,05 (n-4 w każdej grupie). Analiza statystyczna: Powtarzana ANOVA, a następnie wielokrotne porównania stosując kryteria najmniejszej istotności Fishera). Figura 4 przedstawia rozciągliwość szyjki (inkubowanie in-vitro L-NAME 3 mM). Figura 5 przedstawia rozciągliwość szyjki po inkubowaniu L-NAME 3Mm in-vitro (wartości średnie są różne przy wartości p<0,005 n=6 w każdej grupie). Analiza statystyczna: parzysty test t.
Figura 6 przedstawia wpływ L-NAME (50 mg/dzień) na poród u szczurów (wartości średnie z różnymi indeksami górnymi są różne przy wartości p<0,01 (dwustronny test t), n=10 w każdej grupie), tzn. wzrost czasu trwania porodu i interwału potomstwa (czas pomiędzy porodem potomstwa podczas działania L-NAME)
Figury 7 do 9 przedstawiają wytwarzanie NO podczas normalnego rozszerzenia szyjki (ft), po progesteronie (U), antyprogestynie (ΪΤ), i LPS (1Ϊ). Figura 1 przedstawia poziomy azotynu + azotanu w szyjce szczura podczas ciąży (wartości średnie z co najmniej jednym wspólnym indeksem górnym nie są różne przy wartości p<0,05 (n=5-9). Analiza statystyczna: Powtarzana analiza wariancji (ANOVA), a następnie wielokrotne porównania stosując kryteria najmniejszej istotności Fishera). Figura 8 przedstawia poziomy azotynu + azotanu w szyjce szczura dla leczenia progesteronem lub antyprogestyną onapristonem (wartości średnie z co
183 461 najmniej jednym wspólnym indeksem górnym nie są różne przy wartości p<0,05 (n=5). Analiza statystyczna: Powtarzana analiza wariancji (ANOVA), a następnie wielokrotne porównania stosując kryteria najmniejszej istotności Fishera). Figura 9 przedstawia poziomy azotynu + azotanu w szyjce szczura dla leczenia LPS (wartości średnie z co najmniej jednym wspólnym indeksem górnym nie są różne przy wartości p<0,05 (n=5). Analiza statystyczna: Powtarzana analiza wariancji (ANOVA), a następnie wielokrotne porównania stosując kryteria najmniejszej istotności Fishera).
Przykład 1
Wpływ tlenku azotu na dojrzewanie szyjki u ciężarnych świnek morskich.
Część ogólna
Pomiar dojrzewania:
Całe szyjki otrzymano ze świnek morskich 44 dnia post coitum. Badania rozciągliwości wykonano przez modyfikację sposobu opisanego w publikacji DOWNING, S. J. i SHERWOOD. O.D. (1985) Endocrinology 116:1215 -1220.
Wyodrębnioną szyjkę umieszczono między dwoma haczykami wstawionymi przez każdy kanał szyjki. Jeden haczyk jest umocowany, a inny jest przemieszczany do góry podczas gdy mierzy się siłę i przemieszczenie przy częstości pobierania próbek 1 Hz. Najpierw każda szyjka jest rozszerzana do osiągnięcia siły 50 mN. Związane z tym przemieszczenie zapisuje się i będzie ono zwane początkowym rozszerzeniem.
Zatem oryginalny wewnętrzny obwód szyjki wynosi dwukrotną wartość początkowego rozszerzenia. Następnie szyjka jest rozszerzana przez przemieszczanie haczyka przez 0.1 mm. następnie haczyk jest umocowany i szyjka pozostawiona do rozluźnienia przez 2 minuty. Jest to powtarzane do zerwania szyjki lub co najmniej osiągnięcia granicy plastyczności, tzn. gdy obwiednia krzywej obciążenia względem czasu staje się nieliniowa (patrz publikacja CONRAD, J.T. i UELAND, K. (1979) Am J Obstet Gynecol 133: 11 -13).
(b) Analiza
Aby określić rozciągliwość szyjki bada się krzywą siły względem stosunku rozciągania. Krzywą tą uzyskuje się przez przyjęcie maksymalnej siły przy każdym stopniu rozciągania i związanego z tym stosunku rozciągania, który jest określony jako przemieszczenie podzielone przez początkowe rozszerzenie. Nachylenie linii regresji w liniowej części tej krzywej ustala się, by ująć ilościowo wpływ zastosowanego działania na rozciągliwość szyjkową. Obniżenie nachylenia przedstawia wzrost rozciągliwości szyjki (efekt dojrzewania).
(c) Część szczególna:
Ciężarne świnki morskie 42 dnia post coitum (n=6 zwierząt na grupę) poddano doowodniowo dwa razy dziennie działaniu 200 μΐ żelu (3% hydroksycelulozy) zawierającego 0,03 mM nitroprusydku sodu dnia 42 i dnia 43 (o 9:00 i 17:00). Pomiar rozciągliwości szyjki (parametry: nachylenie linii regresji, początkowe rozszerzenie) wykonano 44 dnia p.c.
Żel podaje się w następujący sposób: po wprowadzeniu wziernika do pochwy, 200 μΐ żelu celulozowego z lub bez SNP wstrzykuje się przez tępą igłę (ok. 100 mm długą) do kanału szyjkowego. Część żelu przesuwa się wzdłuż kanału sytuując się wokół cieśni szyjki macicy. Żel ma następującą recepturę: obejmuje związki wynalazku w PBS (solanka buforowana fosforanem, patrz L. HUDSON i P.C. HAY (1980) Practical Immunology, Oxford, Sec. edition) z 3 % (wag./obj.) hydroksyletylocelulozy. Grupa kontrolna otrzymuje żel zawierający 3 % (wag./obj.) hydroksyloetylocelulozy w PBS.
Właściwości mechaniczne szyjki mierzy się metodą opisaną powyżej, co umożliwia ujęcie ilościowe rozciągliwości i rozszerzenia szyjki macicy w warunkach izometrycznych.
(d) Wyniki:
Wyniki przykładu 1 podano na figurze 1. Górny panel przedstawia nachylenia linii regresji, co jest parametrem rozciągliwości szyjki. Dolny panel przedstawia początkowe rozszerzenie w mm szyjki.
Wyniki wykazują, że donor NO - nitroprusydek sodu (SNP) po lokalnym podaniu w żelu drastycznie zwiększa dojrzewanie u ciężarnych świnek morskich.
Przykład 2
Wpływ nitroprusydku sodu (SNP) na morfologię szyjki u ciężarnych świnek morskich.
183 461
SNP (0,1 M) dwukrotnie podawano doszyjkowo w 0.2 ml buforu PBS zawierającego 3% hydroksycelulozy w dniach (d) 42-43 post coitum (p.c.), i efekty oceniono 44 dnia p.c. przez ocenę morfologiczną. Zwierzętom kontrolnym podawano zaróbkę. Wszystkie szyjki użyte do oceny morfologicznej uzyskano po utrwaleniu in situ przez perfuzję naczyniową. Procedurę perfuzji wykonano dnia 50 p.c. między 9-10 przed południem przy znieczuleniu 1,5 ml pentobarbitalu i.m. (60 mg/ml). Kaniulę implantowano do aorty brzusznej pod rozgałęzieniem arterii nerkowych; zwierzęta poddano perfuzji buforem kakodylanowym, pH 7,4 przez 60-90 sek, a następnie przez utrwalenie 2,5% glutaraldehydem w buforze kakodylanowym, pH 7,4, przez 6-10 mm pod ciśnieniem 80-100 cm H2O. Szyjki wycięto i odcięto od sąsiadujących tkanek, a następnie utrwalono w 4°C w tym samym środku utrwalającym. Po przemyciu buforem, materiał utrwalono następczo przez 2h w 1 % OsO4 buforowanym zimnym buforem kakodylanowym, odwodniono w stopniowanych dawkach etanolu i otoczono żywicą epoksydową Araldite. Poprzeczne półcienkie fragmenty przeglądowe, o grubości 1 -2 pm, wycięto z każdej z tych próbek i zabarwiono 1% błękitu toluidynowego w boranie sodu dla zbadania pod mikroskopem optycznym. To umożliwiło badanie całej szyjki, dając tym samym przegląd rozkładu populacji różnych komórek w szyjce. Następnie, małe próbki (1-2 mm3) wycięto z poprzecznego bloku szyjki i wytworzono ultracienkie fragmenty nożem szklanym lub diamentowym na mikrotomie Reichert 0mU3 i umieszczono na siatkach miedzianych pokrytych Formvar o pojedynczej szczelinie. Zabarwiono je octanem uranylu i cytrynianem ołowiu i zbadano za pomocą mikroskopu elektronowego Zeiss EM - 10 przy 60-80 kW. Badanie pod mikroskopem elektronowym ujawniło wyraźne dojrzewanie szyjki towarzyszące rozpuszczeniu włókien kolagenowych, obrzęk zrębowy, rozszerzenie i infiltrację makrofagów, limfocytów i granulocytów. Były również obecne liczne komórki tuczne. Efekty morfologiczne SNP były podobne do zaobserwowanych podczas normalnego dojrzewania szyjki w terminie, lub po działaniu antyprogestyną onapristonem lub cytokiną IL-8.
Przykład 3
Wpływ L-NAME na szyjkę macicy u ciężarnych świnek morskich
Ciężarne świnki morskie poddano działaniu L-NAME (12,5 mg/dzień/zwierzę s.c.) w dniach 48 i 49 p.c. Rozciągliwość i rozszerzenie szyjki zmierzono 50 dnia p.c., tzn. dwa dni po rozpoczęcia podawania. Pomiar przeprowadzono jak opisano w przykładzie 1.
Wyniki przykładu 3 podano na fig. 2. Zarówno początkowe rozszerzenie jak i rozciągliwość szyjki (wzrost nachylenia) obniżyły się w porównaniu z grupą kontrolną.
Przykład 4
Wpływ L-NAME na poród u ciężarnych świnek morskich
Minipompy osmotyczne zawierające L-NAME (grupa 1:7 mg; grupa 2: 12,5 i grupa 3: 25 mg/zwierzę/dzień) implantowano podskórnie dnia 50 p.c. (termin = dzień 67+2 p.c.). Na grupę kontrolną podziałano zaróbką. Wszystkie zwierzęta (5/5) grupy 3 i 3/5 grupy 2 wydano przedwcześnie (przed dniem 65 p.c.) w ciągu 8 dni zastosowanego działania. Badanie to pokazuje, że L-NAME wywołuje przedwczesny poród u świnek morskich przez aktywowanie skurczenia macicy. Jednak u zwierząt, na które działano L-NAME zaobserwowano przedłużone porody trwające szereg godzin. Obserwacja ta jest pośrednim wskazaniem niedostatecznego dojrzewania szyjki, które wykazano w oddzielnym doświadczeniu wykonanym dnia 50 p.c. stosując pomiar rozciągliwości szyjki (fig. 2).
Przykład 5
Wpływ L-NAME na poród u szczurów
Figura 6 która jest oparta na podobnym eksperymencie jak opisany w przykładzie 4 pokazuje, że podczas działania L-NAME (50 mg/dzień) na ciężarne szczury czas trwania porodu i interwał między potomstwem tzn. czas między urodzeniem pojedynczych osobników potomstwa, jest wyraźnie zwiększony. To wyraźnie pokazuje, że inhibitory tlenku azotu zapobiegają dojrzewaniu szyjki u szczurów.
Przykład 6
Wytwarzanie tlenku azotu u szczurów podczas normalnego rozszerzenia szyjki, po działaniu progesteronem, antyprogestyną i LPS
183 461 (a) Sposób
Aktywność tworzenia tlenku azotu zmierzoną in vitro jako całkowite nagromadzenie azotynów w tkankach szyjki i macicy oceniono stosując metodę opisaną w: Yallampalli C, Garfieid RE, Byam-Smith M (1993): Nitric oxide inhibits uterine contractility during pregnancy but not during delivery, Endocrinology 133:1899-1902. W skrócie, małe kawałki tkanki szyjki lub macicy uzyskane z rodzących szczurów (dzień 22-23 ciąży), szczurów poddanych działaniu onapristonu (10 mg dnia 18 p.c., s.c.) i poddanych działaniu zarobki w dniach 18-21 p.c. (szczurów kontrolnych) inkubowano w minimalnej zasadniczej pożywce (MEM) L-argininą z lub bez L-NAME przez 24 h w 3°C. Pożywkę zbadano na całość azotynów stosując reagent Griessa.
(b) Wyniki
Wytwarzanie azotynu w tkance macicy (mięśniówki macicy): wytwarzanie drastycznie obniża się w próbkach macicy uzyskanych ze zwierząt rodzących w porównaniu z dniem 18 ciąży (Yallampalli i in., loc.. cit). Wytwarzanie azotynu w tkance szyjki (fig. 7): znaczący wzrost wytwarzania NO w szyjce uzyskanej ze zwierząt rodzących w porównaniu z ciężarnymi szczurami w dniach 18-22 p.c. Wpływ onapristonu na wytwarzanie NO w szyjce macicy (fig. 8): znaczący wzrost szyjkowego wytwarzania NO w porównaniu z grupą kontrolną dnia 19 p.c. do poziomów zauważonych u zwierząt rodzących spontanicznie.
Przykład 7
Preindukowanie dojrzewania szyjki donorem tlenku azotu
Kobiecie ciężarnej (około 30 lat, 50 - 80 kg) w 38 tygodniu ciąży, zaklasyfikowanej do wywołania porodu z powodu stanu przedrzucawkowego, podawano dwa razy dziennie doszyjkowo nitroprusydek sodu w stężeniu 0,01-0,1 mM w żelu aby osiągnąć dojrzewanie szyjki. Wywołanie porodu będzie wykonane następnego dnia stosując infuzję oksytocyny i.v.
Przykład 8
Leczenie niewydolności szyjkowej lokalnym podawaniem L-NAME
Kobiecie ciężarnej (około 30 years, 50 - 80 kg) w 26 tygodniu ciąży, wykazującej oznaki niewydolności szyjkowej (rozszerzenia szyjki, zmiękczenia szyjki) podaje się L-NAME w żelu doszyjkowo lub dopochwowo w stężeniu 0,1 - 50 mg/ml w dwóch lub trzech dawkach dziennie do poprawy objawów niewydolności szyjkowej.

Claims (18)

1. Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzenia i/lub rozciągliwości szyjki macicy.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje stosowanie (a) co najmniej jednego donora i/lub substratu tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego podawanego lokalnie doszyjkowo lub dopochwowo dla wywołania dojrzewania szyjki lub (b) co najmniej jednego inhibitora tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego podawanego lokalnie doszyjkowo lub dopochwowo dla inhibitowania dojrzewania szyjki dla leczenia niewydolności szyjkowej lub przedwczesnego porodu.
3. Zastosowanie według zastrz. 2 (a), znamienne tym, że stosuje się donor i/lub substrat tlenku azotu w połączeniu z antyprogestyną.
4. Zastosowanie według zastrz. 2 (b), znamienne tym, że stosuje się inhibitor tlenku azotu w połączeniu z progestyną.
5. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania porodu w terminie.
6. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania porodu w związku z ciążą patologiczną.
7. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania porodu w związku z wewnątrzmaciczną śmiercią płodu.
8. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania aborcji.
9. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania przedwczesnego porodu.
10. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla kierowania przedłużonym porodem.
11. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania dojrzewania szyjki nieciężamej kobiety lub ciężarnej kobiety dla wspomagania procedury chirurgicznej lub diagnostycznej.
12. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3 dla wywołania dojrzewania szyjki u kobiety, która ma być poddana zapłodnieniu in vitro.
13. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 4 dla leczenia niewydolności szyjkowej.
14. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 4 dla leczenia zagrażającego przedwczesnego porodu.
15. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że jako substrat i/lub donor tlenku azotu stosuje się L-argininę, nitroprusydku sodu.
16. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że jako inhibitor tlenku azotu stosuje się ester metylowy NG-nitro-L-argininy (L-NAME), NG-monoetylo-L-argininy (L-MMA), N-iminoetylo-L-amityny (L-NIO), L-monometylo-L-argininy (L-NNMA), L-NG-metyloargininy (L-NMA) i Nw-nitro-L-argininy (L-NA).
17. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że jako antyprogestynę stosuje się jeden z wymienionych onapristonu (1 ip-[4-(dimetylamino)fenylo]-17a-hydroksy-17P-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-diene-3-on),
RU 486 (1 lp-[4-(Dimetylamino)fenylo)-173-hydroksy-17a-(l-propinylo)estra-4,9-dien-3-on), (Z)-11 β- [4-(Dimetylamino)fenylo] -17p-hydroksy-17 a-(3 -hydroksy-1 -propenylo)estr-4-en-3-onu (EP-A 0 404 283),
11 P-(4-Acetylofenylo)-l 7p-hydroksy-l 7a-(l -propinylo)estra-4.9-dien-3-onu (EP-A 0 190 759).
4',5'-Dihydro-l l[3-[4-(dimetylamino)fenylo]-6p-metylospiro[estra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-onu,
4',5'-Dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenylo]-7P-metylospiro[estra-4,9-dieno-17P,2'(3'H)-furan]-3-onu,
183 461
11 p-(4-Acetylfenylo)-19,24-dinor-l 7,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-onu, (E)-11 β - [4- [[(Acetyloksy)imino] metylo] fenylo] -17 β-metoksy-17a-(metoksymetylo) estra-4,9-dien-3-onu, (E)-l lβ-[4-[[[(Etoksykarbonyl)oksy]imino]metylo]fenylo]-17β-metoksy-17α-(metoksymetylo)estra-4,9-dien-3-onu.
18. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że jako progestynę stosuje się progesteron.
PL96322252A 1995-03-14 1996-03-14 Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy PL183461B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95250059 1995-03-14
PCT/US1996/003540 WO1996028145A1 (en) 1995-03-14 1996-03-14 Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322252A1 PL322252A1 (en) 1998-01-19
PL183461B1 true PL183461B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=8221039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322252A PL183461B1 (pl) 1995-03-14 1996-03-14 Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6333350B1 (pl)
EP (1) EP0814785B1 (pl)
JP (1) JP4579349B2 (pl)
KR (2) KR100434238B1 (pl)
CN (1) CN1151781C (pl)
AT (1) ATE377417T1 (pl)
AU (1) AU713172B2 (pl)
CA (1) CA2214779A1 (pl)
CZ (1) CZ292395B6 (pl)
DE (1) DE69637313T2 (pl)
ES (1) ES2297838T3 (pl)
HU (1) HUP9800826A3 (pl)
ID (1) ID20742A (pl)
IL (1) IL117496A (pl)
IS (1) IS4555A (pl)
MX (1) MX9707007A (pl)
MY (1) MY116500A (pl)
NO (1) NO318598B1 (pl)
NZ (1) NZ305169A (pl)
PL (1) PL183461B1 (pl)
RU (1) RU2199346C2 (pl)
SK (1) SK124197A3 (pl)
TW (1) TW421594B (pl)
UA (1) UA57703C2 (pl)
WO (1) WO1996028145A1 (pl)
ZA (1) ZA962089B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69637313T2 (de) 1995-03-14 2008-09-04 The Board of Regents, The University of Texas System, Austin Verwendung von stickstoffoxyddonoren oder -antagonisten zur regulierung der dehnung der zervix
EP0889724A1 (en) * 1996-02-27 1999-01-13 Rpms Technology Limited Cox-2 selective inhibitors for managing labour and uterine contractions
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
DE19809845A1 (de) 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ITMI20002117A1 (it) * 2000-09-29 2002-03-29 Ibsa Inst Biochimique Sa Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2006089561A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Abbas Abdelsalam Ghazi Pharmaceutical compositions containing organic acids useful for softening and ripening uterine cervix.
US8828981B2 (en) 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
CN102283827A (zh) * 2008-10-16 2011-12-21 四川维信医药科技有限责任公司 单硝酸异山梨酯的新用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508045A (en) 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy
PT730448E (pt) * 1993-11-16 2002-07-31 Schering Ag Utilizacao de um substrato de sintetase e/ou dador de oxido nitrico ou um inibidor de oxido nitrico para o fabrico de medicamentos para o tratamento de desordens da contractilidade uterina
US5550369A (en) 1994-02-28 1996-08-27 Electro-Pro, Inc. Triangulation position detection method and apparatus
DE69637313T2 (de) 1995-03-14 2008-09-04 The Board of Regents, The University of Texas System, Austin Verwendung von stickstoffoxyddonoren oder -antagonisten zur regulierung der dehnung der zervix

Also Published As

Publication number Publication date
UA57703C2 (uk) 2003-07-15
DE69637313T2 (de) 2008-09-04
EP0814785A1 (en) 1998-01-07
KR100434239B1 (ko) 2004-06-09
CA2214779A1 (en) 1996-09-19
ID20742A (id) 1999-02-25
KR20040004515A (ko) 2004-01-13
IL117496A (en) 2002-12-01
CZ285197A3 (cs) 1998-03-18
KR100434238B1 (ko) 2004-07-16
WO1996028145A1 (en) 1996-09-19
CZ292395B6 (cs) 2003-09-17
PL322252A1 (en) 1998-01-19
TW421594B (en) 2001-02-11
AU713172B2 (en) 1999-11-25
NO974204L (no) 1997-11-13
NO974204D0 (no) 1997-09-12
KR19980703060A (ko) 1998-09-05
MY116500A (en) 2004-02-28
JPH11502200A (ja) 1999-02-23
AU5311796A (en) 1996-10-02
CN1182366A (zh) 1998-05-20
DE69637313D1 (de) 2007-12-20
IS4555A (is) 1997-09-05
NO318598B1 (no) 2005-04-18
SK124197A3 (en) 1998-06-03
US6333350B1 (en) 2001-12-25
CN1151781C (zh) 2004-06-02
JP4579349B2 (ja) 2010-11-10
HUP9800826A3 (en) 1998-08-28
ATE377417T1 (de) 2007-11-15
ES2297838T3 (es) 2008-05-01
MX9707007A (es) 1998-06-30
NZ305169A (en) 1999-10-28
RU2199346C2 (ru) 2003-02-27
HUP9800826A1 (hu) 1998-07-28
ZA962089B (en) 1997-08-27
IL117496A0 (en) 1997-03-18
EP0814785B1 (en) 2007-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100370908B1 (ko) 기능부전성자궁출혈치료용약제의제조에유용한프로게스테론길항제
US5643944A (en) Ovulation control by regulating nitric oxide levels
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
ES2337129T3 (es) Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
PL178130B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych
BG62953B1 (bg) Метод за подобряване на имплантацията след ин витро оплождане
US7732430B2 (en) Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception
PL183461B1 (pl) Zastosowanie donorów i/lub substratów tlenku azotu lub inhibitorów tlenku azotu dla wytwarzania środka leczniczego dla regulacji rozszerzania lub rozciągliwości szyjki macicy
Waltman et al. The effect of anti-inflammatory drugs on parturition parameters in the rat
WO1996028145A9 (en) Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility
ABRAHAM Primary dysmenorrhea
Baird Antigestogens
BG106442A (bg) Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания
FI114687B (fi) Kitti hedelmöitymisen ehkäisemiseksi
Bygdeman et al. 2 Uterine contractility during pregnancy and the effect of abortifacient drugs
Fuchs Prevention of premature birth
Corner Corpus Luteum Hormone
Ersoy et al. Hormonal regulation of the endometrium and the effects of hormonal therapies
WO2003099333A1 (en) Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases
EP2868322A1 (en) A composition or group of compositions for use in a method for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060314