NO318598B1 - Anvendelse av nitrogenoksiddonorer eller nitrogenoksidinhibitorer for regulering av cervixdilatasjon og -utvidelsesevne - Google Patents
Anvendelse av nitrogenoksiddonorer eller nitrogenoksidinhibitorer for regulering av cervixdilatasjon og -utvidelsesevne Download PDFInfo
- Publication number
- NO318598B1 NO318598B1 NO19974204A NO974204A NO318598B1 NO 318598 B1 NO318598 B1 NO 318598B1 NO 19974204 A NO19974204 A NO 19974204A NO 974204 A NO974204 A NO 974204A NO 318598 B1 NO318598 B1 NO 318598B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitric oxide
- use according
- arginine
- induction
- lip
- Prior art date
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 57
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 16
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 11
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 8
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 8
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 8
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010036872 Prolonged labour Diseases 0.000 claims description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 2
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 20
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 4
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920003319 Araldite® Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060919 Foetal malformation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000002247 NADPH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010014870 NADPH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009014 Uterine Cervical Incompetence Diseases 0.000 description 1
- VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N [N]NC(N)=N Chemical compound [N]NC(N)=N VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 208000010515 dystocia Diseases 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse gjelder regulering av cervixdilatasjon og -utvidelsesevne ved anvendelse av nitrogenoksiddonorer og/eller -substrater eller nitrogenoksidinhibitorer.
Teknikkens stand
Parturitio (utdrivelse av fosteret fra uterus) krever både kontraksjoner av myometriet, den glatte muskel i uterus og en oppmykning av bindevevet i cervix, slik at den kan strekkes og dilateres i tilstrekkelig grad til at fosteret kan utdrives. Denne oppmykning er kjent som "modning".
Den for tiden foretrukne fremgangsmåte for cervixmodning er ved anvendelse av prostaglandin E2. Dette benyttes som en vaginalgel eller -tablett eller som en gel plassert i cervix. Én ulempe med anvendelse av prostaglandin E2 er at det foreligger en mulighet for hyperstimulering av uterus, noe som fører til overdrevet sterke myometriumkontraksjoner før cervix er modnet og følgelig før en behagelig eller trygg fødsel er mulig.
Det ideelle preparat ville mykne og utglatte cervix uten å forårsake myometriumkontraksjoner. Dette ville tillate de påfølgende kontraksjoner (som om nødvendig kan induseres med en lav prostaglandindose) å forløse babyen med minimal motstand. Det foreligger godt bevismateriale fra dyreeksperimenter for at antiprogestinene, f.eks. RU486, kunne oppfylle disse krav, men problemet med dette medikament er at det har en assosiert antiglukokortikoidaktivitet som kan være skadelig for fosteret.
Én av de mest spennende nyere fremskritt innen biologi og medisin er oppdagelsen at nitrogenoksid produseres av endotelceller og deltar i regulering av kartonus, blodplate-aggregering, neurotransmisjon og immunaktivering (Furchgott og Zawadzki, 1980; Moncada, Palmer og Higgs, 1991; Ignarro, 1991). Nitrogenoksid er en viktig formidler av relaksasjon av glatt muskulatur (Montada, Palmer og Higgs, 1991) og var tidligere
kjent som EDRF (endotelinavledet relakserende faktor) (Furchgott og Zawadzki, 1980; Moncada, Palmer og Higgs, 1991) .
Nitrogenoksid syntetiseres ved oksidativ deaminering av et guanidinonitrogen i L-arginin ved minst forskjellige isoformer av et flavinholdig enzym, nitrogenoksidsyntase (Montada, Palmer og Higgs, 1991).
Nitrogenoksid kan også dannes ved å anvende forskjellige nitrogenoksiddonorer, f.eks. natriumnitroprussid, nitroglyserin, glyseryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat osv..
Syntese av nitrogenoksid er vist og inhiberes kompeti-tivt av analoger av L-arginin:NG-nitro-L-argininmetylester (L-NAME), NG-monoetyl-L-arginin (LMMA), N-iminoetyl-L-arnitin {L-NIO), L-monometyl-L-arginin (L-NNMA), L-NG-metylarginin (LNMA), Nw-nitro-L-arginin (L-NA) og aminoguanidin.
Behandling av ikke-drektige marsvin med L-NAME fører til forhøyet uteruskontraktilitet. Inhibering av nitrogen-oksidsyntasestimulert uteruskontraktilitet tyder således på at tonisk frigjøring av nitrogenoksid bibeholder uterus i hvile-tilstand. På tilsvarende måte induserte behandling av drektige marsvin med L-NAME for tidlig fødsel. På den andre side inhiberte behandling av strimler fra rotteuterus in vitro med L-arginin, kontraksjoner. Disse undersøkelser viser at nitrogenoksidproduksjon i uterus inhiberer uteruskontraktilitet og at blokkering av denne syntese fører til forhøyet muskelkontrak-tilitet både hos drektige og ikke-drektige dyr. Nitrogenoksid-substrater eller -donorer er således anvendbare terapeutisk for å forhindre uteruskontraktilitet og nitrogenoksidinhibitorer er effektive for stimulering av uteruskontraksjoner.
Basert på innledende undersøkelser med rhesusaper, har Jennings et al. [The Journal of Maternal-Fetal Medicine 2:170-175
(1993)] antydet at nitrogenoksid kan være viktig for å holde uterus uvirksom under drektighet, og eksogent nitrogenoksid kan være nyttig for å kontrollere for tidlig fødsel.
Nitrogenoksidsyntase(NOS)-aktivitet ble vist i flere strukturer i uterus hos drektige rotter av Natuzzi et al.
[Biochem. and Biophys. Res. Commun., 194, nr. 1, 1-8 (1993)] og disse konkluderte med at NOS foreligger i flere strukturer i
uterus hos drektig rotte. Reduksjon av NOS-aktiviteten ved parturitio antyder at NO kan bidra til å opprettholde den kon-traktile uvirksomhet til uterus under svangerskapet.
Morfologiske undersøkelser har også allerede vist forekomst av NOS- (NADPH-diaforase, en histokjemisk fremgangsmåte som påviser alle NOS-isoformer) og NO-metaboliserende enzymer, f.eks. superoksiddismutase, i cervix [Papka et al., Neuroscience Letters 147 (1992); Shiotani et al., Acta Histochem. Cytochem. 26:57-64 (1993)].
Det er nå vist at L-NAME-behandling subkutant hos drektige marsvin på dagene 48-49 p.c. (termindag 67+3 dager), overraskende nok førte til en reduksjon av cervixutvidelsesevnen og en reduksjon av cervixdilatasjonen.
Hos drektige rotter har en forhøyet produksjon av nitrogenoksid (vurdert ut fra nitritt- og nitratfrigjøring in vitro) fra cervixuteri blitt påvist ved fødselstidspunktet, sammenlignet med dag 18 i drektighetsperioden. Derimot ble den uterine (myometriale) NO-produksjon redusert i løpet av svang-erskapsperioden hos rotte. Antiprogestinet, onapriston, ga enda høyere nitrogenoksidproduksjon i cervixuteri hos drektige rotter, men hadde inhibitorisk virkning på NO-produksjonen i uterus (myometrium). Behandling med samme onapristondose induserte cervixmodning hos rotter.
Disse funn viser at:
• behandling med en nitrogenoksidinhibitor, f.eks. L-NAME, inhiberer cervixmodning, men stimulerer uteruskontraksjoner hos drektige marsvin, • NO-produksjonen, som har en relakBerende virkning på myometriet, reduseres i den drektige uterus (myometriet) i løpet av drektighetsperioden, men forhøyes i cervixuteri under normal og antiprogestinindusert parturitio hos rotter, • de divergerende virkninger av en nitrogenoksidinhibitor, f.eks. L-NAME, på uteruskontraktilitet og cervixuteri skyldes enten forskjellige virkninger på NO-systemet eller forekomst av forskjellige enzymisoformer i myometrium og cervix, og • NO-systemet spiller en viktig rolle i kontrollen av cervixuteri ved at NO-produksjonen økes under modningen av cervix.
Det konkluderes følgelig at:
(a) lokal tilførsel av nitrogenoksiddonorer og/eller - substrater kan benyttes for induksjon av cervixmodning eller (b) lokal tilførsel av en nitrogenoksidinhibitor kan benyttes for å forebygge eller inhibere cervixmodning, f.eks. i behandling av cervixinsuffisiens (for tidlig cervixmodning) eller for tidlig fødsel.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot anvendelse av nitrogenoksiddonorer og/eller -substrater eller nitrogenoksidinhibitorer for fremstilling av et medikament for regulering av cervixdilatasjon og/eller -utvidelsesevne.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av nitrogenoksiddonorer og/eller -substrater valgt fra L-arginin, natriumnitroprussid, nitroglyserin, glyseryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat eller nitrogenoksidinhibitorer valgt fra NG-nitro-L-argininmetylester (L-NAME), NG-monoetyl-L-arginin (L-MMA), N-iminoetyl-L-arnitin (L-NIO), L-monometyl-L-arginin (L-NNMA), L-NG-metylarginin (L-NMA), Nw-nitro-L-arginin (L-NA) og aminoguanidin for fremstilling av et medikament for induksjon av dilatasjon av, og/eller utvidelsesevnen til, cervix.
Nitrogenoksiddonoren og/eller -substratet kan videre benyttes sammen med minst én forbindelse fra gruppen som består av et antiprogestin.
Eksempler på antiprogestiner er
onapriston (lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on), RU 486 (llp-[4-(di-metylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on), (Z)- lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)estr-4-en-3-on (EP-A 0 404 283), lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0 190 759), 4',5'-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metylspiro[estra-4,9-dien-17p,2<1>(3'H)-furan]-3-on, 4<1>,5'-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[estra-4,9-dien-170,2<1>(3'H)-furan]-3-on, lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-
epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on( (E)-lip[4-[[(acetyl-oksy)imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)estra-4,9-dien-3-on, (E)-lip-[4-[[[(etoksykarbonyl)oksy]imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)estra-4,9-dien-3-on.
Nitrogenoksidinhibitoren kan videre benyttes sammen med minst én forbindelse fra gruppen som består av et progestin og/eller en syklooksygenaseinhibitor (f.eks. COX-1- og C0X-2-inhibitorer).
Som et progestin foretrekkes det naturlig forekommende progesteron, men det er også mulig å anvende én eller flere av de mange syntetiske progestiner som er kjent blant fagfolk for anvendelse i orale antikonsepsjonsmidler, f.eks. levonorgestrel, cyproteronacetat, gestoden, drospirenon, desogestrel, 3-ketodesogestrel, dienogest osv..
Syklooksygenaseinhibitoren kan f.eks. være aspirin (COX-1- og COX-2-inhibitor). Videre eksempler på C0X-2-inhibitorer kan finnes i Robert Aslanian, Nicholas I. Carruthers, James J. Kaminski; Cyklooksygenase 2: A Novel Target for Therapeutic Intervention, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3 (12), 1323-1325, f.eks. forbindelsene Sc-58125 (GD Searle), DuP-697, flusolid [6-(2,4-difluorfenoksy)-5-metylsulfonylamino-l-indanon], Sc-57666 (GD Searle), L-745 337 (Merck Frosst), NS-398 (Monsanto).
I sin første utførelse (a) tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av disse forbindelser i forbindelse med fødsel eller abort. I denne situasjon ved graviditet forbehandles cervix. Under graviditet endrer hormonene cervix som så er tilbøyelig til å respondere effektivt på andre stimulanter.
Forbindelsene kan anvendes for fremstilling av medikamenter for følgende indikasjoner: (A) induksjon av veer ved termin (tidspunktet for ordinær fødsel, kan kombineres med sekvensiell behandling med
oksytocin eller lignende midler),
(B) induksjon av veer i forbindelse med et patologisk svangerskap (f.eks. fostermisdannelse); (selvvalgt abort i andre
trimester),
(C) induksjon av veer i forbindelse med intrauterin fosterdød. (D) induksjon av abort (selvvalgt abort i første trimester),
(E) induksjon av veer før termin,
(P) behandling av langvarige veer grunnet cervix
dystocia,
(G) induksjon av cervixmodning hos en ikke-gravid eller gravid kvinne som en hjelp for kirurgiske eller diagnostiske fremgangsmåter, og (H) induksjon av cervixmodning hos kvinner som skal behandles ved in vitro-fertilisering.
Forbindelsene kan anvendes for fremstilling av medikamenter for følgende indikasjoner: (I) behandling av cervixinsuffisiens (cervix-inkompetanse) og
(K) behandling ved fare for for tidlige veer.
I prinsippet kan forbindelsene benyttes både for kvinner og for hunndyr. Mennesker er den foretrukne gruppe for denne behandling.
Nitrogenoksiddonoren og/eller -substratet eller nitrogenoksidinhibitoren kan tilføres på enhver måte ved hvilken de direkte eller indirekte vil nå cervix. De tilføres således enklest intravaginalt eller direkte til cervix, f.eks. typisk som en gel eller krem. De kan også injiseres i cervixvevet eller med en butt nål inn i cervixkanalen. De kan også tilføres ekstra-amniotisk, dvs. mellom uterusveggen og amnionsekken, med et kateter.
Den foretrukne utforming er som en gel eller krem, men forbindelsene kan tilføres som mykningsbare kapsler, liposomer eller i utforminger for langsom frigjøring, eller som vandige løsninger, f.eks. en saltvann- eller proteinholdig løsning. Utformingen kan oppnås ved fremgangsmåter kjent blant gjennomsnittsfagfolk.
Dersom kombinert anvendelse av forbindelsene tilsiktes, kan antiprogestinet utformes for systemisk eller topisk tilførsel.
Forbindelsene viser farmakologisk aktivitet i induksjon av cervixmodning og kan følgelig være anvendbare som farmasøy-tiske midler.
Forbindelsene viser farmakologisk aktivitet i fore-byggelse av cervixmodning og kan følgelig være anvendbare som farmasøytiske midler.
Måling av cervixmodning er beskrevet i eksempel 1.
Natriumnitroprussid og andre nitrogenoksiddonorer viser virkning på cervixmodningen ved konsentrasjoner fra tilnærmet 0,03 mM-100 mM (1,8 ug - 6 mg/tilførsel) ved lokal tilførsel til drektige hunnmarsvin. For indikasjonene nevnt ovenfor under (A) til (F), vil den egnede dose naturligvis variere med f.eks. de benyttede forbindelser, pasienten, tilførselsveien og den behandlede tilstands natur og omfang. Generelt forventes imidlertid tilfredsstillende resultater hos dyr og oppnås ved en konsentrasjon fra tilnærmet 0,03-100 mM i preparatet for lokalbehandling, fortrinnsvis ved en konsentrasjon på tilnærmet 10 mM.
Forbindelsene kan tilføres 6 til 48 timer før endelig modning av cervix. Modningen kan følges av induksjon av veer ved en oksitokisk forbindelse. Forbindelsene kan tilføres i én eller flere doser tilført med noen timers eller 1 dags mellomrom. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres på enhver egnet tilførselsmåte, særlig i form av en gel, en salve eller en lokal injeksjon (ved en konsentrasjon på tilnærmet 0,03 til 100 mM).
Natriumnitroprussid og andre nitrogenoksiddonorer viser en virkning på cervixmodningen ved konsentrasjoner fra tilnærmet 0,03 mM-100 mM (1,8 ug - 6 mg/tilførsel) ved tilførsel til ikke-drektige hunnmarsvin. For indikasjonene nevnt tidligere under (G) til (H), vil den egnede dose naturligvis variere med f.eks. den benyttede forbindelse, pasienten, tilførselsmåten og den behandlede tilstands natur og omfang. Generelt forventes imidlertid tilfredsstillende resultater hos dyr og oppnås ved en dose fra tilnærmet 0,03 mM-100 mM (1,8 ug - 6 mg/tilførsel), fortrinnsvis ved en konsentrasjon på tilnærmet 10 mM.
Forbindelsene kan tilføres 24 eller 48 timer før den endelige modning av cervix. Forbindelsene kan tilføres i én eller flere doser tilført med et mellomrom på noen timer eller 1 dag. Forbindelsen kan tilføres på enhver egnet måte, særlig i form av en gel, en salve eller ved lokal injeksjon.
Eksempler på doseringsområder hos mennesket for typiske NO-substrater og NO-donorer, er:
Andre NO-donorer eller NO-substrater benyttes i bioekvivalente mengder.
Eksempler på doseringsområder for typiske N0-inhibitorer, er:
Aminoguanidin 0,1 til 100 mg/kg/dag
Andre NO-inhibitorer benyttes i bioekvivalente mengder. Doseringsområdet for RU 486: 25-600 mg/dag pr. os.
Andre antiprogestiner benyttes i biologisk ekvivalente mengder.
Doseringsområde for sulproston: 100-1 000 ug/dag intramuskulært eller intravenøst.
Doseringsområde for COX-2-inhibitorer: 0,1-
100 mg/kg/dag.
Bioekvivalente mengder av andre forbindelser enn dem som er nevnt ovenfor, kan fastslås ved fremgangsmåtene som beskrives i eksemplene som mengder som fører til tilsvarende virkninger i cervix som de spesifikt beskrevne mengder under ellers analoge betingelser.
Resultatene understøttes av figurene som viser følgende: Fig. 1 viser virkningen av natriumnitroprussid på cervixmodning hos drektige marsvin. Dyrene behandles som beskrevet i eksempel 1. Øvre felt viser den initielle dilatasjon (i mm) under måling av utvidelsesevne, nedre felt viser virkningen på utvidelsesevnen (regresjonskurvens helningskoeffisient). Verdiene presenteres som rammediagrammer. De vertikale linjer representerer området fra den laveste til den høyeste mengde. Rammens høyde, den horisontale linje og stjernen, beskriver interkvartilområdet, medianen hhv. middelverdien.
Fig. 2 viser virkningene av L-NAME på cervixuteri hos drektige marsvin. Øvre felt viser den initielle dilatasjon (i mm) under måling av utvidelsesevnen; nedre felt viser virkningen på utvidelsesevnen (regresjonskurvens vinkelkoeffisient [N/mm]). Verdiene presenteres som rammediagrammer som beskrevet for fig. 1. Fig. 3 til 5 viser utvidelsesevnen for cervix hos rotter etter behandling med L-NAME (50 mg/rotte) eller uten behandling. Fig. 3 viser cervixutvidelsesevne under drektighet hos rotter (middelverdier med minst ett felles superscript er ikke forskjellige ved en verdi av p < 0,05 (n = 4 i hver gruppe). Statistisk analyse: gjentatt ANOVA fulgt av multiple sammenligninger ved anvendelse av Fisher's minste signifikanskriter-ium). Fig. 4 viser cervixutvidelsesevne ( in vi tro-inkubering med L-NAME, 3 mM). Fig. 5 viser cervixutvidelsesevne etter inkubering med 3 Mm L-NAME in vitro (middelverdiene er forskjellige ved en verdi av p < 0,005, n = 6 i hver gruppe). Statistisk analyse: paret t-test). Fig. 6 viser virkninger av L-NAME (50 mg/dag) på parturitio hos rotter [middelverdier med forskjellige superscript er forskjellige ved en verdi av p < 0,01 (tohalet T-test), n = 10 i hver gruppe], dvs. økning i varighet av fødselen og mellomrom mellom avkom (tid mellom fødsel av avkom under L-NAME-behandling). Fig. 7 til 9 viser NO-produksjon under normal cervixdilatasjon (t), etter progesteron (4), antiprogestin (T) og LPS (t). Fig. 7 viser nitritt- + nitrat-nivåer i rottecervix under drektighet (middelverdier med minst ett felles superscript, er ikke forskjellige ved en verdi av p < 0,05 (n = 5-9). Statistisk analyse: gjentatt variansanalyse (ANOVA) fulgt av multiple sammenligninger ved anvendelse av Fishers minste signifikante differansekriterier). Fig. 8 viser nitritt- + nitrat-nivåer i rottecervix for behandling med progesteron eller antiprogestinet onapriston (middelverdier med minst ett felles superscript er
ikke forskjellige ved en verdi av p < 0,05 (n = 5). Statistisk analyse: gjentatt variansanalyse (ANOVA), fulgt av multiple sammenligninger ved anvendelse av Fishers minste signifikante differansekriterium). Fig. 9 viser nitritt- + nitratnivåer i rottecervix for behandling med LPS (middelverdier med minst ett felles superscript er ikke forskjellige ved en verdi av p < 0,05 (n = 5). Statistisk analyse: gjentatt variansanalyse (ANOVA), fulgt av multiple sammenligninger ved anvendelse av Fishers minste signifikante differansekriterium).
Eksempel 1
Virkning av nitrogenoksid på cervixmodning hos drektige marsvin (a) Generell del:
Måling av modningen:
Intakt cervix erholdes fra marsvin ved dag 44 post coitum. Undersøkelsene av utvidelsesevne utføres ved en modi-fikasjon av fremgangsmåten beskrevet i publikasjonen DOWNING, S. J. og SHERWOOD, O. D. (1985), Endocrinology, 116: 1215-1220.
Den isolerte cervix monteres mellom to kroker som innsettes i hver cervixkanal. Én krok er fiksert, mens den andre beveges oppover, mens kraft og forskyvning måles med en oppsamlingshastighet på 1 Hz. Først utvides hver cervix inntil en kraft på 50 mN nås. Forskyvningen forbundet med dette, måles og kalles initiell dilatasjon. Den opprinnelige indre omkrets av cervix er således det dobbelte av den initielle dilatasjon.
Deretter utvides cervix ved å flytte kroken 0,1 mm, hvoretter kroken fikseres og cervix får relaksere i 2 min. Dette gjentas enten til cervix brister eller til ettergivelsespunktet endelig nås, dvs. at forløpet av belastnings-tidskurven blir ikke-lineært (se publikasjonen CONRAD, J. T. og UELAND, K. (1979) Am J Obstet Gynecol, 133: 11-13).
(b) Analyse:
For å bestemme utvidelsesevnen til cervix undersøkes kraft/strekkforholdskurven. Denne kurve erholdes ved å ta den maksimale kraft ved hvert utvidelsestrinn og det tilhørende strekkforhold, som defineres som forskyvning dividert med den opprinnelige dilatasjon. Vinkelkoeffisienten til en regre-sjonskurve gjennom den lineære del av denne kurve, benyttes for å kvantitere virkningen av behandling på utvidelsesevnen til cervix. En redusert vinkelkoeffisient representerer økt utvidelsesevne av cervix (modningseffekt).
(c) Spesiell del:
Drektige marsvin ved dag 42 post coitum (n = 6 dyr pr.
gruppe) ble behandlet intracervikalt to ganger pr. dag med 200 ul gel (3 % hydroksycellulose) tilsatt 0,03 mM natriumnitroprussid på dag 42 og dag 43 (kl. 9:00 og kl. 17:00). Måling av utvidelsesevnen til cervix (parametere: hellingskoeffisient av regresjonslinjen, opprinnelig dilatasjon) ble utført på dag 44 p.c.
Gelen tilføres ved følgende fremgangsmåte: Etter inn-føring av et spekulum i vagina, injiseres 200 ul cellulosegel med eller uten SNP gjennom en ca. 100 mm lang, butt nål inn i cervixkanalen. En del av gelen beveger seg langs kanalen slik at den plasseres rundt os internum i cervixuteri. Gelen har følgende sammensetning: Gelen omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen i PBS (fosfatbufret saltvann, se L. HUDSON og F. C. HAY (1980), Practical Immunology, Oxford, 2. utg.) med 3 % (vekt/vol) hydroksyletylcellulose.
Kontrollgruppen gis en gel som består av 3 % (vekt/vol) hydroksyletylcellulose i PBS,
De mekaniske egenskaper til cervix måles ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, som tillater kvantitering av utvidelsesevnen til cervix og dilatasjonen av cervixuteri under isometriske betingelser.
(d) Resultater
Resultatene fra eksempel 1 er vist i fig. 1. Øvre felt viser vinkelkoeffisientene for regresjonslinjen, som er parameteren for utvidelsesevnen til cervix. Det nedre felt viser den opprinnelige dilatasjon av cervix i mm.
Resultatene viser at NO-donoren, natriumnitroprussid, (SNP) etter lokal tilførsel i gel, gir en dramatisk økning av cervixmodningen hos drektige marsvin.
Eksempel 2
Virkninger av natriumnitroprussid ( SNP) på cervixmorfologi hos drektige marsvin
SNP (0,1 M) ble tilført intracervikalt i 0,2 ml PBS-buffer tilsatt 3 % hydroksycellulose to ganger på dagene (d) 42-43 post coitum (p.c.) og virkningene ble anslått på dag 44 p.c. ved morfologisk evaluering. Kontroildyrene ble behandlet med bæremiddel. Alle cervixer som ble benyttet i den morfologiske evaluering, ble erholdt etter in situ-fiksering ved karperfusjon. Perfusjonsprosedyren ble utført på dag 50 p.c. mellom kl. 9-10 om morgenen under anestesi med 1,5 ml pentobarbital intramuskulært (60 mg/ml). En kanyle ble implantert i den abdominale aorta under forgreningen av nyrearteriene og dyrene ble perfusert med kakodylatbuffer, pH 7,4, i 60-90 sek., fulgt av fiksering med 2,5 % glutaraldehyd i kakodylatbuffer, pH 7,4, i 6-10 min, ved et trykk på 80-100 cm H20. Cervix ble kuttet ut og dissekert fri for nærliggende vev og deretter fiksert ved 4 °C i samme fikseringsmiddel. Etter vask med buffer ble materialet etterfiksert i 2 t i kald kakodylatbuffret 1 % 0s04, dehydrert med graderte etanolserier og innstøpt i araldittepoksyresin. Transverse, halvtynne undersøkelsesseksjoner, 1-2 um tykke, ble kuttet fra hver av disse prøver og farget med 1 % toluidinblått i natriumborat for undersøkelse ved lysmikroskopi. Dette tillot undersøkelse av hele cervix, noe som ga et overblikk over distribusjonen av de forskjellige cellepopulasjoner i cervix. Deretter ble små prøver (1-2 mm<3>) kuttet av den transverse cervixblokk, og ultratynne seksjoner ble fremstilt med glass-eller diamantkniver i en Reichert 0mU3-mikrotom og montert på énspors Formvar-belagte kobbernett. De ble farget med uranylacetat og blysitrat og undersøkt med et Zeiss EM - 10 elektronmikroskop ved 60-80 kw.
En elektronmikroskopisk undersøkelse viste en frem-tredende cervixmodning ledsaget av oppløsning av kollagenfibre, stromal ødem, arteriedilatasjon og infiltrasjon av makrofager, lymfocytter og granulocytter. Et stort antall mastceller forelå også. De morfologiske virkninger av SNP tilsvarte dem som kan observeres under normal cervixmodning ved termin eller etter behandling med antiprogestinet onapriston eller cytokin IL-8.
Eksempel 3
Virkninger av L- NAME på cervixuteri hos drektige marsvin
Drektige marsvin ble behandlet med L-NAME (12,5 mg/dag/dyr subkutant) på dag 48 og 49 p.c. Utvidelsesevnen til og dilatasjonen av cervix ble målt på dag 50 p.c, dvs. to dager etter at behandlingen ble innledet. Målingen ble utført som beskrevet i eksempel 1. Resultatene fra eksempel 3 er vist i fig. 2. Både den opprinnelige dilatasjon og utvidelsesevnen til cervix (økning i vinkelkoeffisient) var redusert sammenlignet med kontroilgruppen.
Eksempel 4
Virkninger av L- NAME på parturitio hos drektige marsvin
Osmotiske minipumper som inneholdt L-NAME (gruppe 1: 7 mg; gruppe 2: 12,5 mg og gruppe 3: 25 mg/dyr/dag), ble implantert subkutant på dag 50 p.c. (termin = dag 67 + 2 p.c). Kontrollgruppen ble behandlet med bæremiddel.
Alle dyr (5/5) i gruppe 3 og 3/5 i gruppe 2, fødte for tidlig (før dag 65 p.c) i løpet av 8 dagers behandling.
Denne undersøkelse viser at L-NAME induserer parturitio før termin hos marsvin ved aktivering av uteruskontraksjoner. Langvarige fødsler som varte i flere timer, ble imidlertid observert hos dyr behandlet med L-NAME. Denne observasjon tyder indirekte på redusert cervixmodning, noe som ble vist i et separat eksperiment utført på dag 50 p.c ved å benytte målinger av utvidelsesevnen til cervix (fig. 2).
Eksempel 5
Virkninger av L- NAME på parturitio hos rotter
Fig. 6, som er basert på et tilsvarende eksperiment som det beskrevet i eksempel 4, viser at under L-NAME-behandling (50 mg/dag) av drektige rotter forlenges varigheten av fødselen og mellomrommet mellom avkommet, dvs. tidsrommet mellom fødsel av hvert enkelt avkom, markert forhøyet. Dette viser tydelig at nitrogenoksidinhibitorer forhindrer cervixmodning hos rotter.
Eksempel 6
Nitrogenoksidproduksjon hos rotte under normal cervixdilatasjon, etter progesteron-, antiprogestin- og LPS- behandling (a) Fremgangsmåte
Den nitrogenoksiddannende aktivitet, målt in vi tro som total nitrittakkumulering i cervix- og uterusvev, ble anslått ved å benytte en fremgangsmåte beskrevet i: Yallampalli C, Garfield RE, Byam-Smith M (1993) : Nitric oxide inhibits uterine contractility during pregnancy but not during delivery, Endocrinology, 133: 1899-1902. Kort beskrevet ble små biter av cervix- eller uterusvev erholdt fra fødende rotter (dag 22-23 i drektighetsperioden), onapristonbehandlede (10 mg på dag 18 p.c, subkutant) og fra bæremiddelbehandlede rotter på dag 18-21 p.c (kontroller), inkubert i minimalt essensielt medium (MEM) med L-arginin, med eller uten L-NAME i 24 t ved 37 °C. Mediet ble analysert for totalnitritt med Griess-reagens.
(b) Resultater
Nitrittproduksjon i uterusvev (myometriumvev): produksjonen reduseres dramatisk i uterusprøvene erholdt fra fødende dyr, sammenlignet med dag 18 i drektighetsperioden (Yallampalli et al., loe. eit).
Nitrittproduksjon i cervixvev (fig. 7): det er en signifikant økning i NO-produksjon i cervix erholdt fra fødende dyr, sammenlignet med drektige rotter på dag 18-22 p.c.
Virkning av onapriston på NO-produksjon i cervixuteri (fig. 8): det er en signifikant økning i NO-produksjon i cervix sammenlignet med kontrollgruppen på dag 19 p.c, opp til nivåer som kan observeres hos spontant fødende dyr.
Eksempel 7
Preinduksjon av cervixmodning med en nitrogenoksiddonor
Til en gravid kvinne (tilnærmet 30 år, 50-80 kg) i 38. uke i svangerskapet med behov for induksjon av veer grunnet preeklampsi: tilfør natriumnitroprussid ved en konsentrasjon på 0,01-0,1 mM i gel intracervikalt to ganger pr. dag for å oppnå cervixmodning. Induksjon av veer vil utføres neste dag ved intravenøs infusjon av oksytocin.
Eksempel 8
Behandling av cervixinsuffisiens med lokal tilførsel av L- NAME
Til en gravid kvinne (tilnærmet 30 år, 50-80 kg) i 26. uke i svangerskapet som viser tegn på cervixinsuffisiens (cervixdilatasjon, mykning av cervix): tilfør L-NAME i gel intracervikalt eller intravaginalt i en konsentrasjon på 0,1-50 mg/ml i to til tre doser pr. dag inntil symptomene på cervixinsuffisiens har forsvunnet.
Claims (15)
1. Anvendelse av nitrogenoksiddonorer og/eller -substrater valgt fra L-arginin, natriumnitroprussid, nitroglyserin, glyseryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat eller nitrogenoksidinhibitorer valgt fra NG-nitro-L-argininmetylester (L-NAME), NG-monoetyl-L-arginin (L-MMA), N-iminoetyl-L-arnitin (L-NIO), L-monometyl-L-arginin (L-NNMA), L-NG-metylarginin (L-NMA) , Nw-nitro-L-arginin (L-NA) og atninoguanidin for fremstilling av et medikament for induksjon av dilatasjon av, og/eller utvidelsesevnen til, cervix.
2. Anvendelse ifølge krav 1 av minst én nitrogenoksiddonor og/eller et nitrogenoksidsubstrat valgt fra L-arginin, natriumnitroprussid, nitroglyserin, glyseryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat for fremstilling av et medikament for lokal tilførsel intracervikalt eller intravaginalt for induksjon av cervixmodning ifølge krav 1.
3. Anvendelse ifølge krav 1 av minst én nitrogenoksidinhibitor valgt fra NG-nitro-L-argininmetylester (L-NAME), NG-monoetyl-L-arginin (L-MMA), N-iminoetyl-L-arnitin (L-NIO), L-monometyl-L-arginin (L-NNMA), L-NG-metylarginin (L-NMA), Nw-nitro-L-arginin (L-NA) og aminoguanidin for fremstilling av et medikament for lokal tilførsel intracervikalt eller intravaginalt for inhibering av cervixmodning for behandling av cervixinsuffisiens eller for tidlig fødsel, ifølge krav 1.
4. Anvendelse ifølge krav 2, kombinert med minst én forbindelse fra gruppen som består av et antiprogestin valgt fra onapriston (lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on), RU 486 (lip-[4-(di-metylamino) fenyl]-17p-hydroksy-17a-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3 - on) , (Z) - lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenyl)estr-4-en-3-on (EP-A 0 404 283), lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0 190 759), 4',51-dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl] -6p-metylspiro[estra-4,9-dien-17p,2<1>(3'H)-furan]-3-on, 4',S<1->dihydro-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[estra-4,9-dien-170,2'(3'H)-furan]-3-on, lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, (E)-lip- [4-[[(acetyloksy)-imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)estra-4,9-dien-3-on, (E)-lip-[4-[[[(etoksykarbonyl)oksy]imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)estra-4,9-dien-3-on.
5. Anvendelse ifølge krav 3, kombinert med minst én forbindelse fra gruppen som består av et progestin og/eller en syklooksygenaseinhibitor (COX-1- og COX-2-inhibitor).
6. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av veer ved termin.
7. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av veer i forbindelse med en patologisk graviditet.
8. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av veer i forbindelse med intrauterin fosterdød.
9. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av abort.
10. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av for tidlig fødsel.
11. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for behandling av langvarige veer.
12. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av cervixmodning hos en ikke-gravid kvinne eller en gravid kvinne, som hjelp for kirurgiske eller diagnostiske prosedyrer.
13. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4 for induksjon av cervixmodning hos en kvinne som skal behandles med in vitro-fertilisering.
14. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 5 for behandling av cervixinsuffisiens.
15. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 5 for behandling av en mulig for tidlig fødsel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95250059 | 1995-03-14 | ||
| PCT/US1996/003540 WO1996028145A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-14 | Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974204D0 NO974204D0 (no) | 1997-09-12 |
| NO974204L NO974204L (no) | 1997-11-13 |
| NO318598B1 true NO318598B1 (no) | 2005-04-18 |
Family
ID=8221039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974204A NO318598B1 (no) | 1995-03-14 | 1997-09-12 | Anvendelse av nitrogenoksiddonorer eller nitrogenoksidinhibitorer for regulering av cervixdilatasjon og -utvidelsesevne |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333350B1 (no) |
| EP (1) | EP0814785B1 (no) |
| JP (1) | JP4579349B2 (no) |
| KR (2) | KR100434239B1 (no) |
| CN (1) | CN1151781C (no) |
| AT (1) | ATE377417T1 (no) |
| AU (1) | AU713172B2 (no) |
| CA (1) | CA2214779A1 (no) |
| CZ (1) | CZ292395B6 (no) |
| DE (1) | DE69637313T2 (no) |
| ES (1) | ES2297838T3 (no) |
| HU (1) | HUP9800826A3 (no) |
| ID (1) | ID20742A (no) |
| IL (1) | IL117496A (no) |
| IS (1) | IS4555A (no) |
| MX (1) | MX9707007A (no) |
| MY (1) | MY116500A (no) |
| NO (1) | NO318598B1 (no) |
| NZ (1) | NZ305169A (no) |
| PL (1) | PL183461B1 (no) |
| RU (1) | RU2199346C2 (no) |
| SK (1) | SK124197A3 (no) |
| TW (1) | TW421594B (no) |
| UA (1) | UA57703C2 (no) |
| WO (1) | WO1996028145A1 (no) |
| ZA (1) | ZA962089B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ292395B6 (cs) | 1995-03-14 | 2003-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti |
| WO1997031631A1 (en) * | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Rpms Technology Limited | Cox-2 selective inhibitors for managing labour and uterine contractions |
| US6232434B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| ITMI20002117A1 (it) * | 2000-09-29 | 2002-03-29 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| WO2006089561A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Abbas Abdelsalam Ghazi | Pharmaceutical compositions containing organic acids useful for softening and ripening uterine cervix. |
| US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| CN102283827A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-12-21 | 四川维信医药科技有限责任公司 | 单硝酸异山梨酯的新用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508045A (en) | 1992-10-09 | 1996-04-16 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for control and management of labor during pregnancy |
| HUT74465A (en) * | 1993-11-16 | 1996-12-30 | Schering Ag | Pharmaceutical composition which useable for treatment of uterine contractility disorders containing a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor |
| US5550369A (en) | 1994-02-28 | 1996-08-27 | Electro-Pro, Inc. | Triangulation position detection method and apparatus |
| CZ292395B6 (cs) | 1995-03-14 | 2003-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Léčivo pro regulování cervikální roztažnosti |
-
1996
- 1996-03-14 CZ CZ19972851A patent/CZ292395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 CN CNB961934336A patent/CN1151781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 AU AU53117/96A patent/AU713172B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 ES ES96909707T patent/ES2297838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 EP EP96909707A patent/EP0814785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 HU HU9800826A patent/HUP9800826A3/hu unknown
- 1996-03-14 WO PCT/US1996/003540 patent/WO1996028145A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-14 PL PL96322252A patent/PL183461B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 SK SK1241-97A patent/SK124197A3/sk unknown
- 1996-03-14 NZ NZ305169A patent/NZ305169A/en unknown
- 1996-03-14 JP JP52783596A patent/JP4579349B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 KR KR10-2003-7009932A patent/KR100434239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 CA CA002214779A patent/CA2214779A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-14 MY MYPI96000945A patent/MY116500A/en unknown
- 1996-03-14 KR KR1019970706469A patent/KR100434238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 ZA ZA962089A patent/ZA962089B/xx unknown
- 1996-03-14 UA UA97105013A patent/UA57703C2/uk unknown
- 1996-03-14 AT AT96909707T patent/ATE377417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 RU RU97117084/14A patent/RU2199346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 DE DE69637313T patent/DE69637313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 IL IL11749696A patent/IL117496A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 ID IDP960631A patent/ID20742A/id unknown
- 1996-06-27 TW TW085107778A patent/TW421594B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 IS IS4555A patent/IS4555A/is unknown
- 1997-09-12 NO NO19974204A patent/NO318598B1/no unknown
- 1997-09-12 MX MX9707007A patent/MX9707007A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-25 US US09/236,085 patent/US6333350B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1315478C (zh) | 用于提高体外受精后的植入率的组合物及其制药用途 | |
| ES2278925T3 (es) | Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal. | |
| US5470847A (en) | Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives | |
| Biswas et al. | The role of nitric oxide in the process of implantation in rats | |
| US20010056068A1 (en) | Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives | |
| ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
| PL178130B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń klimakteryjnych | |
| KR20120044307A (ko) | 긴급 피임용 제약 조성물 | |
| JPH08510993A (ja) | ホルモン補充方法 | |
| NO318598B1 (no) | Anvendelse av nitrogenoksiddonorer eller nitrogenoksidinhibitorer for regulering av cervixdilatasjon og -utvidelsesevne | |
| WO1996028145A9 (en) | Use of nitric oxide donors or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility | |
| RU2408375C1 (ru) | Способ подготовки к родам беременных с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенном сроке | |
| Mitchell | Effects of alcohol on blastocyst implantation and fecundity in the rat | |
| JPH08510992A (ja) | 受精の阻止及び防止方法 | |
| EP3244899B1 (en) | Prostaglandin transporter inhibitors for inhibiting ovulation | |
| EP2868322A1 (en) | A composition or group of compositions for use in a method for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells | |
| WO2003099333A1 (en) | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases | |
| AU7183000A (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization | |
| CZ360698A3 (cs) | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek | |
| AU2894797A (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization |