CN100486581C - 黄体酮膜剂及其制备方法 - Google Patents
黄体酮膜剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100486581C CN100486581C CNB2004100406153A CN200410040615A CN100486581C CN 100486581 C CN100486581 C CN 100486581C CN B2004100406153 A CNB2004100406153 A CN B2004100406153A CN 200410040615 A CN200410040615 A CN 200410040615A CN 100486581 C CN100486581 C CN 100486581C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- progesterone
- membrane
- injection
- parts
- filmogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种阴道用的黄体酮膜剂，其中每片膜剂含有黄体酮25mg～400mg。本发明还提供了该黄体酮膜剂的制备方法。本发明黄体酮膜剂克服了其它外用剂型的缺陷，使用方便；相比于注射剂，它能克服注射剂的疼痛，降低血清黄体酮浓度，减低副作用，有更高的子宫内膜黄体酮浓度，即全身作用小而局部作用强。相比栓剂和凝胶剂，药膜一遇到阴道内的分泌物，能立即牢牢的粘附在阴道壁上，融化释放，无体位限制，不易流出，保证了给药剂量的准确。且制备的膜剂每片含量均匀，膜剂柔软，抗拉强度大，药物安全，稳定，可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种阴道外用膜剂，具体地说，是涉及阴道外用的黄体酮膜剂及其制备方法，属药物领域。
背景技术
黄体酮(Progesterone)属天然孕激素类药物，有促进子宫及乳腺发育，并有防止流产的作用[1～3]。临床上用于治疗先兆流产、习惯性流产、月经不调、子宫功能性出血，子宫内膜异位症，与雌激素合用时可用于避孕。由于一些合成的孕激素在体内有过量雄激素的作用，因此临床应用时均首选生理性孕激素。黄体酮口服时经肝脏迅速代谢而失效，因此口服无效。目前黄体酮的主要给药途径是肌肉注射，因黄体酮注射剂为油溶液，注射时非常疼痛，偶尔还会造成无菌性脓肿和过敏反应，病人难以接受，且由于血浆中黄体酮浓度含量过高加重肝脏代谢负荷，临床使用不安全。
黄体酮的给药方式已出现了阴道给药方式，与口服、肌肉注射相比，具有使用方便，易于接受，无痛，不需要特殊设备等优点，且罕有过敏反应，全身反应低。研究结果表明，黄体酮可通过阴道黏膜被吸收进入血液，并可直接到达子宫，无首过效应[1，2]，报道黄体酮阴道给药与肌肉注射相比，虽然血清黄体酮浓度较低，但子宫内膜黄体酮的浓度较高[4]。
国内已批准有黄体酮栓剂的生产，用于阴道给药。临床研究的结果表明，黄体酮栓在治疗稀发月经、继发性闭经、以及黄体不健等方面均取得显著疗效，如治疗月经紊乱病例，恢复及维持正常月经的占96.3％，且未发现明显不良反应。国外对黄体酮的阴道给药途径已进行了较为深入的研究，已上市的有Serono制药有限公司的Crinone黄体酮阴道凝胶(Crinoneprogesterone vaginal gel)，规格有4％和8％两种，每剂1.25g，相当于黄体酮45mg和90mg；另有Cox制药厂生产的Cyclogest黄体酮阴道栓，规格有每粒200mg和400mg两种。主要用于治疗经前期紧张综合症；月经失调，如闭经、痛经和功能性子宫出血；黄体功能不全引起的不孕；习惯性流产和先兆流产以及辅助受孕的黄体支持等。
但是，栓剂和凝胶剂使用均有体位限制，在使用后为了防止药物落出，不能立即站立行动。栓剂的基质比例相对较大，基质融化后，容易流出，难以保证药物剂量的准确。黄体酮凝胶剂融化后也易流出会造成剂量的不准和药效的降低。因此，临床使用给患者带来诸多不便。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是为了克服上述问题，提供一种阴道用的黄体酮膜剂，本发明的另一技术方案是提供了该黄体酮膜剂的制备方法。
本发明提供了一种黄体酮膜剂，它是由黄体酮Progesterone为活性成分，加上成膜材料、表面活性剂，与药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中每片含有黄体酮25mg～400mg。其中，所述的黄体酮，化学名为：孕甾-4-烯-3，20-二酮(Pregn-4-ene-3，20-dione，Δ4-pregn-3，20-dione)。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：
黄体酮25～400份、成膜材料50～1500份、表面活性剂1～100份。
其中，所述的膜剂每片含有黄体酮25mg～400mg。
进一步地，每片含有黄体酮50mg，即每一个最小使用单位为一块长3～20cm，宽1～3cm的长方形膜，含黄体酮的量为50mg。其中，所述的膜剂为阴道用膜剂。
进一步地，所述的膜剂为单层膜剂、夹心膜剂。单层膜制备时直接将成膜材料与药物混匀，使所制膜中药物含量均匀，能均匀释放。而夹心膜则是将药物包裹于膜中，其优点是可以达到缓释及控释等目的。
本发明还提供了该黄体酮膜剂的制备方法，它是由黄体酮与成膜材料制备而成，包括如下步骤：
a、取成膜材料溶胀，配成成膜材料浆液；
b、称取黄体酮、表面活性剂，混合均匀；
c、将a步骤的成膜材料浆液加入b步骤的溶液中，搅拌，脱泡，涂膜，40～120℃干燥，脱膜，分剂量，使每片含黄体酮25mg～400mg。
其中b步骤还可加入防腐剂。所述的防腐剂可以是药学外用剂型常用的防腐剂。
膜剂的制备过程中除了考虑其成膜性能以外，还根据药物性质及制剂要求选择膜的种类等，本发明中需要保证膜剂中药物含量的均匀性，故制备时将药物制成单层膜剂最佳，本发明所制膜剂柔软，含药量均匀。
本发明膜剂的辅料仅使用成膜材料和表面活性剂，就可达到较好的成膜效果，制备的膜剂柔软，并有一定的抗拉强度，符合阴道用膜剂的质量要求。此外，可在步骤b的辅料中加入增塑剂，增塑剂的使用可使用膜剂的柔软性增强，抗拉强度增加，但增塑剂的选择并非是必须的。
其中，步骤a所述的成膜材料为聚乙烯醇PVA、聚乙烯醇缩醛，聚乙烯吡咯烷酮PVP、乙烯—醋酸乙烯共聚物EVA、药膜树脂04、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素。
进一步地，步骤a所述的成膜材料是PVA。(PVA由北京有机化工厂生产)。
其中，步骤b所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆。
其中，可选择使用的增塑剂是：甘油、山梨醇、丙二醇；所述的防腐剂是羟苯乙酯。
进一步地，所述的黄体酮、成膜材料、表面活性剂、防腐剂的用量是：含有如下重量配比原料制成：
黄体酮25～400份、聚乙烯醇50～1500份、十二烷基硫酸钠1.5～100份、羟苯乙酯：0.05～5份。
更进一步地，所述的黄体酮、成膜材料、表面活性剂、防腐剂的用量是：由如下重量配比原料制成：
黄体酮50份、聚乙烯醇165份、十二烷基硫酸钠8.75份、羟苯乙酯：0.25份。
原料中不加防腐剂同样能达到阴道用膜剂的理化性质，即黄体酮膜剂也可以由如下重量配比原料制成：
黄体酮50份、聚乙烯醇165份、十二烷基硫酸钠8.75份。
由于膜剂的种类较多，包括口服膜剂、口腔用膜剂、眼用膜剂、耳鼻喉科膜剂、阴道用膜剂，创面用膜剂，各种膜剂的性状要求不同，所述辅料的选择、辅料的用量不同，采用上述的辅料制备本发明黄体酮膜剂易成膜，黄体酮含量均匀，膜剂柔软，抗拉强度大，适于阴道给药。
本发明黄体酮膜剂克服了其它剂型外用剂型的缺陷，使用方便，使用前只需将手洗净、擦干，取药膜，折叠成小团，迅速放入阴道深处，即可。具有方便、可接受、无痛、不需要任何专门设备、罕有过敏反应、全身反应低等优点。相比于注射剂，它能克服注射剂的疼痛，降低血清黄体酮浓度，减低副作用，避免了血药浓度过高给肝脏带来的代谢负担，却有更高的子宫内膜黄体酮浓度，即全身作用小而局部作用强。相比栓剂和凝胶剂，药膜一遇到阴道内的分泌物，能立即牢牢的粘附在阴道壁上，药物与内壁接触面积大，融化释放快。无体位限制，不易流出，保证了给药剂量的准确。且制备的膜剂辅料用量小，每片黄体酮含量均匀，药物安全，稳定，可控。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 本发明黄体酮膜剂的制备
1、原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
2、制备方法：
A液的配制：称取165gPVA，缓缓倒入盛有560ml水的烧杯中，边加边搅拌，静置，待充分溶胀后，于水浴加热使PVA完全溶解，加5％羟苯乙酯乙醇溶液5ml，混匀。
B液的配置：称取黄体酮原料药(过9号筛)50g，加入8.75％的十二烷基硫酸钠溶液100ml中，搅拌。
在搅拌下将A液倒入B液，搅拌15分钟，60℃水浴保温1小时，以除去气泡，在薄板上先涂少量滑石粉，趁热将浆液倒在薄板上，用刮板器将浆液涂布均匀，在80℃干燥至膜表面不粘手，揭膜，整形，用高效液相色谱法测定单位面积膜中药物的含量，按每片含药50mg分割，包装。使其规格为50mg/片。
实施例2 本发明黄体酮膜剂的制备
1、原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠8.75g；
2、制备方法：
A液的配制：称取165gPVA，缓缓倒入盛有560ml水的烧杯中，边加边搅拌，静置，待充分溶胀后，于水浴加热使PVA完全溶解；
B液的配置：称取黄体酮原料药(过9号筛)50g，加入8.75％的十二烷基硫酸钠溶液100ml中，搅拌。
在搅拌下将A液倒入B液，搅拌15分钟，60℃水浴保温1小时，以除去气泡，在薄板上先涂少量滑石粉，趁热将浆液倒在薄板上，用刮板器将浆液涂布均匀，在80℃干燥至膜表面不粘手，揭膜，整形，用高效液相色谱法测定单位面积膜中药物的含量，按每片含药50mg分割，包装。使其规格为50mg/片。原料中没有防腐剂同样能达到阴道用膜剂的理化性质。
实施例3 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮75g、聚乙烯醇245g、十二烷基硫酸钠13.15g、羟苯乙酯0.37g、水990ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为75mg/片。
实施例4 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮100g、聚乙烯醇330g、十二烷基硫酸钠17.5g、羟苯乙酯0.5g、水1320ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为100mg/片。
实施例5 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮125g、聚乙烯醇410g、十二烷基硫酸钠21.9g、羟苯乙酯0.62g、水1650ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为125mg/片。
实施例6 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠4.37g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例7 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠17.50g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例8 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，其中干燥温度在40℃和60℃及80℃间进行了考察。使其规格为50mg/片。
实施例9 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯吡咯烷酮PVP160g、十二烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例10 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA160g、十二烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例11 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、羟丙甲纤维素160g、十二烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例12 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十六烷基硫酸钠8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例13 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、单硬脂酸甘油酯8.75g、羟苯乙酯0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
实施例14 本发明黄体酮膜剂的制备
原料：黄体酮50g、聚乙烯醇165g、十二烷基硫酸钠8.75g、山梨醇0.25g、水660ml；
按实施例1所述的方法制备黄体酮膜剂，使其规格为50mg/片。
因为水溶性的基质有利于药物自基质中快速释放，并具有使用方便的特点，所以本发明膜剂主要选择水溶性成膜材料进行试验。水溶性成膜材料中以PVA17-88及PVA04-86M成膜性较好，故试验中对二者进行了比较。二者成膜性能均好，也易脱膜，外观均白色柔软，溶出度和溶化时限也无明显差别，故二者均是良好的成膜材料，但因PVA17-88目前尚无药用规格，故选定PVA04-86M为成膜材料。
此外，本发明膜剂还可选择说明书中所述的其它成膜材料，这些成膜剂材料的选择可达到相同或相似的效果。
实施例15 本发明黄体酮膜剂的含量测定
1、色谱条件和系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(体积比65∶35)为流动相；检测波长为254m。理论板数按黄体酮峰计算应不低于1000。
2、对照品溶液的制备
精密称取黄体酮对照品(购自中国药品生物制品检定所)约25mg，置25ml量瓶中，加少量甲醇溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
3、供试品溶液的制备
取实施例1制备的黄体酮膜剂10片，精密称定，剪碎，精密称取适量(约相当于黄体酮25mg)，置25ml量瓶中，加流动相约20ml，超声振荡10分钟使溶解，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，溶液如不澄清，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
4、测定法
分别准确量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，用峰面积按外标法计算，即得。
结果为：每片含黄体酮25mg～400mg。
实施例16 本发明黄体酮膜剂稳定性试验
1、样品
使用3批实施例1制备的样品进行稳定性试验。
2、试验条件
2.1、加速试验
取供试品3批，按市售包装(药膜用包装纸包装，置于铝塑袋内，密封)，置40℃培养箱内放置6个月，相对湿度为75％(NaCl饱和溶液)。分别在第0、1、2、3、6个月时取样，按重点考察项目进行检测。
2.2、长期试验
取供试品3批，按市售包装(药膜用包装纸包装，置于铝塑袋内，密封)，在25℃，相对湿度63％(NaNO2饱和溶液)下放置，分别在第0、3、6、9、12、18、24、36个月时取样，按重点考察项目进行检测。
试验结果：本品按市售包装，加速试验6个月和长期试验12个月后，外观性状、酸度、其他甾体、溶化时限、微生物限度以及含量等项指标均无明显改变，说明本发明黄体酮膜剂稳定性良好。
实施例17 本发明黄体酮膜剂溶化时限测定
任取实施例1～4制备的黄体酮膜剂6张，每次取1张，用夹子夹住膜的一端，连夹子一起放入37℃的水中，记录从药膜放入水中到溶化而断离夹子的时间，不超过2分钟。
实施例18 本发明黄体酮膜剂的重量差异试验
按照《中国药典》2000版一部附录I M膜剂项下重量差异检查的方法，取膜片20片，精密称定总重，求得平均片重，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重比较，超出重量差异限度±7.5％的膜片不多于2片，并没有1片超出限度的1倍。
实施例19 本发明黄体酮膜剂的含量均匀度试验
按照《中国药典》(2000版)一部附录X E“含量均匀度检查法”，本发明膜剂含量均匀度在标示量的±10％以内。
以下通过具体的药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1 药物局部吸收试验
1、药品：黄体酮膜剂：由实施例1制备；
黄体酮注射剂：浙江仙居制药股份有限公司，购于华西妇幼保健医院药房。
2、试验动物：雌性成年Wistar大鼠(四川大学华西实验动物中心提供)，体重150g～280g，试验前一周切除卵巢。
3、对照品：黄体酮工作对照品：用黄体酮原料药精制，按《中国药典》2000年版的方法，测得其含量为99.8％，其他甾体的相对含量为0.1％；18-甲基炔诺酮(内标)：18-甲基炔诺酮原料药，购于四川大学华西制药厂。
4、试验方法
4.1 给药剂量和方法
由于黄体酮为内源性物质，在人体内主要由卵巢、胎盘、男性睾丸、肾上腺分泌，其中又以卵巢的分泌为主。为避免动物自身分泌的黄体酮干扰外来黄体酮的吸收和测定，所用雌性成年Wistar大鼠均经手术切除卵巢，正常饲养一周后给药。
本试验设一个剂量，按人200mg/日折合成大鼠给药剂量，给予3mg/100g大鼠体重。膜剂组和注射剂组的剂量相同。
膜剂组的给药：取经手术切除双侧卵巢，正常饲养一周后的雌性成年Wistar大鼠共50只，分为10组，每组5只，称重后，按3mg/100g体重计算剂量，分取膜剂，折叠成合适大小，迅速塞入大鼠阴道内一定深度，并适当按压，即得。
注射剂的给药：取经手术切除双侧卵巢，正常饲养一周后的雌性成年Wistar大鼠共50只，分为10组，每组5只，称重后，按3mg/100g体重计算剂量，取黄体酮注射液，在大鼠大腿进行肌肉注射，即得。
4.2 取样方式
于给药后0、1、2、3、4、6、8、12、24、48小时剪开大鼠股静脉、股动脉取血，约5ml，置于预先装有适量肝素钠粉的塑料离心管中，轻轻混匀，尽快离心(4000r/m，10分钟)，分取上层血浆，置冰箱-20℃冷冻保存。
取血后将大鼠断颈处死，剥离子宫，分离脂肪组织，吸去血迹，称重，置冰箱-20℃冷冻保存，备用。
4.3 生物样本中黄体酮的测定方法
本试验采用实施例2的高效液相色谱法测定血浆及子宫组织中黄体酮的浓度。
(1)标准溶液的配制
黄体酮在血浆中的代谢产物主要有20α-羟基-黄体酮和17α-羟基-黄体酮等，为同时测定这两种代谢产物，建立了黄体酮、20α-羟基-黄体酮、17α-羟基-黄体酮的测定方法。
贮备液(混合对照液1)：称取黄体酮对照品8.04mg，置50ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度；称取20α-羟基-黄体酮1.02mg，置25ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度；称取17α-羟基-黄体酮2.04mg，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度。准确量取上述黄体酮溶液2ml、20α-羟基-黄体酮溶液4ml、17α-羟基-黄体酮溶液2ml，置于同一100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得。
(2)内标溶液的配制
称取内标18-甲基炔诺酮5.29mg，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，准确量取2ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得2.116μg/ml的内标溶液。
(3)血浆样品的预处理
用定量取液器吸取血浆样品1.00ml于10ml玻璃离心管中，加内标溶液0.10ml，乙酸乙酯1.50ml，漩涡混合提取3分钟后，离心(4000r/min，10分钟)，吸取上清液1.0ml置于尖底试管中，在45℃水浴上通空气流挥干溶剂。临用前用0.1ml流动相溶解残渣，漩涡混合2min，离心(4000r/min，10分钟)，取上清液进样分析。
(4)子宫样品的预处理
将已称重备用的子宫样品剪碎，完全转移至玻璃匀浆器中，加1.5ml
pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，研成匀浆。准确吸取子宫匀浆0.50ml，照血浆样品的预处理方法处理。
(5)标准曲线的制备
取切除卵巢后正常饲养一周的成年雌性Wistar大鼠的血浆及子宫组织作为空白血浆和空白子宫。空白子宫加pH7.4的磷酸盐缓冲溶液研成匀浆，即得空白子宫匀浆。
血浆中黄体酮标准曲线的制备：准确吸取不同浓度的混合对照溶液各0.50ml，分别置于10ml玻璃离心管中，在45℃水浴上通空气流挥干，加空白血浆1.00ml，漩涡混合2min，作为黄体酮不同浓度的血浆标准曲线样品。按“血浆样品预处理”方法处理。另取空白血浆1.00ml，作为血浆标准曲线的空白样品，同法处理。按“实施例5本发明黄体酮膜剂的含量测定”测定。记录黄体酮、内标的峰面积(A，A内)，由于在空白血浆及子宫中仍有少量黄体酮，须扣除，所以，以[(A/A内)-(A空/A内’)]对血浆中黄体酮浓度(μg/ml)进行线性回归，即得血浆中黄体酮的标准曲线，式中A空为空白血浆中黄体酮的峰面积，A内’为A空对应的内标的峰面积。
子宫中黄体酮标准曲线的制备：准确吸取不同浓度的混合对照溶液各0.50ml，分别置于10ml玻璃离心管中，在45℃水浴上通空气流挥于，加空白子宫匀浆0.50ml，漩涡混合2min，作为黄体酮不同浓度的子宫匀浆标准曲线样品。按“子宫样品预处理”方法处理。另取空白子宫匀浆0.50ml，作为标准曲线的空白样品，同法处理。按“样品测定方法”测定。记录黄体酮、内标的峰面积(A，A内)，以[(A/A内)-(A空/A内’)1对子宫匀浆中黄体酮浓度(μg/ml)进行线性回归，即得子宫中黄体酮的标准曲线，式中，A空为空白子宫匀浆中黄体酮的峰面积，A内’为A空对应的内标的峰面积。
(6)样品的测定方法
色谱条件：分析柱：Shim-pack CLC-ODS柱(150×6.0mmID，5μm)；预柱：Phenomenex C18guard cartridge(4.0×3.0mm ID)；流动相：乙腈-水(体积比60:40)，用磷酸溶液调节pH至4.0；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。
吸取预处理所得样品上清液10μl，注入色谱仪，记录测定组分与内标的峰面积，以A/A内为定量指标，代入随行标准曲线求得样品中所含测定组分的浓度。
5、试验结果
5.1 血浆中黄体酮的药代动力学(测定方法按4.3所述的“生物样本中黄体酮的测定方法”)
(1)膜剂
50只大鼠经阴道给予黄体酮膜剂后定时取样的血浆样品中的黄体酮浓度的数据见表1。
表1 给予黄体酮膜剂后大鼠血浆中的黄体酮浓度-时间数据
将所得大鼠血药浓度-时间数据数用中国药理学会药理专业委员会编制得3p87药代动力学计算程序(Practical Pharamcokinetics Program，version1987)分别进行处理，结果如下：
表2 给予膜剂后大鼠血浆中黄体酮浓度-时间数据的室模型拟合优度判断
| RecNo | WT | NO.Comp | WeightedSum ofSquares | R | RSquares | Goodnessof Fit | Max.ErrorC-Cl | MaxError(％) | AIC | RunTest |
| 1 | 1 | 1 | 0.286E+04 | 0.8356 | 0.6025 | 21.841 | 34.36 | 100.0 | 87.594 | 4 |
| 2 | 1 | 2 | 0.215E+04 | 0.8449 | 0.7018 | 23.169 | 32.50 | 100.0 | 88.720 | 5 |
| 3 | 1/c | 1 | 0.641E+02 | 0.7310 | 0.9911 | 3.269 | 52.95 | 99.9 | 49.606 | 2 |
| 4 | 1/c | 2 | 0.409E+02 | 0.8296 | 0.9943 | 3.198 | 42.76 | 99.9 | 49.113 | 5 |
| 5 | 1/c/c | 1 | 0.718E+00 | 0.7304 | 0.9999 | 0.346 | 62.35 | 57.2 | 4.691 | 3 |
| 6 | 1/c/c | 2 | 0.123E+01 | 0.8506 | 0.9998 | 0.554 | 42.51 | 100.0 | 14.044 | 5 |
表3 给予膜剂后大鼠血浆中黄体酮浓度-时间数据不同室模型间的F检验
| Between 1 and 2 compartment | |
| F value(Weight 1) | 0.6659 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weifht 1/c) | 1.1343 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c/c) | 0.8291 |
| P value | P>0.05 |
由表2及表3可知：以一室模型，权重为1/c/c拟合时，残差平方和AIC(Akaike’s information criterion)值最小。根据AIC最小原则，参考加权残差平方和(WSS)、相关系数(R)、确定系数(R2)、拟合优度值(GoodneSS of Fit)及F检验，判定本发明膜剂自大鼠阴道给药后黄体酮在血浆中的药代动力学过程以1室模型，权重为1/c/c拟合最好。
表4 给予膜剂后大鼠血浆中黄体酮的主要药代动力学参数
| No. | Cmax实测 | Tmax实测 | t1/2(ka)hour | t1/2(ke)hour | AUC(0-Infinite)(ng/ml)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(ng/ml)<sup>*</sup>hour |
| 1 | 99.09 | 3 | 0.0001 | 27.9015 | 2036.9270 | 1238.8862 |
| 2 | 111.39 | 4 | 0.3905 | 39.5996 | 2984.8381 | 2065.1628 |
| 3 | 149.21 | 3 | 0.0000 | 41.6019 | 3018.7168 | 1189.2658 |
| 4 | 94.46 | 3 | 0.0001 | 12.4169 | 2547.3611 | 1074.2328 |
| 5 | 112.17 | 3 | 0.0006 | 19.5275 | 2086.8821 | 1879.3068 |
| 平均 | 113.26 | 3.2 | 0.0783 | 28.2095 | 2534.9448 | 1489.3709 |
| SD | 21.51 | 0.45 | 0.1745 | 12.5894 | 470.4721 | 449.6476 |
(2)注射剂
50只大鼠肌肉注射黄体酮注射剂后定时取样的血浆样品中黄体酮浓度数据见表5。
表5 给予注射剂后大鼠血浆中黄体酮浓度-时间数据
将所得大鼠血药浓度-时间数据数用3p87进行处理，结果如下：
表6 给予注射剂后大鼠血浆黄体酮浓度-时间数据的室模型拟合优度判断
| RecNo | WT | NO.Comp | WeightedSum ofSquares | R | RSquares | Goodnessof Fit | Max.ErrorC-Cl | MaxError(％) | AIC | RunTest |
| 1 | 1 | 1 | 0.143E+05 | 0.9769 | 0.9467 | 48.779 | 75.12 | 99.8 | 103.7 | 4 |
| 2 | 1 | 2 | 0.997E+04 | 0.9847 | 0.9628 | 49.935 | 90.79 | 99.8 | 104.1 | 7 |
| 3 | 1/c | 1 | 0.953E+02 | 0.9647 | 0.9996 | 3.986 | 111.4 | 99.8 | 53.572 | 4 |
| 4 | 1/c | 2 | 0.448E+02 | 0.9843 | 0.9998 | 3.346 | 99.86 | 99.8 | 50.016 | 7 |
| 5 | 1/c/c | 1 | 0.139E+01 | 0.9404 | 1.0000 | 0.481 | 174.5 | 99.7 | 11.286 | 4 |
| 6 | 1/c/c | 2 | 0.109E+01 | 0.9805 | 1.0000 | 0.521 | 98.85 | 99.8 | 12.832 | 6 |
表7 给予注射剂后血浆中黄体酮浓度-时间数据不同室模型间的F检验
| Between 1 and 2 compartment | |
| F value(Weight 1) | 0.8627 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c) | 2.2576 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c/c) | 0.5562 |
| P value | P>0.05 |
由表6及表7可知：以一室模型，权重为1/c/c拟合时，AIC值最小。根据AIC最小原则，参考加权残差平方和(WSS)、相关系数(R)、确定系数(R2)、拟合优度值(Goodness of Fit)及F检验，判定黄体酮注射剂自大鼠大腿肌肉注射后血浆中黄体酮的药代动力学过程以1室模型，权重为1/c/c拟合最好。
表8 给予注射剂后黄体酮在大鼠血浆中的主要药代动力学参数
| No. | Cmax实测 | Tmax实测 | T1/2(ka)hour | t1/2(ke)hour | AUC(0-Infinite)(ng/ml)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(ng/ml)<sup>*</sup>hour |
| 1 | 485.67 | 4 | 0.2461 | 10.5539 | 8543.0938 | 8255.4756 |
| 2 | 584.50 | 3 | 0.0010 | 16.1404 | 11687.8369 | 8454.2178 |
| 3 | 592.69 | 3 | 0.7204 | 16.8677 | 8016.3042 | 6822.1528 |
| 4 | 547.84 | 3 | 0.6027 | 11.3723 | 7299.0918 | 6584.4717 |
| 5 | 426.51 | 3 | 0.4592 | 9.1256 | 4162.6113 | 3901.4751 |
| 平均 | 527.44 | 3.2 | 0.4059 | 12.8120 | 7941.7876 | 6803.5586 |
| SD | 70.46 | 0.45 | 0.2872 | 3.4745 | 2696.9998 | 1823.6754 |
5.2给予膜剂与注射剂后大鼠血浆中黄体酮主要药代动力学参数的统计分析
将所得给予膜剂和注射剂后大鼠血浆中黄体酮的主要药代动力学参数进行单因素方差分析，结果如下：
表9 给于膜剂与注射剂后大鼠血浆中黄体酮药代动力学参数单因素方差分析
| 药动参数 | Cmax实测 | Tmax实测 | t<sub>1/2</sub>(ka)hour | t<sub>1/2</sub>(ke)hour | AUC(0-Infinite)(ng/m1)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(ng/ml)<sup>*</sup>hour |
| SS<sub>组间</sub> | 514633 | 0 | 32.01 | 592.75 | 73084797 | 70601485 |
| SS<sub>组内</sub> | 21711 | 1.6 | 302.53 | 682.08 | 29980648 | 14111893 |
| SS<sub>总</sub> | 536344 | 1.6 | 334.54 | 1274.83 | 1.03E+08 | 84713379 |
| MS<sub>组间</sub> | 514633 | 0 | 32.01 | 592.75 | 73084797 | 70601485 |
| MS<sub>组内</sub> | 2171 | 0.2 | 37.81 | 85.26 | 3747581 | 1763987 |
| F | 237.04 | 0 | 0.84 | 6.95 | 19.50 | 40.02 |
| P-value | 2.72E-08 | 1 | 0.38 | 0.03 | 0.002 | 0.0002 |
| F crit | 4.96 | 5.32 | 5.32 | 5.32 | 5.32 | 5.32 |
| 有无显著性差异 | 有 | 无 | 无 | 有 | 有 | 有 |
由表9可知，给予膜剂与注射剂后大鼠血浆中黄体酮的Cmax(实测)有显著性差异，注射剂明显高于膜剂，注射剂Cmax(实测)平均值(527.44ng/ml)是膜剂Cmax(实测)平均值(113.26ng/ml)的4.6倍。
给予膜剂与注射剂后大鼠血浆中黄体酮的Tmax及t1/2(ka)无显著性差异，说明膜剂同注射剂相类似，可很快被吸收，在吸收的速度上没有显著性差异。
二者的药-时曲线下面积[AUC(0-Infinite)和AUC(0-T〔n〕)]有显著性差异，且注射剂的药时曲线下面积AUC(0-Infinite)、AUC(0-T〔n〕)明显大于膜剂。注射剂的平均AUC(0-Infinite)(7941.79(ng/ml)·h)约是膜剂(2534.95(ng/ml)·h)的3.1倍，注射剂的平均AUC(0-T〔n〕)(6803.56(ng/ml)·h)约是膜剂(1489.37(ng/ml)·h)的4.6倍，说明给与膜剂后，血浆中黄体酮吸收的总量小于注射剂。
5.3子宫组织中黄体酮的药代动力学
(1)膜剂
50只大鼠肌肉注射黄体酮注射剂后定时取样的子宫组织样品中的黄体酮浓度数据见表10。
表10 给予膜剂后大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据
将所得大鼠子宫组织药浓-时间数据用3p87进行处理，结果如下：
表11 给予膜剂后大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据的室模型拟合优度判断
| RecNo | WT | NO.Comp | WeightedSum ofSquares | R | RSquares | Goodnessof Fit | Max.ErrorC-Cl | MaxError(％) | AIC | RunTest |
| 1 | 1 | 1 | 0.968E+00 | 0.8297 | 0.4968 | 0.402 | 0.71 | 99.1 | 7.673 | 2 |
| 2 | 1 | 2 | 0.934E+00 | 0.8210 | 0.5144 | 0.483 | 0.71 | 99.0 | 11.316 | 2 |
| 3 | 1/c | 1 | 0.108E+01 | 0.8102 | 0.4373 | 0.425 | 0.71 | 99.2 | 8.791 | 2 |
| 4 | 1/c | 2 | 0.981E+00 | 0.8189 | 0.4898 | 0.495 | 0.71 | 99.0 | 11.811 | 2 |
| 5 | 1/c/c | 1 | 0.133E+01 | 0.7946 | 0.3061 | 0.472 | 0.72 | 99.2 | 10.885 | 4 |
| 6 | 1/c/c | 2 | 0.122E+01 | 0.8140 | 0.3673 | 0.552 | 0.78 | 99.1 | 13.963 | 2 |
表12 给予膜剂后大鼠子宫黄体酮浓度-时间数据不同室模型间的F检验
| Between 1 and 2 compartment | |
| F value(Weight 1) | 7.26E-02 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c) | 0.2058 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c/c) | 0.1933 |
| P value | P>0.05 |
由表11及表12可知：以一室模型，权重为1拟合时，AIC值最小。根据AIC最小原则，参考加权残差平方和(WSS)、相关系数(R)、确定系数(R2)、拟合优度值(Goodness of Fit)及F检验，判定本膜剂自大鼠阴道给药后黄体酮在子宫中的药代动力学过程以1室模型，权重为1拟合最好。
表13 给予膜剂后黄体酮在大鼠子宫中的的主要药代动力学参数
| No. | Cmax(实测) | Tmax(实测) | t1/2(ka)hour | t1/2(ke)hour | AUC(0-Infinite)(μg/g)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(μg/g)<sup>*</sup>hour |
| 1 | 1.73 | 6 | 0.87 | 47.27 | 114.83 | 44.98 |
| 2 | 2.30 | 4 | 1.70 | 18.61 | 64.59 | 51.45 |
| 3 | 3.54 | 6 | 2.69 | 15.24 | 99.72 | 39.72 |
| 4 | 1.66 | 6 | 1.92 | 20.82 | 49.33 | 37.96 |
| 5 | 2.26 | 6 | 1.68 | 23.52 | 58.84 | 44.77 |
| 平均 | 2.30 | 5.6 | 1.77 | 25.09 | 77.45 | 43.77 |
| SD | 0.75 | 0.89 | 0.65 | 12.76 | 28.27 | 5.28 |
(2)注射剂
50只大鼠肌肉注射黄体酮注射剂后定时取样的子宫组织样品中黄体酮的浓度数据见表14。
表14 给予注射剂后大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据
将所得大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据数用3p87进行处理，结果如下：
表15 给予注射剂后大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据的室模型拟合优度判断
| RecNo | WT | NO.Comp | WeightedSumof | R | RSquares | Goodnessof Fit | Max.Error | MaxError | AIC | RunTest |
| 1 | 1 | 1 | 0.155E+01 | 0.6510 | 0.2237 | 0.508 | 0.75 | 99.1 | 12.355 | 4 |
| 2 | 1 | 2 | 0.128E+01 | 0.7065 | 0.3572 | 0.566 | 0.71 | 99.1 | 14.467 | 4 |
| 3 | 1/c | 1 | 0.155E+01 | 0.6173 | 0.2236 | 0.508 | 0.91 | 98.9 | 12.355 | 4 |
| 4 | 1/c | 2 | 0.118E+01 | 0.7177 | 0.4064 | 0.544 | 0.77 | 99.0 | 13.671 | 4 |
| 5 | 1/c/c | 1 | 0.160E+01 | 0.5663 | 0.1942 | 0.517 | 1.03 | 98.2 | 12.727 | 4 |
| 6 | 1/c/c | 2 | 0.142E+01 | 0.7305 | 0.2872 | 0.596 | 0.87 | 99.0 | 15.501 | 4 |
表16 给予注射剂后大鼠子宫中黄体酮浓度-时间数据不同室模型间的F检验
| Between 1 and 2 compartment | |
| F value(Weight 1) | 0.4155 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c) | 0.6157 |
| P value | P>0.05 |
| F value(Weight 1/c/c) | 0.2610 |
| P value | P>0.05 |
由表15及表16可知：以一室模型，权重为1拟合时，AIC值最小。根据AIC最小原则，参考加权残差平方和(WSS)、相关系数(R)、确定系数(R2)、拟合优度值(Goodness of Fit)及F检验，判定黄体酮注射剂自大鼠大腿肌肉注射后黄体酮在子宫中的药代动力学过程以1室模型，权重为1拟合最好。
表17 给予注射剂后黄体酮在大鼠子宫中的主要药代动力学参数
| No. | Cmax实测 | Tmax实测 | t1/2(ka)hour | t1/2(ke)hour | AUC(0-Infinite)(μg/g)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(μg/g)<sup>*</sup>hour |
| 1 | 1.44 | 4 | 1.18 | 62.62 | 90.91 | 44.20 |
| 2 | 3.97 | 6 | 0.29 | 18.80 | 51.54 | 34.83 |
| 3 | 2.52 | 4 | 1.34 | 21.18 | 110.73 | 40.73 |
| 4 | 1.25 | 6 | 1.98 | 23.17 | 35.85 | 24.14 |
| 5 | 1.83 | 6 | 2.20 | 11.99 | 47.66 | 32.86 |
| 平均 | 2.20 | 5.2 | 1.40 | 27.55 | 67.34 | 35.36 |
| SD | 1.10 | 1.09 | 0.75 | 20.05 | 31.88 | 7.74 |
(3)膜剂与注射剂黄体酮在大鼠子宫中的主要药物代谢动力学参数统计分析
将所得膜剂与注射剂在子宫中的主要药动学参数进行单因素方差分析，结果如下：
表18 膜剂与注射剂在子宫中主要药物代谢动力学参数的单因素方差分析
| 药动参数 | Cmax实测 | Tmax实测 | t1/2(ka)hour | t1/2(ke)hour | AUC(0-Infinite)(μg/g)<sup>*</sup>hour | AUC(0-T〔n〕)(μg/g)<sup>*</sup>hour |
| SS<sub>组间</sub> | 0.023 | 0.4 | 0.350 | 15.129 | 255.834 | 183.098 |
| SS<sub>组内</sub> | 7.126 | 8 | 3.952 | 2260.0 | 7263.95 | 339.122 |
| SS<sub>总</sub> | 7.149 | 8.4 | 4.302 | 2275.1 | 7519.79 | 522.22 |
| MS<sub>组间</sub> | 0.023 | 0.4 | 0.350 | 15.129 | 255.834 | 183.098 |
| MS<sub>组内</sub> | 0.891 | 1 | 0.494 | 282.50 | 907.994 | 42.390 |
| F | 0.026 | 0.4 | 0.708 | 0.054 | 0.282 | 4.319 |
| P-value | 0.876 | 0.545 | 0.425 | 0.823 | 0.610 | 0.071 |
| F crit | 5.318 | 5.318 | 5.318 | 5.318 | 5.318 | 5.318 |
| 有无显著性差异 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 |
由表18可知，给予膜剂和注射剂后，黄体酮在大鼠子宫中的主要药动学参数均无显著差异。
5.4 结论
1.试验结果表明，给予黄体酮膜剂后，黄体酮可以从阴道粘膜吸收进入血液和子宫，并且药物在子宫中的浓度高于血浆中的浓度，说明膜剂具有局部作用较强的特点。
2、与注射剂相比，在子宫中，膜剂和注射剂的Gmax和AUC无显著差异，但给予膜剂后，黄体酮的平均最高血药浓度(Cmax)明显低于注射剂，约为注射剂的1/5；膜剂药-时曲线下的面积(AUC(0-T(n))也约为注射剂的1/5，说明给予膜剂后血浆中黄体酮的总量明显低于注射剂。适当增加膜剂的给药量，血液中黄体酮的浓度也不会超过注射液，由于血浆中黄体酮血药浓度过大，增加肝脏代谢负荷，因此，本发明膜剂有明显优势，充分说明了本发明膜剂的安全性。
3.在血浆中膜剂和注射剂的Tmax和吸收半衰期t1/2(Ka)无显著差异，说明膜剂和注射剂相类似，药物可以较快地被吸收，在吸收速度上没有明显差异。
上述的药代动力学试验说明，本发明黄体酮膜剂的局部使用，达到了与注射剂相同的功效，吸收快，子宫局部血药浓度高，并且避免了肌肉注射时产生疼痛给病人带来不适及可能引起的过敏反应，避免了血药浓度过高给肝脏带来的代谢负荷；还克服了其它阴道用制剂如栓剂、凝胶剂使用不方便的缺陷，本发明的膜剂是一种安全并且使用方便的新的局部用药制剂，为临床提供了一种新的选择。
参考文献：
1.钱立娟编译，翟瞻粲审校.黄体酮在临床实践中的应用[J].国外医学计划生育分册，2001，20(2)：101-102
2.Warren MP，Shantha S.Use of progesterone in clinical practice[J].Int J Fertil，1999，44(2)：96-103
3.吴葆杰主编.现代临床治疗药物大全[M].北京：中国医药科技出版社，1995.555
4.Miles RA，Paulson RJ，Lobo RA，et al.Pharmacokinetics and endometrial tissue ofprogesterone after administration by instramuscular and vaginal routes：a comparativestudy[J].Fertil Steril，1994，62(3)：485-490
Claims (8)
1、一种黄体酮膜剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：黄体酮25～400份、成膜材料50～1500份、表面活性剂1～100份；其中，所述的成膜材料是：聚乙烯醇PVA、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮PVP、乙烯—醋酸乙烯共聚物EVA、药膜树脂04、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种；所述的表面活性剂是：十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆中的一种。
2、根据权利要求1所述的黄体酮膜剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：黄体酮25～400份、聚乙烯醇50～1500份、十二烷基硫酸钠1～100份。
3、根据权利要求2所述的黄体酮膜剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：黄体酮50份、聚乙烯醇165份、十二烷基硫酸钠8.75份。
4、根据权利要求1～3任意一项所述的黄体酮膜剂，其特征在于：所述的膜剂每片含有黄体酮25mg～400mg。
5、根据权利要求4所述的黄体酮膜剂，其特征在于：每片含有黄体酮50mg。
6、根据权利要求1所述的黄体酮膜剂，其特征在于：所述的膜剂为阴道用膜剂。
7、根据权利要求6所述的黄体酮膜剂，其特征在于：所述的膜剂为单层膜剂、夹心膜剂。
8、一种制备权利要求1所述的黄体酮膜剂的方法，其特征在于：它是由黄体酮、成膜材料、表面活性剂制备而成，包括如下步骤：
a、取成膜材料溶胀，配成成膜材料浆液；
b、称取黄体酮、表面活性剂，混合均匀；
c、将a步骤的成膜材料浆液加入b步骤的溶液中，搅拌，脱泡，涂膜，干燥，温度为40～120℃，脱膜，分剂量，使每片含黄体酮25mg～400mg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100406153A CN100486581C (zh) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | 黄体酮膜剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100406153A CN100486581C (zh) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | 黄体酮膜剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1615887A CN1615887A (zh) | 2005-05-18 |
| CN100486581C true CN100486581C (zh) | 2009-05-13 |
Family
ID=34763630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100406153A Expired - Fee Related CN100486581C (zh) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | 黄体酮膜剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100486581C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117257775A (zh) * | 2023-11-01 | 2023-12-22 | 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 | 一种子宫内膜异位症用口溶膜制剂及其制备方法 |
-
2004
- 2004-09-07 CN CNB2004100406153A patent/CN100486581C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《药剂学》. 毕殿洲主编，第40－42、384－386页，人民卫生出版社. 2001 |
| 《药剂学》. 毕殿洲主编，第40－42、384－386页，人民卫生出版社. 2001 * |
| 《阴道内给药系统发展现状》. 郑彩虹，梁文权.中国现代应用药学杂志，第19卷第6期. 2002 |
| 《阴道内给药系统发展现状》. 郑彩虹，梁文权.中国现代应用药学杂志，第19卷第6期. 2002 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1615887A (zh) | 2005-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gupta et al. | Formulation and evaluation of topical gel of diclofenac sodium using different polymers | |
| Qi et al. | Development of a poloxamer analogs/carbopol-based in situ gelling and mucoadhesive ophthalmic delivery system for puerarin | |
| JP2000513336A (ja) | 薬物の経皮送達のための組成物、方法及びデバイス | |
| NO337329B1 (no) | Anvendelse av fulvestrant-formulering for behandling av brystkreft | |
| MXPA02004930A (es) | Composiciones estroprogestativos topicos con efecto sistemico. | |
| KR20070099532A (ko) | 투과촉진제로서 프로필렌 글리콜을 포함하는 테스토스테론겔 | |
| PT2667851T (pt) | Resumo | |
| Rajeswara Rao et al. | The Affect of Capmul, Labrafil and Transcutol on Progesterone 100 Mg Soft Capsules Bioavaialbility in Indian Healthy Adult Postmenopausal Female Subjects Under Fasting Conditions | |
| TW201540303A (zh) | 法洛德及其衍生物的錯合物、製備製程以及藥品組合物 | |
| CN111956652A (zh) | 一种西地那非口腔膜剂药物组合及其制备方法 | |
| CN108853042B (zh) | 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用 | |
| EP1406662A1 (en) | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant | |
| CN100486581C (zh) | 黄体酮膜剂及其制备方法 | |
| CN103340822B (zh) | 益康唑或其盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 | |
| Hinderling et al. | Pharmacokinetics of β-methyldigoxin in healthy humans II: Oral studies and bioavailability | |
| CN107362151A (zh) | 一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用 | |
| CN101579305A (zh) | 一种葛根素眼用即型凝胶 | |
| Asija et al. | Formulation & evaluation of voriconazole ointment for topical delivery | |
| CN116392438A (zh) | 一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法 | |
| ITMI20122027A1 (it) | Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata | |
| Watanabe et al. | Rectal absorption and mucosal irritation of rectal gels containing buprenorphine hydrochloride prepared with water-soluble dietary fibers, xanthan gum and locust bean gum | |
| CN108815350A (zh) | 一种龙血竭温敏凝胶的制备方法 | |
| CN101023948A (zh) | 利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物及其制备方法和药物应用 | |
| JPH02289510A (ja) | 医薬品組成物 | |
| CN103494767B (zh) | 雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090513 Termination date: 20130907 |