JPH02289510A - 医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品用カプセルに封入する直腸剤又は膣剤
に特に適した新規な実質的に脂肪無含有の医薬品組成物
に関する。

大多数の薬剤は、その薬剤を全身的に吸収させる目的を
有する、もしくは直腸又は膣で局所的に作用させるため
の直腸又は膣療法に適している。

このための薬剤の公知の形態としては、坐薬、ミクロ−
又はミニ浣腸、直腸及び膣錠剤、並びにさらにいくつか
の特殊な形態がある。

脂肪のような脂肪親和性塩基性物質又はポリエチレング
リコールのような親水性塩基性物質を担体として用いる
坐薬は、直腸外用薬の最も普通の形態である。溶融塩基
性物質中に有効物質及び補助剤を分散又は溶解すること
により、あるいは有効物質及び補助剤を圧縮することに
よってそれらを製造するが、ここで、担体物質は顆粒状
又は粉末状で存在しなければならない、仕上げられた坐
薬は、患者が使用できるためには、十分な裂断強度をも
たねばならない。

しかしながら、坐薬には多くの不利な点がある。硬質脂
肪の硬化により、通常、その融点が体温以上に上昇し、
したがって医薬品処方物の効力が失われる０体温は個体
間で、また個体内でもかなり上下するために、融点が３
７℃の坐薬を用いた場合でも、生物学的利用能の変動が
予測される。坐薬は、運搬中又は適用中に溶融しないよ
う、できるだけ融点が高くなければならない一方、有効
物質の放出ができるよう、適用後に３７℃未満で溶融す
るか、もしくは少量の直腸液に溶解せねばならないため
に、坐薬製造には、ごく限られた数の補助剤しか利用で
きない、一般的に、溶融された塊中に有効物質を分布さ
せることにより坐薬を製造するが、これは、特にポリペ
プチドのような温度感受性有効物質を用いた場合は、安
定性の問題と関連する。さらに、坐薬は、手中で溶融し
得るし、あるいは適用中に破損することさえある。機械
的強度でさえ、保存中に悪くなることがある。

直腸型薬剤用の担体塊としてポリエチレングリコール、
又はＰＥＧ−２３−ラウレートのようなポリエチレング
リコール誘導体を用いる場合、例えばＥ、Ｍ、　Ｈｏ１
ｙｈｅａｄ等［Ｂｒ、　Ｊ、　ｅｘｐＰａｔｈ　（１９
８３１６４，４５６ｆ］又はＮ、Ｗ、　Ｔｈｏｍａｓ等
［１ｎｔｅｒｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃｓ、　４４（１９８８）　２６１〜２６
３］が報告したように、直腸粘膜にかなりの損傷が生じ
る可能性がある。

公知の組成物の共通点は、直腸又は膣内でのその医薬品
組成物の分解後にそれらが直腸粘膜上に溶融又は溶解形
態で分散することである。これにより、主として有効物
質（＝活性成分）の相対的に迅速な放出が、また全身性
療法の場合には迅速な吸収が引き起こされる。しかしな
がら、多くの有効物質に関しては、一方では初期血中レ
ベル値を高くしないために、また他方では半減期が短い
物質を用いて必要とされる適用間隔を長くするために、
遅延放出が所望される。経口処方物用の有効物質の遅延
放出のためのこのような薬剤形態が長い間知られてきた
一方、直腸又は膣投与後、数時間以上有効物質の遅延放
出が可能であって、同時に上記不利益を示さない処方物
はこれまで存在しなかった。

本発明に従って直腸又は膜外用薬用の固体組成物を用い
る場合にこれらの不利益がすべて起こるわけではないこ
とが目下判明しているが、本組成物は実質的に脂肪を含
有せず、さらに有効物質とともに１つの親水コロイドを
含む組成物であって、体液を吸収して膨張し、適用した
処方物の理解を開始し、同時に制御された有効物質の放
出を保証する。

本発明は、薬剤の直腸又は膣適用のための組成物であっ
て、実質的に脂肪を含まず、有効物質とともにできれば
さらに担体物質、少なくとも１つの親水コロイドを含み
、局所体液との相互作用により適用した処方物の制御放
出を成し遂げることを特徴とする組成物に関する。本形
態は、好ましくは実質的に水を含有しない。

直腸又は膣に用いるための組成物を、本発明に従って、
それ自体公知の医薬品ハード及びソフトゼラチンカプセ
ル、好ましくはハードゼラチンカプセル、特にこのよう
なツー・パートカプセル中に充填するが、このカプセル
は、浸漬法により製造されるか、又は、例えば、デンプ
ンカプセルのような、親水性ポリマーから射出成形法で
製造されるものである。

この意味で、本発明は、本発明に従って組成物を含入す
る直腸又は膣適用カプセル、好ましくはハード・ケーシ
ングを有するカプセル、特にゼラチン又はデンプン製の
カプセルにも関する。

上記カプセルは、好ましくは角を落とした形態を有し、
滑剤皮膜で被われる。このような滑剤皮膜はそれ自体公
知である。カプセルをさらに公知の方法で密封すること
ができるが、ツー・パートハードゼラチンカプセルに関
しては、容器部分の外壁の蓋縁及び境界部分を被う帯が
提供される。普及サイズのハードゼラチンカプセルはす
べて使用できる。

本発明の組成物は、好ましくは固体であって、顆粒状又
は粉末形態で存在する。有効物質は加熱不要であって、
これは好ましくは平均粒子サイズが最大２５０ｐＩ、好
ましくは最大１５０ＰＭである。

投与量それ自体は、達成さるべき治療目的にのみ依って
いる。

カプセルの充填物すなわち本発明の組成物は、個々の成
分を単に混合することにより製造することができる。有
効物質の放出は、体温とは無関係である。充填物それ自
体には機械的強度は必要ない。

「実質的に脂肪を含まないｊとは、本発明に関しては、
脂肪を有効物質を溶解又は懸濁する担体物質として用い
る必要がない、と理解されたい。

既述の通り、慣用の坐薬では、有効物質を、硬質脂肪又
は固体ポリエチレングリコールをその一例とする担体物
質の鋳型又は圧縮マトリックス中に溶解又は懸濁する。

これはここでは必要でない。

というよりむしろ、有効物質は膨潤剤、及びさらに別の
補助剤と混合されるだけである。さらに、本発明に従っ
て、その混合物に脂肪親和性及び／又は親水性補助剤を
単独で、もしくはある有効物質を溶解又は懸濁形態で含
有するもの、あるいは好ましくは有効物質を含まないも
の、例えば顆粒状又は粉末形態の脂肪又はポリエチレン
グリコールを加えることもできる。このためには、３０
重量％まで濃度が可能であるが、しかしながら、好まし
くは付加濃度は組成物の総重量の２０重量％未満、特に
ｌ−０重量％未満である。

有効物質としては、原則的にすべての安定した医薬用有
効物質を用い得るが、これは直腸又は膣適用の全身又は
局所療法に使用される。これらは、好ましくは室温で固
体、例えば粉末又は顆粒化物質であるか、あるいは適切
な方法によって、例えば室温で液体である酢酸ＤＬ−ア
ルファートコフェロール（ピクミンＥ）を、例えば固体
（例えば５ｉＯ２１上に吸着させるかあるいはマトリッ
クス、例えばゼラチン−炭水化物マトリックス中に包埋
して固体形態に転換される。

本発明の組成物、及び本発明に従った医薬品カプセルへ
の充填物に適した有効物質は、水に可溶性であっても、
あるいは不溶性であってもよい。

これらの例としては、興奮薬、例えばベンテトラゾール
；鎮痛薬、例えば塩酸チリジン、ペンタゾシン、塩酸モ
ルヒネ、パラセタモール、メタミゾ−ルナトリウム、ア
セチルサリチル酸、プロピフェナジン二制吐薬、例えば
シメンヒドリネート、メトクロプラミド；抗てんかん薬
、例えばフェニトイン、バルプロン酸：抗ヒスタミン薬
。

例えば塩酸ジフェンヒドラミン；抗生物質、例えばペニ
シリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、エリス
ロマイシン；抗感染症薬、例えばポビドンヨード：抗高
血圧症薬、例えばニフェジピン；抗凝固薬、例えばヘパ
リン；抗真菌薬、例えばアンフォテリシンＢ、クロトリ
マゾール、ニスタチン：抗ウィルス剤、例えばアシクロ
ヴイル；抗すウマチ薬、例えばインドメタシン、ジクロ
フェナックナトリウム、イブプロフェン：ベータ受容体
遮断薬、例えばプロプラノロール；抗気管支痙彎薬、例
えばテオフィリン、アミノフィリン：化学療法薬、例え
ばニトロフラントイン：局所直腸及び膣治療用ステロイ
ド、例えばプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、トリア
ムシノロン；ポリペプチド、例えばバソプレッシン、イ
ンシュリン、グルカゴン、カルシトニン、ガストリン、
ヒト成長ホルモン、インターロイキン：ホルモン、例え
ばエストロゲン、テストステロン、プロスタグランジン
；鎮咳薬、例えばリン酸コデイン；抗不整脈薬、例えば
リドカイン：神経弛緩薬、例えばプロメタシン、クロル
プロマジン；鎮痛薬、例えば臭化ブチルスコポラミン；
精神安定薬、例えばジアゼパム、テマゼパム；抗結核薬
、例えばイソニアシト；細胞増殖抑制薬、例えばメトト
レキセート、５−フルオロウラシル等が挙げられる。

全身的直腸療法に好適な物質としては、バソプレッシン
、カルシトニン、インシュリン及びインターロイキンの
ような低〜中間分子量のポリペプチド；ジクロフェナッ
クナトリウムのような抗リウマチ薬；パラセタモール、
モルヒネ、及びモルヒネ類縁体のような鎮痛薬；メトク
ロプラミドのような制吐薬が挙げられる。

局所的直腸及び膣療法に好適な物質としては、クロトリ
マゾール、アンフォテリシンーＢのような抗真菌薬：ボ
ビドンヨードのような抗感染症薬、並びにエストラジオ
ール、プレドニゾロンのようなホルモンが挙げられる。

本発明に従って使用する親水コロイドは、体液の吸収、
並びにこれによるその容積拡張によって膨潤剤として作
用し、粘膜上に組成物を迅速に分布させ、同時に、選定
される膨潤剤の量及び種類に依って、有効物質の時限投
与又は遅延放出を保証する。

本発明の組成物は親水コロイドの含量が組成物の総重量
の５重量％の場合でも有効であるが、好ましくは少なく
とも１０重量％、特に少なくとも１５重量％を含有する
。概して、本組成物は総重量の５〜９９．９重量％、好
ましくは１０〜９５重量％、特に４０〜９０重量％の親
水コロイドを含有する。

親水コロイドとして、又はこのような親水コロイドの混
合物として、水性薬を入れると、容積が増大し、迅速に
大きく且つ十分に膨潤してヒドロゲルを形成する化合物
を用いることができる。膨潤物質の２％水性調剤の粘度
は、ウベローデ毛細管粘度計又はブルックフィールド粘
度計を用いて２０°Ｃで測定した場合、５０００　ｃｐ
ｓ未満、好ましくは１０００ｃｐｓ未満である。

本発明の好適な膨潤剤は、以下においてさらに説明する
「膨潤特性を調べる」試験方法を実施した場合に、５分
後に、膨潤剤３００ｍｇ当たり少なくともｌ−という正
味膨潤容積を示すものである。

本発明の膨潤物質は、遅延作用を遂行するためにカプセ
ルに入れて経口投与するために通常用いるものだけでな
く、できるだけ迅速に有効物質を放出するのに用いるも
の、即ちカプセル又は錠剤中にいわゆる「破裂剤」又は
「分解促進剤」として用いる膨潤剤、あるいは水を用い
て低粘度のゲルを形成する膨潤物質、即ち安定した拡散
バリアを構築するにはその溶液の粘度が低過ぎるために
、通常、有効物質の遅延放出に用いることができないも
のもある。第一の場合の典型的な例としては、カルボキ
シメチルデンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ”ｌの
ような変性デンプンや、あるいはコロイド状ケイ酸（Ａ
ｅｒｏｓｉｌＲ）のような無機物質がある。第二の場合
の典型的な例としては、ＴｙｌｏｓｅＭ　Ｈ３００Ｒ（
Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ａｇ、　Ｄ−Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）又
はＶｉｓｃｏｎｔｒａｎＭ　ＨＰ　Ｃ４００Ｒ（Ｈｅｎ
ｋｅｌ　ＫＧＤ−Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆｌのような低粘
度のセルロース誘導体が挙げられる。

好適な膨潤物質は、天然、合成、あるいは一部合成であ
ってもよい。

好適な親水コロイドとしては、例えば各種デンプン、好
ましくはトウモロコシ及びジャガイモデンプン、ｔｒａ
ｐａデンプン；変性又は前処理デンプン、好ましくはカ
ルボキシメチルデンプン（ＥｘｐｌｏｔａｂＲ，Ｐｒｉ
ｍｏｊｅｌ”）　、　　トウモロコシ膨潤デンプン（Ｐ
ｒｅｊｅｌＲ）、５ｔａ−ＲＸ−１５００”のようなカ
ルボキシル化デンプン：ペクチン誘導体、好ましくはウ
ルトラアミロペクチン（ＡｍｉｊｅｌＲｌ、ベーク−ア
ミロース：セントジョンパン用穀物扮（例、Ｍｅｙｐｒ
ｏｄｙｎＲ）　、グアル（Ｍｅｙｐｒｏ−ｇｕａｒ’、
　ＭｅｙｐｒｏｇａｔｅＲ等）、コンジャ力マンナンの
ようなガラクトマンナン；その他の膨潤性多糖類、キサ
ンチン（Ｋｅｌｔｒｏｌ　ＦＲ）　、デキストラン、ヒ
アルロン酸；セルロース、セルロースエステル、及びセ
ルロースエーテル；好ましくはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシエチルメチルセルロース（ここで、これらは水を
加えると低粘度の溶液又はヒドロゲルとなるものが好ま
しい）；アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム及びアル
ギン酸カルシウムのようなアルギン酸塩、グリコールア
ルギン酸プロピレンのようなアルギン酸誘導体：コロイ
ド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ”、　Ｃａｂ−０−
３ｉｌＲ）　、ベントナイト（Ｖｅｅｇｕｍ勺のような
無機親水コロイド；寒天、トラガカントゴム、アラビア
ゴム、５ｔｅｒｋｕｌｉａゴム力ラゲナンホルムアルデ
ヒドカゼイン（Ｅｓｍａ−３ｐｒｅｎｇＲ；　Ｇｅ１ｅ
ｔｏｌＲ）　　；ポリアクリル酸、ポリメタクリレート
、ヒドロキシエチルメタクリレートのような合成膨潤性
ポリマー及びその誘導体、あるいはこのような親水コロ
イドの混合物が挙げられる。

この実施例としては：カルボキシメチルデンプン（Ｅｘ
ｐｌｏｔａｂ”、　ＰｒｉｍｏｊｅｌＲ）　、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸の
塩、又はこのような組み合わせの混合物がある。

本発明の組成物は、（ａ）有効物質及び（ｂ）親水コロ
イドとともに、さらに補助剤、例えば： （ｃ）流量調節剤、例えば一般的には〈４％の濃度のタ
ルク； （ｄ）滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、クルク
：グリセロールベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ　２８
８．　Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）　：（ｅ）充填剤、例え
ば乳糖； （ｆ）少量の担体物質（例えばポリエチレングリコール
又は脂肪）； （ｇ）湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、できれ
ばさらに、安定性、加工性又は生物学的利用能を改良す
る補助剤 を随意に含有し得る。

典型的組成物は、以下の成分（重量％）を有する。

（ａ）有効物質 （ｂ）親水コロイ （ｃ）流量調節剤 （ｄ）滑剤 （ｅ）充填剤 ０．０００１　　％ ド　　　　２０　　　　　　　％ ０．２　　　　％ ０．５　　　　％ ０　　　　　％ −８０％ −９０％ −４％ −４％ −７０％ （ｆ）担体物質　　　　０　　　％−１０％（ｇ）湿潤
剤　　　　　０．１　　　％−５％微細粉末有効物質（
粒子サイズ＜ｔ２５ｐｍ）を２００ｍｇ以下の用量で２
００μｇのカルボキシメチルデンプンナトリウム（Ｐｒ
ｉｍｏｊｅｌ、　Ａｖｅｂｅ。

ＮＬ−Ｆｏｘｈｏｌ）と混合した場合の実施例として簡
単な組成物が得られる。

有効物質の用量が２００ｍｇ未満である場合は、乳糖を
補充することができる。この混合物をサイズＯの細長カ
プセルに充填し、滑剤コートとして３層コーティング［
Ｍｏｅｌｌ等、５ｔｅｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｇｌｉｄｉ
ｎｇ　ｃｏａｔｓ　ｆｏｒ　ｒｅｃｔａｌ　ｈａｒｄｇ
ｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ直腸ハードゼラチンカ
プセルに対する滑性皮膜の安定性、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒ
ｍａ、　Ｔｅｃｈｎ。

３４、２４Ｓ　（１９８８１１を施すことができる。

本組成物を製造するには、個々の成分を激しく混合する
０次いで、得られた混合物を公知の方法でカプセルに充
填する。もちろん、これができるだけ有用であると考え
られる限りでは、容易に混合物を加熱できる。

得られた充填済みカプセルは、例えばＡ、Ｍ。

Ｈａｎｎｕｌａ等（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　
１ｕｂｒｉｃａｎｔ　ｃｏａｔｆｏｒ　ｒｅｃｔａｌ　
ｈａｒｄ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ直腸ハー
ドゼラチンカプセルに対する滑剤皮膜の評価、Ａｃｔａ
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　ｔｅｃｈｎ、、　３２．
２６．１９８６）に示したと同様に、滑剤皮膜で被うこ
とができる。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。

親　コロイドの膨゛１．・Ｓ 膨潤特性 ３００ｍｇの最終混合物、又は膨潤物質のみを目盛付試
験管に入れ、その容積を読み取る。試験管を水浴中に１
５分間入れて温度を均一にする。次いで、ピペットを用
いて、以下の緩衝液５ｍｔ’を注意深く加える： Ｎａ１（、ＰＯ＜　・２８ｚＯｌｏ、４０ｇＮａ、Ｉ（
ＰＯ，・２Ｈ，０４７，４８ｇＮａＣＪｉ！　　　　　
　　　　　　２３．００ｇＨ，Ｏを加えて全量を５００
０−とし、ｐＨを７．３８とする。

生成中のゲルの容積の時間依存性増加を測定し、混合物
が十分に膨張したか否かを目視判定する。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの有効物質放出 第１図は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの有効物質の放出を測定
する装置を示す。測定システムはこのようにしてビーカ
ー（容量、例えば１５００ｔｔ’）上に載せられるので
、膜は放出、溶質の表面にぴったり接触しており、ビー
カーの中央に置かれる。マグネティックスクーラーを用
いて、その放出溶質を混合する：回転数は固定領域内に
調節する（通常、１分間に１００〜２００回転）、全測
定システムを約６０分間、均一温度化する。ｔ＝０時点
で、カプセルを膜上に置く、自動試験システムを用いて
、固定時点でサンプリングを行い、その有効物質含量に
関して分析する。親水性膜は、好ましくは細孔径が０．
４５Ｆの膜（例えばＳａｒｔｏｒｉｕｓＳＭｌ１６０６
、Ｆｏｒｍａｔ　４７、細孔径が０．４５Ｐ）として使
用する。

実施例１：有効物質の遅延放出を示す鎮痛薬直腸カプセ
ル 物質（ｍｇｌ パラセフモール　　５００５００５００５００５００５
００カルボキシメチル　　０１００２００３００４００
５００デンブンナトリウム パラセフモール及びカルボキシメチルデンプンナトリウ
ムを、実験室用ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ　Ｔ２（ｃ）
で１５分間混合し、その後、サイズＯＯＯのハードゼラ
チンカプセルに充填する。

第２図は、カルボキシメチルデンプンナトリウム単独、
ならびに混合物Ｐ３（表１０照）の膨潤特性を示す：第
３図は、表１の粉末混合物の有効物質のｉｌ　ｖｉｔｒ
ｏでの放出を示す。遅延の程度は付加される膨潤物質の
量によって制御され得るしまたｉｎ　ｖｉｔｒｏでの迅
速な放出は余分の膨潤物質がなくても起こるということ
が、その結果から直接判明する。

Ｐ３から得られる処方物をイヌに関してｉ口ｖｉｖｏに
調べた（　Ｖ　Ｈｏｌｌａｎｄｅｒｊ種。チューリ・ン
ヒ大学動物病院。平均体重１７．３ｋｇ）。迅速吸収薬
用対照として直腸に注入される溶液は、０．９％食塩水
５ｉ中に溶解した２５０ｍｇのパラセフモールを含有し
た。この溶液にヨウ素標識化カルボキシメチルデンプン
（４％）を加えた。カプセルは慣用ハードゼラチンカプ
セル（Ｏｅｌサイズ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ　ＡＧ、　ＣＨ
−ＢａｓｅＬｌであって、パラセフモール２５０ｍｇ及
びカルボキシメチルデンプンナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊ
ｅｌＲ，Ａｖｅｂｅ、　Ｎ１〜Ｆｏｘｈｏｌ）を含む０
粒子サイズは１２５Ｐ以下であった。さらに１両処方物
は、なお、１００ｍｇの不活性充填剤（Ｃｈｅｌｅｘ　
１００．　Ｉｎ−１１１を添加）を含有した。

Ｍｏｅｌ等［５ｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　１ｕｂｒｉｃ
ａｎｔ　ｃｏａｔｓ　ｆｏｒｒｅｃｔａｌ　ｈａｒｄ　
ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ直腸ハードゼラチン
カプセルに対する滑剤皮膜の安定性、Ａｃｔａｐｈａｒ
ｍａ、　ｔｅｃｈｎ、　３４．２４Ｓ　（１９８８１１
の規定条件に従って、カプセルに滑剤皮膜を施した。５
ｃｍの再現官能深度の施工を行うために、内部にプラン
ジャーを有する円筒管より成るプレキシガラスの特別な
アプリケータを用いて、溶液並びにカプセルを適用した
。試験日当日、ボラミベットＰｏｌａｍｉｖｅｔＲ、セ
ダリン５ｅｄａｌｉｎ又はコンベレンＣｏｍｂｅｌｅｎ
Ｒ，アトロビンＡｔｒｏｐｉｎ及びベントタールＰｅｎ
ｔｏｔｈａｌＲの混合液を用いて、イヌを直ちに（溶液
使用）又は３時間後（カプセル適用）に麻酔した。麻酔
後、１時間毎に血液検査を実施した。血液検体は、滴下
（Ｂｒａｕｎｕｅｌｅ”、　ＳＣＣ，ＣＩ−Ｎｅｕｈａ
ｕｓｅｎｌにより採取し、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ”　（
ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、　ＣＨ−Ｂａｓｅｌ
）に充填した。水浴中で凝固し、遠心分離（３０００回
転／分、１０分間）後、４〜７Ｗｄ！の血液から２〜３
．５ｙ＋／の血清が得られた。これを有効物質含量の分
析を行うまで、−２０℃で冷凍した。

０．１〜のリン酸緩衝液ｐＨ７，４で浸漬した後、血清
検査を開始した。この混合液１１ｎ！！をＥｘｔｒｅｌ
ｕｔ　１カラム（Ｍｅｒｃｋ、　Ｄ−Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）に加えた。６分後、エチルアセテート（ｐｒｏ　ａ
ｎａｌｙｓｉ。

Ｍｅｒｃｋ、　Ｄ−Ｄａｒｍｓｔａｄｔｌ　６−で抽出
した。溶出液を弱窒素流を用いて３０°Ｃで蒸発させた
。検体を４００４のＨＰＬＣに関する移動相中に吸収し
、ＨＰＬＣ濾紙（細孔径０　、２　Ｆｌ、　Ｇｅｌｍａ
ｎＬ　Ｃ１３）　　（ＳＫａｎ　ＡＧ、　Ｃｌ−Ｂａ５
ｅｌｌでＨＰＬＣバイアル中に濾過した。検体の実際の
ＨＰＬＣ分析は、以下の条件下で実施した： カラム：ヌクレオシルＣ１８，１ｐｍ球状、　２５ｃｍ
長ＩＤ　４　ｍｍ　（Ｘｎａｕｅｒ　ＫＧ、　ＣＨ−Ｂ
ｅｌｍｏｎｔ）移動相： 溶離剤ｌ：メタノール：　水　：　リン酸８５％２０　
　　：　　８０　　：　　　　０．３溶離剤２ニ ア５：２５：０ 以下のグラジェントを用いた： ロー１０分、溶離剤１．１０−２０分、溶離剤２に変え
る、 ２０−４０分、溶離剤２．４０−５０分、溶離剤ｌに変
える、 ５０−６０分、溶離剤ｌ。

注入容積：　　５０ｐｌ可変性ループ 流速：　　　　１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ 波長：　　　２４３　ｎｍ 温度二　　室温 作業は自動試験出力付ＨＰＬＣシステムで実施したが、
これらはすべて、５ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｅｓ、　
Ｃｌ−Ｂａ５ｅｌの装置であった。Ｉ　ＢＭ−ＰＣ／Ａ
Ｔ及びプログラムＬａｂｎｅｔ／　Ｃｈｒｏｍｉｕｍス
テーション（Ｆａ。

５ｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ、　ＣＨ−Ｂａｓｅｌ
ｌでの粗データのオンライン検出を用いてデータ評価□
を行なった。濃度計算は、外部基準によりピーク高を介
して実行した。パラセタモールの検出限度は０．０２％
ｇ／−で、これはパラセタモールに関して選択性である
。回収率は８８％であって、０．１〜１０μｇ／−の領
域内では直線的である。５つの血清試験の再現性は、通
常、３％未満である。

第４図は、直腸カプセルを用いた（Ｎ＝２）、並びに溶
液投与後（Ｎ＝１）の２匹のイヌに関する結果を示す、
溶液投与後、−次動力学に従って、直ちに最大ピークに
達し、引き続いて有効物質の排除が生じるということが
明らかに見られる。他方、カプセル投与後には、パラセ
タモールの血清濃度は、３〜９時間で一定レベルに達す
る。膨潤物質を含まないカプセルからは吸収は全く認め
られなかった（示されていない）。

実施例２ニジクロフエナツク・ナトリウム含入抗リウマ
チ有効直腸カプセル 有効物質、膨潤物質、及びさらに補充剤としての補助剤
より成る充填物ｌｏｇを、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーの５
０ｍ１’の容量の容器中で５分間混合した０表２は典型
的処方物を示す： ナトリウム Ｐｒｉｍｏｊｅｌ　　　　　　　　−１００３００３０
０Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ａ４Ｍ　　　　　　−−−−３０
０乳糖　　　　　　　　３００１００　−１００１００
ジヤガイモデンプン　　−−１００ 表３は、処方物Ｄ１〜Ｄ４の膨潤特性を示す。

しかしながら、正味膨潤値は、各々の場合の膨潤物質１
００ｍｇに対して−で示される。正味膨潤値は、ｔ＝Ｔ
１時点で読み取られる容積−ｔ＝ＴＯ時点での、緩衝液
を加える前の開始容積の差から計算する。膨潤物質（Ｄ
２〜Ｄ４）の相対的割合いが高いほど、膨潤速度は増大
する：しかしながら、到達する最終容積は、使用した膨
潤物質の性質に依る。本発明に関しては、最終容積は高
い値が望ましい。

割合 膨潤物質　　　　　　３３％ １．０Ｇ　　　　　　　　０．１８ ２、００　　　　　　　０．３０ ３．００　　　　　　　０．３７ ４、００　　　　　　　０．４３ ５、００　　　　　　　０．４８ １０、００　　　　　　　０．７？ ２０、００　　　　　　　０．９５ ３０、口０　　　　　　　　　　　　　　　１．００６
０、ＤＯ１，００ ６０％ ０．５３ ０．７０ ０．８３ ０．９５ １．０５ １．１３ １．１８ １、１８ １．１８ ６０％ ０．５３ ０．６７ ０．８２ ０．９３ １．０２ １．１２ １．１２ １．１２ １．１３ ６０％ ０．８３ ０．８３ ０．９０ ０．９０ ０．９８ １．００ １．００ １．００ これらの処方物の有効物質のｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出を上
記方法を用いて測定し、第５図に示す、膨潤物質を倉入
しないカプセル（処方物Ｄｏ）と比較した場合、カルボ
キシメチルデンプンナトリウムを加えると、有効物質の
遅延放出が起こる。この場合、遅延の効果は、膨潤物質
の濃度の増大に伴って上昇する（処方物Ｄｉ及びＤ３）
。さらに膨潤物質（ジャガイモデンプン）を加えると、
遅延に付加的効力が及ぼされる（処方物Ｄ２）。しかし
ながら、同様の遅延効果は、別の特性を有する膨潤物質
を使用した場合にも認められる（処方物Ｄ４）。

実施例３：殺菌性腟カプセルＰｖＰ−ヨウ素ＰＶＰ−ヨ
ウ素７／１２　２５０２５０２５０２５０２５０クエン
酸ナトリウム　　６９　６９　６９　３５　３５クエン
酸　　　　　　　３４　３４　３４　１７　１７カルボ
キシメチル　　　−１４７−−１９８，５デンプンナト
リウム メチルヒドロキシブ　　−　　−１４７１９８，５０ピ
ルセルロース 乳糖　　　　　　　　１４７ ヨウ素は、長きに亘って、殺菌剤として公知であった。

ＰｖＰ−ヨウ素は、ポリビニルピロリドンとヨウ素との
集合体である。本試験では、Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　　Ａ　Ｇ
　（Ｄ−Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｔｅｎ）から販売されてい
る高品質ＰＶＰ−ヨウ素１７／１２を使用した。他の品
質のもの、例えばＰｖＰ−ヨウ素１７／１２Ｍ又はＰＶ
Ｐ−ヨウ素３０１０６．３０１０６Ｍ　（ＢＡＳＦ又は
他のメーカー）も用いることができる。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで放出される有効物質量を、第１図に
示すモデルを用いて、温度３７℃、１５０Ｒ／分の回転
速度で測定した。以下の組成のクエン酸緩衝液ｐＨ４，
４を放出剤として用いた クエン酸（無水）　　　　　　　　　　２１．０４　ｇ
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液　　　　２００．０　　ｇ蒸
留水　　　　　　　　全量を１０００−とする試験はす
べて３回実施した。各々の場合、０．１Ｍチオ硫酸ナト
リウム溶液３１ｎ！！を３０〇−のクエン酸緩衝液ｐＨ
４，４（５００−粉砕器中で）に加えた。カプセルをシ
リンダ中の膜上に置く、溶液中に含まれるチオ硫酸塩の
ために、処方物から放出されるヨウ素は直接ヨウ化物に
転換される。一定間隔で、ＩＣ１ｔｔ’の放出媒質を除
去し、残りのチオ硫酸ナトリウムを０．００１．Ｎヨウ
素溶液で測定したが、この場合、１％デンプン溶液ｌ−
を指示薬として用いた。

その結果を第６図に示す、膨潤物質を含まず、充填剤と
して乳糖を含入するだけのカプセル（処方物ｌ）は、カ
プセルの分解により、短い遅延時間後に、迅速にＰｖＰ
−ヨウ素を放出する。

メチルヒドロキシプロピルセルロース（３，４形態）、
並びにカルボキシメチルデンプンナトリウム（２５形態
）は、有効物質漏出のかなりの遅延を引き起こす。緩徐
膨潤性メチルヒドロキシプロピルセルロースの使用によ
り、膨潤物質が膨大してゲルとなる場合は遅延効果それ
自体のみが現われるため、最初に大量放出が起る。カル
ボキシメチルデンプンナトリウムを用いる場合は迅速に
ゲルとなるために、開始時からの放出は大いに遅延し、
いわゆる「破裂効果Ｊは生じない。このような破裂効果
は、ある薬を用いる場合には望ましいが、他の薬剤を用
いる場合には余り望ましくないために、放出プロフィル
は、膨潤物質の選択によって、相応的に制御される。有
効物質放出速度は、膨潤物質の割合いにより両形態薬で
制御可能であるが、その場合、この効力は、カルボキシ
メチルデンプンナトリウムを用いるとより顕著である。

実施例４：塩酸プロプラノロールを含入する直腸カプセ
ル １ｋｇの塩酸プロプラノロール（ＢＰ１９８０）をＶ−
ミキサーでｌｏｋｇのカルボキシメチルデンプンナトリ
ウムと混合した。充填剤として１０ｋｇの乳糖をこの混
合物に加えた。各々４２０ｍｇをサイズＯｅｌのハード
ゼラチンカプセルに充填するが、これは２０ｍｇ塩酸プ
ロプラノロールの１回用量に相当する。　Ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏの有効物質放出を、標準測定システム（第１図）を
用いて、以下の条件で測定する 試験媒質ニリン酸塩緩衝液ｐＨ７，４、等優性及び等水
素イオン濃度、イオン強度＝０．２５＋容積７５０−１
温度３７℃、回転数１５０回転／分、検体容積１０−０ 試験開始時、並びに１５．３０．６０．９０．１２０．
１８０．２４０．３６０及び５４０分後に、試験媒質を
適度に希釈後、分光測光法で２９０ｎｍで含量を測定し
て試験を実施する。

３つの分析結果をそれぞれ、第７図に示す。カプセルの
分解により確定される約１０分の遅延時間後、軽度に可
溶性の有効物質プロプラノロールの遅延漏出が、数時間
に亘って起こる。

実施例５：インシュリン含入直腸カプセルｌカプセル当
たり３５１．Ｅ、の投与量のカプセルを製造したが、こ
こでは以下の方法を用いた（動物試験での用量に対する
量）。

１００ｍｇのアエロジルＡｅｒｏｓｉｌ　２００（Ｄｅ
ｇｕｓｓａ、　Ａｇ、　Ｄ−Ｈａｍｂｕｒｇ）を０．７
１ｒＬｌのインシュリン溶液（インシェリンアクトラビ
ッドヌーボＨＭペンフィルＩｎ５ｕｌｉｎ　Ａｃｔｒａ
ｐｉｄ″Ｎｏｖｏ　ＨＭＰｅｎｓｉｌ、　１００１．Ｅ
、／Ｎ１．０．９％の滅菌食塩水でｌ；ｌの比で希釈）
と混合する。湿性粉末を真空乾燥機内で、室温で２時間
乾燥する。粉砕機で粉砕した後、クエン酸、及び処方物
に依りナトリウムカルボキシメチルデンプンを加え、１
０分間混合する。この混合物をサイズＯｅｌのカプセル
に充填するか、もしくはクリーム溶融法に従って処理し
て、坐薬とする。

表５は、試験したカプセルの組成を示す；本坐薬の組成
物は、処方物Ｆに相当するが、この場合、カプセルに充
填する代わりに、１．８ｇのＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５を
坐薬賦形剤として用いた。ｐＨ調節のためにクエン酸を
加えた溶液、あるいは加えなかった溶液形態のインシュ
リンの静注（０，０５〜０．　２１．　　Ｅ、　／ｋｇ
）並びに直腸投与は、対照として用いた。

種々の調剤の生物学的利用能は、平均体重３．５±０．
２ｋｇの白色ニューシーラントウサギで試験した。動物
は、２３℃、相対湿度４０〜５０％の空調室で飼育した
。１２時間の明暗リズムを保持した。動物には、全試験
期間を通じて標準飼料を与えた。各試験前５日間は、動
物には固形飼料を与えず、変法リンガ−液であるブドウ
糖溶液のみを与えた。試験当日の朝、動物を特別の試験
箱に入れ、動きを制限した。右耳の静脈からランセット
を用いて血液を採取した（３２μ試験容量）、以下の時
間後に血液検査を行なった二速用１５分前（１００％値
）、並びに適用後０．５．１．０．２．０．３．０．４
．０及び６．０時間目、これらの検体の血糖値は、グル
コ試験ストリップ及びＲｅｆｌｏｔｒｏｎ”　（Ｆａ　
Ｂｏｃｈｒｉｎｇｅｒ。

Ｍａｎｎｈｅｉｍ　ＧｍｂＨ，Ｄ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）
を用いて測定した。医薬品処方物（それぞれ溶液）の適
用前に得られた血糖値を、開始値（１００％）と定義し
た。各測定時に測定された血糖値は、この開始値のパー
センテージ分画として示される。異なる処刀物に対して
再現可能状態を作るために、特別のアプリケーション管
を用いて直腸処方物を適用した。

以下の値が確定した・血糖値の最大低下に対応する最大
効力（％）　　（Ｅｍａｘ）　　；効力／時間曲線下の
面積（ＡＬＩ（ｃ）：直腸形態対静注適用の商としての
絶対生物学的利用能（Ｆａ、ｂｓ）　、並びに改編形態
対１０１．　　Ｅ、　／ｋｇ用量溶液の直腸投与の相対
生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）。異なる処方物の遅延効果
を査定するために、種々の処方物投与後の平均滞流時間
（ＭＲＴ）を算出したが、この場合、使用した各投与量
は、投与量・効力曲線の直線領域付近にあった。

同一投与量のカプセルと溶液（ＩＯｌ、Ｅ、／ｋｇ）を
比較した場合、直腸カプセルの形態で供給した方が、イ
ンシュリンは４倍以上も有用であることが、表６から分
かる。同量のクエン酸を含むが膨潤物質が含まない処方
物を含入するカプセルと、例えば溶液又は坐薬としての
慣用的直腸投与形態の場合とを比較すると、カプセルか
らのインシュリンの生物学的利用能は、通常投与処方物
の場合より約２倍高くなる。

直腸カプセルを用いた場合は、膨潤物質（Ａｅｒｏｓ１
１）の使用によって、坐薬又は溶液に比して、平均滞流
時間が明らかに延長されることが、表６から分かる。他
方、坐薬を用いた場合は、遅延は認められなかった：坐
薬及び直腸適用溶液の場合の平均時間は有意に変化しな
い（Ｐ＝０．０５；投与量１０１．Ｅ、／ｋｇ、表６参
照）。さらに膨潤物質を加えると、大幅な遅延が起こる
ことさえある（処方物中に既に含入されているＡｅｒｏ
ｓｉｌに加えてカルボキシメチルデンプンナトリウムを
付加）。

第８図には、溶液静注、溶液の直腸投与、及びカプセル
の直腸適用後の血中ブドウ糖濃度を、膨潤物質を含入す
るカプセル投与後の遅延効果を説明するために示してい
る。カプセル投与後、血糖低下効力は実質的には、同一
濃度の直腸投与溶液又は静注溶液（同一最大効力Ｅｍａ
ｘを生じる）よりも長く維持される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの有効物質放出測定用の
測定システムを示す。 第２図は、鎮痛薬直腸カプセルの経過時間に対する膨潤
特性を示すグラフである。 第３図は、バラセラモール直腸カプセル用粉末充填物中
の有効物質のＩｎ　ｖｉｔｒｏにおける放出の変化を示
すグラフである。 第４図は、溶液又はカプセル形態での直腸投与後の、時
間に対するイヌのパラセタモール血清中濃度の変化を示
すグラフである。 第５図は、直腸カプセル中のジクロフェナックの時間に
対する放出の変化を示すグラフである。 第６図は、ヨウ素−Ｐ　Ｖ　Ｆ　８Ｍカプセルの有効物
質の放出の変化を示すグラフである。 第７図は、　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの塩酸プロプラノロー
ル直腸カプセルからの有効物質の放出状況を示すグラフ
である。 第８図は、インシュリンの直腸及び静脈内適用後の血糖
値（ｎ＝５）の変化を示すグラフである。 シリンダーホルダー プランジャー 固定ねじ 第 図：　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの有効物質放出測定用測定シ
ステム左側：膜用ホルダー付シリンダー 右側：膜及び密閉リングの図解 ない。 時間（分） １〜Ｐｉ、　２−Ｐ２．３−Ｐ３．４−Ｐ４．５−Ｐ５
．８−ｐＨ（組成物は表１参！！り 第 図ニジクロフェナックナトリウム：直腸カプセル時間（
時間） 鎮痛薬直腸カプセル パラセタモールの血清濃度 時間（時間） 正確な組成にっては表４参照 ｖ５：変性デンプン、濃度２ 第７図：　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの、塩酸プロプラノール
［ＡＩカプセルからの有効物質の放出

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）直腸剤又は膣剤用組成物であって、組成物が実質
   的に脂肪を含まず、有効物質とさらにできれば担体物質
   、少なくとも１つの親水コロイドをともに含有し、これ
   が局所的体液との相互作用により、有効物質の放出制御
   を行うことを特徴とする組成物。
2. （２）実質的に水を含まない請求項１記載の組成物。
3. （３）顆粒又は粉末として存在し、最大粒子径が２５０
   μｍ、好ましくは１５０μｍである請求項１又は２に記
   載の組成物。
4. （４）上記成分の単なる混合物から製造される請求項１
   〜３のいずれか一に記載の組成物。
5. （５）全身的又は局所的療法において直腸又は膣に適用
   する薬学的に有効な物質を含有する請求項１〜４のいず
   れか一に記載の組成物。
6. （６）有効物質が室温で固体であるか、もしくは担体物
   質上に吸着されることにより固体形態に変換されている
   請求項５記載の組成物。
7. （７）治療上有効な物質が低〜中間分子量のポリペプチ
   ド、好ましくはバソプレッシン、カルシトニン、インシ
   ュリン、又はインターロイキン；抗リウマチ薬、好まし
   くはジクロフェナック・ナトリウム；鎮痛薬、好ましく
   はパラセタモール、モルヒネ又はモルヒネ等価物；制吐
   薬、好ましくはメトクロプラミド；抗真菌薬、好ましく
   はクロトリマゾール又はアンホテリシン−Ｂ；抗感染症
   薬、好ましくはポピドン−ヨード；ホルモン、好ましく
   はエストラジオール、プレドニゾロン、あるいはこのよ
   うな物質の混合物である請求項１〜６のいずれか一に記
   載の組成物。
8. （８）さらに、脂肪及び／又はポリエチレングリコール
   を、粉末された又は粉末状形態で、組成物の総重量の３
   ０重量％までの濃度で、好ましくは１０重量％未満の濃
   度で含有する請求項１〜７のいずれか一に記載の組成物
   。
9. （９）親水コロイドを、少なくとも５重量％、好ましく
   は少なくとも１０重量％、及び好ましくは少なくとも２
   ５重量％の濃度で含有する請求項１〜８のいずれか一に
   記載の組成物。
10. （１０）親水コロイドを、組成物の総重量の５〜９９．
    ９重量％、好ましくは１０〜９５重量％、特に４０〜９
    ０重量％の濃度で含有する請求項１〜９のいずれか一に
    記載の組成物。
11. （１１）親水コロイドの２％水性製剤の粘度が、ウベロ
    ーデ毛細管粘度計又はブルックフィールド粘度計で２０
    ℃で測定した場合に５０００ｃｐｓ未満、好ましくは１
    ０００ｃｐｓ未満である請求項１〜１０のいずれか一に
    記載の組成物。
12. （１２）有効物質及び親水コロイドとともに、流動性調
    節剤、滑剤、充填剤、担体物質又は湿潤剤、あるいはこ
    のような物質の混合物、並びにできればさらに安定性、
    加工性又は生物学的利用能を改良する補助剤を含有する
    請求項１〜１１のいずれか一に記載の組成物。
13. （１３）以下の成分が以下の割合い（重量％）：（ａ）
    有効物質０．０００１％−８０％ （ｂ）親水コロイド２０％−９０％ （ｃ）流動性調節剤０．２％−４％ （ｄ）滑剤０．５％−４％ （ｅ）充填剤０％−７０％ （ｆ）担体物質０％−１０％ （ｇ）湿潤剤０．１％−５％ で存在する請求項１〜１２のいずれか一に記載の組成物
    。
14. （１４）個々の該成分を激しく機械的に混合することを
    特徴とする請求項１〜１３のいずれか一に記載の組成物
    の製造方法。
15. （１５）直腸又は膣挿入用のカプセル、好ましくはハー
    ドケーシングを有するカプセル、特にゼラチン又はデン
    プン製のカプセルであって、本発明の請求項１〜１３の
    いずれか一に記載の組成物を含入するカプセル。
16. （１６）浸漬法によって製造される請求項１５記載のツ
    ー・パートハードゼラチンカプセルであって、滑剤皮膜
    でコーティングされ、できればさらに帯で密封され、及
    び／又は帯を備えていて、それが該容器部分のキャップ
    縁及び外壁の縁部分を被うカプセル。
17. （１７）射出成形される請求項１５記載のカプセル。
18. （１８）上記組成物が直腸又は膣適用に用いられる請求
    項１〜１３のいずれか一に記載の組成物。