CH678697A5

CH678697A5 -

Info

Publication number: CH678697A5
Application number: CH119989A
Authority: CH
Inventors: Martin Hagenlocher; Friedrich Moell; Peter Speiser
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1989-04-03
Publication date: 1991-10-31
Also published as: JPH02289510A; EP0391852A3; EP0391852A2; CA2013133A1

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 697 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, welche besonders für die rektale oder vaginale Applikation in pharmazeutischen Kapseln geeignet ist.

Eine Vielzahl von Arzneistoffen eignet sich für eine rektale oder vaginale Therapie mit dem Ziel, die Atzneistoffe systemisch zur Absorption zu bringen oder um lokal im Rektum oder in der Vagina eine Wirkung zu erzielen. Bekannte Arzneiformen hierfür sind Suppositorien, Mikro- öder Miniklistiere, Rektal -und Vaginaltabletten sowie einige weitere spezialisierte Formen.

Suppositorien, die entweder lipophile Grundmassen wie Fette oder hydrophile Grundmassen wie Po-lyethylenglykole als Träger verwenden, sind die gebräuchlichsten Arzneiformen zur rektalen Anwendung. Ihre Hersteilung erfolgt entweder durch Dispergieren oder Lösen der Wirk- und Hilfestoffe in der geschmolzenen Grundmasse oder durch Veipressen von Wirk- und Hilfsstoffen, wobei die Trägerstoffe in granulierter oder geraspelter Form vorliegen müssen. Die fertigen gepressten Suppositorien müssen eine ausreichende Bruchfestigkeit aufweisen, um vom Patienten appliziert werden zu können.

Suppositorien weisen jedoch zahlreiche Nachteile auf. So führt die Nachhärtung von Hartfetten in der Regel zur Erhöhung von deren Schmelzpunkt bis über die Körpertemperatur und somit zum Wirkungsverlust der Arzneiform. Da die Körpertemperatur inter- und intraindividuell stark schwankt, ist selbst bei Suppositorien mit einem Schmelzpunkt von 37°C mit Schwankungen der Bioverfügbarkeit zu rechnen. Zur Herstellung von Suppositorien steht nur eine begrenzte Anzahl von Hilfsstoffen zur Verfügung, weil Suppositorien einerseits einen möglichst hohen Schmelzpunkt haben müssen, um nicht bereits; beim Transport oder bei der Applikation zu schmelzen, andererseits aber unterhalb 37°G nach der Applikation schmelzen oder sich in der geringen Menge an Rektalflüssigkeit lösen müssen, um eine Freigabe des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe zu ermöglichen. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung von Suppositorien durch Verteilen von Wirkstoffen in der geschmolzenen Masse, was insbesondere bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen wie Polypeptiden mit Stabilitätsproblemen verbunden ist. Im weiteren können Suppositorien während der Applikation in der Hand schmelzen oder gar brechen. Auch kann die mechanische Festigkeit während der Lagerung leiden.

Bei der Verwendung von Polyethylenglykolen oder Polyethylenglycolderivaten wie z.B. PEG-23-Lau-rate als Trägermasse für rektale Arzneiformen können erhebliche Schädigungen der Rektalschleimhaut auftreten, wie dies beispielsweise von E.M. Holyhead et al, in Br. J. exp. Path (1983) 64. 456f, oder von N.W. Thomas, et al, in Intern. Journal of Pharmaceutics, 44 (1988) 261-263 beschrieben ist

Den bekannten Formen ist gemeinsam, dass sie sich nach dem Zerfall der Arzneiform im Rektum oder in der Vagina unkontrolliert in geschmolzener oder gelöster Form über der Rektalschleimhaut verteilen. Dies führt meist zu einer relativ raschen Freigabe und, im Falle einer systemischen Therapie zu einer raschen Absorption der Wirkstoffe. Für viele Wirkstoffe ist aber eine verzögerte Freigabe erwünscht, einerseits um hohe initiale Blutspiegelwerte zu vermeiden, andererseits um bei Stoffen mit kurzer Halbwertszeit die erforderlichen Applikationsintervalle zu verlängern. Während solche Arzneiformen zur verzögerten Freigabe des Wirkstoffes für perorale Formen seit langem bekannt sind, existieren bislang keine Formen, welche nach rektaler oder vaginaler Gabe eine verzögerte Wirkstofffreisetzung über mehrere Stunden ermöglichen und gleichzeitig die oben erwähnten Nachteile nicht aufweisen.

Ès wurde nun gefunden, das all diese Nachteile nicht auftreten, wenn man erfindungsgemäss eine feste Zusammensetzung für die rektale oder vaginale Applikation verwendet, welche neben dem Arzneimittel mindestens ein Hydrokolloid enthält, welches durch Aufnahme der Körperflüssigkeit derart quillt, dass es einen raschen Zerfall der Applikationsform und gleichzeitig eine kontrollierte Wirkstofffreigabe gewährleistet.

Die vorliegende Erfindung ist in Patentanspruch 1 sowie in den weiteren Patentansprüchen definiert. Die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise im wesentlichen wasserfrei. Die Zusammensetzung kann weitere Trägerstoffe enthalten.

Die Zusammensetzung für die rektale oder vaginale Verwendung wird erfindungsgemäss in pharmazeutische Kapseln abgefüllt werden, wie beispielsweise pharmazeutische an sich bekannte Hart- oder Weichgelatinekapseln, vorzugsweise in Hartgelatinekapseln, insbesondere in solche zweiteiligen Kap-sein, welche mittels des Tauchverfahrens hergestellt sein können oder z.B. solche, die im Spritzgussverfahren aus hydrophilen Polymeren hergestellt sind, wie beispielsweise Stärkekapseln.

In diesem Sinne betrifft die Erfindung auch Kapseln, vorzugsweise hartwandige Kapseln, insbesondere solche aus Gelatine oder Stärke, für die rektale oder vaginale Anwendung, welche eine erfindungsge-mässe Zusammensetzung enthalten.

Die erwähnten Kapseln haben vorzugsweise eine abgerundete Form und sind mit einer Gleitschicht überzogen. Solche Gleitschichten sind an sich bekannt. Die Kapseln können zusätzlich in an sich bekannter Weise versiegelt oder, für zweiteilige Harfgelatinekapseln, mit einem Band, welches den Kappenrand und einen anschliessenden Teil der äusseren Wand des Behälterteiles überdeckt, versehen sein. Verwendbar sind alte gängigen Grössen von Hartgelatinekapseln.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist vorzugsweise fest und liegt als Granulat oder Pulver vor. Es ist kein Erhitzen des Wirkstoffes erforderlich, welcher vorzugsweise eine dursGhnittliche Parti-kelgrösse von max. 250 um und vorzugsweise von max. 150 um aufweist.

Die Dosierung selbst ist lediglich vom zu erreichenden therapeutischen Zweck abhängig.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH678 697 A5

Das Füllgut für die Kapseln, resp. die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann durch einfaches Mischen der einzelnen Komponenten hergestellt werden. Die Wirkstofffreisetzung ist unabhängig von der Körpertemperatur; das Füllgut selbst braucht keine mechanische Festigkeit aufzuweisen.

Wie bereits erwähnt, werden in konventionellen Suppositorien der oder die Wirkstoffe in einer gegossenen oder gepressten Matrix der Trägersubstanz, die beispielsweise ein Hartfett oder ein festes Po-lyethylenglykol darstellt, gelöst' oder suspendiert. Dies ist hier nicht der Fall; vielmehr werden der oder die Wirkstoffe lediglich mit dem Quellstoff und den weiteren Hilfsstoffen vermischt. Es ist aber durchaus möglich, auch lipophile und/oder hydrophile Hilfsstoffe zur erfindungsgemässen Mischung zuzusetzen, beispielsweise Fette oder Polyethyienglykole in geraspelter oder pulverförmiger Form. Hierfür sind Konzentrationen bis 30% möglich, vorzugsweise sind die zugefügten Konzentrationen jedoch unter 20 Gew.-% insbesondere unter 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Als Wirkstoff resp. Wirkstoffe können im Prinzip alle stabilen pharmazeutischen Wirkstoffe verwendet werden, welche in der systemischen oder lokalen Therapie rektal oder vaginal Anwendung finden. Vorzugsweise sind diese bei Raumtemperatur fest, z.B. in Form eines Pulvers oder Granulates, oder wurden mittels eines geeigneten Verfahrens, wie beispielsweise DL-alpha-Tocopherolacetat (Vitamin E), welches bei Raumtemperatur flüssig ist, in eine feste Form übergeführt, z.B. auf einem Festkörper (z.B. SiOg) adsorbiert, oder in eine Matrix, wie z.B. Gelatine-Kohlenhydratmatrix, eingebettet.

Wirkstoffe, welche für die erfindungsgemässe Zusammensetzung und für die erfindungsgemässe Abfüllung in pharmazeutische Kapseln geeignet sind, können wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Beispiele hierfür sind:

Analeptica, wie z.B. Pentetrazol; Analgetica, wie z.B. Tilidin-HCI, Pentazocin, Morphin-HCI, Paracetamol, Metamizol- Natrium, Acetylsalicylsäure, Propyphenazon; Antiemetica wie z.B. Dimenhydrinat, Metoclopramid; Antiepileptica wie z.B. Phenytoin, Valproinsäure; Antihistaminica wie z.B. Diphenhydramin-HCI; Antibiotica wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Erythromycine; An-tiinfektiva wie z.B. Povidone-Iod; Antihypertonica wie z.B. Nifedipin; Antikoagulantia wie z.B. Heparin; Antimykotica wie z.B. Amphotericin B, Clotrimazol, Nystatin; Antivirale Mittef wie z.B. Acyclovir; Antir-heumatica wie z.B. Indomethacin, Diclofenac Natrium, Ibuprofen; Betarezeptorenblocker wie z.B. Propranolol; Bronchospasmolytika wie z.B. Theophyllin, Aminophyllin; Chemotherapeutika wie z.B. Nitrofu-rantoin; Steroide zur lokalen rektalen und vaginalen Behandlung wie z.B. Prednisolon, Hydrocortison, Triamcinolon; Polypeptide wie z.B. Vasopressin, Insulin, Giucagon, Calcitonin, Gastrin, humanes Wachstumshormon, lnterleukine; Hormone wie z.B. Östrogene, Testosteron, Prostaglandine; Antitussiva wie z.B. Codeinphosphat; Antiarrhytmika wie z.B. Lidocain; Neuroleptika wie z.B. Promethazin, Chlorpromazin; Spasmolytika wie z.B. Scopolaminbutylbromid; Tranquilizer wie z.B. Diazepam, Temaze-pam; Tuberkulostatika wie z.B. Isoniazid; Zytostatika wie z.B. Methotrexat, 5-Fiuoro-uracil.

Bevorzugte Substanzen für die systemische rektale Therapie sind Polypeptide von kleinerem bis mittlerem Molekulargewicht wie Vasopressin, Calcitonin, Insulin und lnterleukine; Antirheumatica wie z.B. Diclofenac-Natrium; Analgetica wie Paracetamol, Morphin und Morphinanaloga und Antiemetica wie Metoclopramid.

Bevorzugte Substanzen für die lokale rektale und vaginale Therapie sind Antimykotica wie Clotrimazol, Amphothericin-B; Antiinfektiva wie Povidone- lod und Hormone wie Estradiol, Prednisolon.

Das erfindungsgemäss zu verwendende Hydrokolioid wirkt als Quellmittel, indem es durch Aufnahme von Körperflüssigkeit und der dadurch bedingten Volumenvergrösserung eine rasche Verteilung der Zusammensetzung auf der Schleimhautoberfläche bewirkt und gleichzeitig, abhängig von der gewählten Menge und der Art des Quellmittels, eine zeitlich dosierte, resp. verzögerte Freigabe des Wirkstoffes gewährleistet.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung zeigt bereits mit einem Gehalt von 5% Hydrokolioid eine Wirkung, doch enthält diese vorzugsweise mindestens 10 Gew.-% und insbesondere mindestens 15 Gew.-% Hydrokolioid bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung 5-99.9 Gew.-%, vorzugsweise 10-95 Gew.-%, und insbesondere 40-90 Gew.-% an Hydrokolioid bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Als Hydrokolioid oder als Mischung solcher Hydrokolloide können Verbindungen eingesetzt werden, welche bei Zutritt von wässrigen Medien unter Volumenzunahme rasch und weitgehend vollständig zu einem Hydrogel ausquellen. Die Viskosität einer 2 Gew.-%igen wässrigen Zubereitung des Quellstoffes, gemessen mitteis Ubbelohde Kapillarviskosimeter oder Brookfield Viskosimeter bei 20°C, liegt unter 5 Pa.s (5000 cps), vorzugsweise unter 1 Pa.s (1000 cps).

Bevorzugte Quellstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, welche bei Durchführung des weiter unten beschriebenen Prüfverfahrens «Prüfung der Quelleigenschaften» nach 5 Minuten ein Nettoquellvolumen von mindestens 1 cm3 pro 300 mg Quellstoff aufweisen.

Quellstoffe im Sinne der Erfindung werden nach peroraler Gabe in Kapseln üblicherweise nicht zur Erzielung eines Retardeffektes verwendet, sondern entweder zur Erzielung einer möglichst raschen Wirkstofffreigabe derart, dass diese Quellmittel als sogenannte «Sprengmittel» resp. «Zerfallhilfsmittel» in Kapseln oder Tabletten angewandt werden oder dass diese Quellstoffe mit Wasser niedrigviskose Gele bilden, d.h. üblicherweise nicht zur Verzögerung der Wirkstofffreigabe verwendet werden können, weil die Viskosität ihrer Lösung zu gering ist, um eine stabile Diffusionsbarriere aufzubauen. Typische Bei3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH678 697 A5

spiele für den ersten Fall sind modifizierte Stärken wie Natriumcarboxymethylstärke (Explotab®) oder aber auch anorganische Stoffe wie kolloidale Kieselsäure (Ärosil®). Typische Beispiele für den zweiten Fall sind niedrigviskose Cellulosederivate wie Tylose MH 300® (Hoechst AG, D-Frankfurt) oder Vis-confran MHPC 400® (Henkel KG, D-Düsseldorf).

In Frage kommende Quellstoffe können natürlicher, synthetischer oder partialsynthetischer Natur sein.

Geeignete Hydrokoiloide sind beispielsweise Stärkesorten, vorzugsweise Mais und Kartoffelstärke, Trapastärke; modifizierte oder vorbehandelte Stärken, vorzugsweise carboxylierte Stärke wie Car-boxymethyistärke (Explotab®, Primojel®), Maisquellstärke (Prejei®), Sta-RX-1500®; Pektin Derivate, vorzugsweise Ultraamylopektin (Amijel®), beta-Amylose; Galaktomannane, wie z.B. Johannisbrotkern-mehl (z.B. Meyprodyn®), Guare (Meypro-guar®, Meyprogate® etc.), Konjakamannane; andere quellbare Polysaccharide, Xanthane (Keltrol F®), Dextrane, Hyaluronsäure; Cellulosen, Celluloseester und Celluloseether; vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulosen, Hydroxypropylcelluiosen, Hy-droxypropylmethylceiluiosen, Methylcellulosen, Ethylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen, Hydroxyethyl-methylcellulosen, wobei diejenigen Qualitäten zu bevorzugen sind, welche mit Wasser niedrig viskose Lösungen beziehungsweise Hydrogele ergeben; Alginsäure und Alginsäuresalze wie Natrium- und Calci-umalginate, Alginsäurederivate wie Propylengiycolalginate; anorganische Hydrokoiloide wie kolloidales Siliciumdioxid (Aerosi!®, Cab-O-Sll®), Bentonite (Veegum®); Agar-Agar, Traganth, Gummi arabicum, Sterkuliagummi Carrageen Formaldehyd-Caseîn (Esma-Spreng®; Geletoi®); Synthetische, quellbare Polymere wie Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Hydroxyethylmethacrylate und deren Derivate, oder Gemische solcher Hydrokoiloide.

Beispiele hierfür sind: Carboxymethylstärke (Explotab®, Primojel®), Natrium-carboxymethylcellulo-sen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Methylcellulosen, Salze der Polyacryisäuren oder ein Gemisch solcher Verbindungen.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann neben (a) dem Wirkstoff und (b) dem Hydrokolioid noch weitere Hilfestoffe zur Optimierung enthalten, so zum Beispiel:

(c) Fliessregulierungsmittelrz.B. Aerosil 200, Degussa, in Konzentrationen typischerweise <4%

(d) Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talcum; Glycerolbehenat (Compritol 288, Gattefossé)

(e) Füllmittel, z.B. Laktose, mikrokristalline Cellulose;

(f) Hilfsstoffe, wie z.B. Polyethylenglycole oder Fette, in kleinen Anteilen

(g) Netzmittel, z.B Natriumlaurylsulfat sowie allfällig weitere Hilfsmittel, welche die Stabilität, Verarbeitbarkeit oder die Bioverfügbarkeit verbessern.

Typische Zusammensetzung haben die folgenden prozentualen Gewichte:

Eine einfache Zusammensetzung erhält man beispielsweise, wenn man feinpulvrigen Wirkstoff (Partikelgrösse kleiner als 125 jim) in einer Dosierung von 200 mg oder weniger mit 200 mg Natriumcarboxymethylstärke (Primojel, Avebe, NL-Foxhol) mischt.

Falls die.Dosierung des Wirkstoffes unter 200 mg liegt, kann mît Lactose aufgestockt werden. Diese Mischung kann in Kapseln der Grösse Ö elongated abgefüllt und mit einer Dreischichtlackierung (Moell et al, Stability of gliding coats for rectal hard gelatin capsules, Acta pharma. techn. 34. 24S 11988] als Gleitschicht versehen werden.

Für die Herstellung der Zusammensetzung werden die einzelnen Komponenten intensiv gemischt. Das erhaltene Gemisch kann dann in Kapseln in an sich bekannter Weise abgefüllt werden. Natürlich ist es möglich, die Mischung leicht zu erhitzen, insofern dies als nützlich erachtet wird.

Die erhaltenen befüllten Kapseln können mit einer Gleitschicht überzogen werden, wie dies beispielsweise in A.M. Hannula et ài, Evaluation of a gliding coat for rectal hard gelatin capsules, Acta phar-maceutica techn., 32,26,1986, beschrieben ist.

(a) Wirkstoff

(b) Hydrokolioid

(c) Fliessregulierungsmittel

(d) Schmiermittel

(e) Füllmittel

(f) Trägerstoffe

(g) Netzmittel

0.0001 %-8Q%

20%-9Q%

0^%-4%

0.5%-4%

0%-70%

0%-10%

0.1%-5%

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 678 697 A5

Die im Anhang gegebenen Abbildungen 1 bis 8 sowie die Tabellen 5 und 6 beziehen sich auf die folgenden Inhalte:

Abb. 1 beschreibt ein Messsystem zur Bestimmung der Wirkstofffreigabe in vitro. Die linke Seite zeigt einen Zylinder mit Halterung für Membranen. Die rechte Seite zeigt eine schematische Darstellung von Membran und Dichtringen. Der Stempel kann zur Erzielung einer reproduzierbaren Schichtdicke verwendet werden, ist aber für die Prüfung von Kapseln nicht erforderlich.

Abb. 2 zeigt das Quellverhalten von Primojel und Primojel/Paracetamolmischungen für Analgetikarek-talkapseln.

Abb. 3 zeigt die Wirkstofffreigabe in vitro für Pulverfüllgüter für Paracetamol-Rektalkapseln.

Abb. 4 zeigt die Serumkonzentrationen von Paracetamol in Hunden nach rektaler Gabe einer Lösung oder ais Kapsel.

Abb. 5 zeigt die Wirkstofffreigabe von Diclofenac Natrium Rektalkapseln.

Abb. 6 zeigt die Wirkstofffreigabe in vitro aus lOD-PVP Vaginalkapseln.

Abb. 7 zeit die Wirkstofffreigabe in vitro aus Propranolol-Hydrochlorid Rektalkapseln.

Abb. 8 zeigt den Blutzuckerspiegel nach rektaler und intravenöser Applikation von Insulin (n=5).

Tab. 5 zeigt die Zusammensetzungen der Rektalkapseln mit Insulin.

Tab. 6 zeigt die Ergebnisse der in vivo Versuche mit Insulin Rektalkapseln.

Die folgenden aufgeführten Beispiele erläutern die Erfindung.

Prüfung der Quelleioenschaften des Hvdrokolloids Quelleigenschaften

300 mg der fertigen Mischung oder des Quellstoffs alleine werden in ein graduiertes Reagenzglas gegeben und das Volumen abgelesen. Die Reagenzgläser werden in einem Wasserbad 15 min lang thermo-statisiert. Danach wird mittels einer Pipette vorsichtig 5 ml des folgenden Puffers überschichtet:

NaH2P04.2H20 10.40 g Na2HPÛ4. 2H2O 47.48 g NaCl 23.00 g H2O dest. ad 5000 ml eingestellt auf pH 7.38

In Abhängigkeit von der Zeit wird die Volumenzunahme des sich bildenden Gels gemessen und visuell beurteilt, ob die Mischung vollständig ausquillt.

Wirkstofffreigabe in vitro

Abb. 1 zeigt die Apparatur zur Bestimmung der Wirkstofffreigabe in vitro. Das Messsystem wird so über einem Becherglas (Fassungsvermögen z.B. 1500 ml) montiert, dass die Membran genau mit der Oberfläche des Freigabemediums Kontakt hat und sich im Zentrum des Becherglases befindet. Die Durchmischung des Freigabemediums erfolgt durch einen Magnetrührer, die Umdrehungszahl wird auf einen festen Bereich (im Regelfall zwischen 100 und 200 Umdrehungen pro Minute) eingestellt. Das gesamte Messsystem wird circa 60 min lang thermostatisiert. Zur Zeit t = 0 wird eine Kapsel auf die Membran gelegt. Mittels eines automatischen Probenahmesystems werden zu festgesetzten Zeitpunkten Proben entnommen und auf ihren Wirkstoffgehalt hin analysiert. Als Membran finden vorzugsweise hydrophile Membranen Anwendung, mit einer Porengrösse von 0.45 um (z.B. Sartorius SM 11606, Format 47, Porengrösse 0.45 um)

Beispiel 1:

Analgeticarektalkapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe

Code

P1

P2

P3

P4

P5

P6

Substanz (mg)

Paracetamol

500

Natriumcarboxymethylstärke

0

100

200

300

400

500

5

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 678 697 A5

Paracetamol und Natriumcarboxymethylstärke werden 15 Minuten mittels eines Labormischers (Turbula T2 C) gemischt und anschliessend in Hartgelatinekapseln Grösse 000 abgefüllt. Abb. 2 zeigt das Quellverhalten von Natriumcarboxymethylstärke alleine sowie in der Mischung P3 (s.Tab. 1); Abb. 3 die Wirkstofffreigabe der Pulvermischungen aus Tab. 1 in vitro. Es ist aus den Ergebnissen direkt ersichtlich, dass der Grad der Retardierung durch die Menge an zugegebenem Quellstoff gesteuert werden kann und ohne Zugabe von Quellstoff eine rasche Freigabe in vitro stattfindet.

Eine von P3 abgeleitete Formulierung wurde an Hunden (Rasse «Holländer», Tierspital der Universität Zürich, mittleres Gewicht 17,3 kg) in vivo getestet. Die als Kontrolle für eine schnell absorbierbare Arzneiform rektal verabreichte Lösung enthielt 250 mg Paracetamol in 5 ml 0.9% Kochsalzlösung, der »•

iodmarkierte Cariboxymethylstärke (4%) zugesetzt war. Die Kapsel war eine herkömmliche Hartgelatinekapsel (Grösse Öl, Capsugel AG, CH-Basel) und enthielt 250 mg Paracetamol und 200 mg Natriumcarboxymethylstärke (Primojel®, Avebe, NL- Foxhol). Die Partikelgrösse war kleiner 125 um. Zusätzlich enthielten beide Formulierungen noch 100 mg eines indifferenten Füllstoffes (Chelex 100, beladen mit fn-111).

Die Kapseln wurden gemäss der Vorschrift von Moell et al, Stability of gliding coats for rectal hard gelatin capsules, Acta pharma. techn. 34, 24S (1988) mit einer Gleitschicht versehen. Die Lösung wie auch die Kapseln wurden mittels eines speziellen Applikators aus Plexiglas, bestehend aus einem zylindrischen Rohr mit einem Innenstempel, appliziert, um eine reproduzierbare Applikationstiefe von 5 cm zu erreichen. Am Versuchstag wurden die Hunde entweder sofort (Applikation der Lösung) oder nach 3 Stunden (Applikation der Kapseln) mit einer Mischung von Polamivet®, Sedalin oder Combelen®, Atro-pin und Pentothai® narkotisiert Nach der Narkose wurden stündlich Blutproben entnommen. Blutproben wurden mittels einer Verweilkanüle (Braunüle®, SCC, CH-Neuhausen) entnommen und in Vacutainer®

(Becton Dlckinson, CH-Basei) abgefüllt. Aus 4-7 ml Blut wurden nach der Gerinnung im Wasserbad und Zentrifugation (3000 Umdrehungen pro Minute, 10 min) 2-3.5 ml Serum gewonnen und bei -20°C bis zur Analyse des Wirkstoffgehaltes tiefgefroren.

Die Serumproben wurden nach dem Auftauen mit 0.1 ml eines Phosphatpuffers pH 7.4 versetzt. 1 ml dieser Mischung wurde auf eine Extrelutl Säule gegeben (Merck, D-Darmstadt). Nach 6 Minuten wurde mit 6 ml Ethylacetat (pro analysi, Merck, D-Darmstadt) extrahiert. Das Eluat wurde unter schwachem Stickstoffstrom bei 30°C abgedampft. Die Proben wurden in 400 |il der mobilen Phase für die HPLC aufgenommen und durch HPLC-Filter (0.2 um Porengrösse, Gelman LC 13 (Skan AG, CH-Basel) in HPLC-vlals filtriert Die eigentliche HPLC-Analyse der Proben erfolgte unter folgenden Bedingungen:

Säule: Nucleosil C18,7 (im spheric, 25 cm lang, ID 4 mm

(Knauer KG, CH-Belmont)

Mobile Phase:

Eluent 1 : Methanol:Wasser:Phosphorsäure 85%

20:80:0.3 Eluent 2: 75:25:0

Folgender Gradient wurde benutzt:

0-10 min Eluent 1,10-20 min umstellen auf Eluent 2,20-40 min Eluent 2,40-50 min umstellen auf Eluent 1, 50-60 min Eluent 1.

Injektionsvolumen: 50 jil variable loop FIussrate:1.0 ml/min Wellenlänge: 243 nm Temperatur: Raumtemperatur

Es wurde mit einer HPLC-Anlage mit automatischer Probenaufgabe gearbeitet, alle Geräte Spectra Physics, CH-Basel. Die Datenauswertung erfolgte mittels online Erfassung der Rohdaten auf einem IBM-PC/AT und dem Programm Labnet/Chromstation, Fa. Spectra-Physics, CH-Basel. Die Berechnung der Konzentrationen geschah mittels externem Standard über die Peakhöhe. Die Nachweisgrenze für Paracetamol liegt bei 0.02 ng/ml und ist selektiv für Paracetamol. Die Wiederfindungsrate beträgt 88% und ist im Bereich von 0.1 bis 10 ng/ml linear. Die Reproduzierbarkeit von 5 Serumproben ist typisch kleiner 3%.

Abb. 4 zeigt die Ergebnisse zweier Hunde für die Rektalkapseln (N=2) sowie nach Gabe einer Lösung (N=1). Es Ist deutlich ersichtlich, dass nach Gabe der Lösung ein rasches Peakmaximum mit anschliessender Elimination des Wirkstoffes gemäss einer Kinetik 1. Ordnung stattfindet. Nach Gabe der Kapseln dagegen werden im Bereich von 3-9 Stunden konstante Serumspiegel des Paracetamols erreicht Aus Kapseln ohne Quellstoff (nicht eingezeichnet) fand in diesem Experiment überhaupt keine Absorption statt! (N=2)

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 678 697 A5

Beispiel 2:

Antirheumatisch wirksame Rektalkapseln mit Diclofenac-Natrium

10 g des Füllguts, bestehend aus Wirkstoff, Quellstoff und einem weiteren Hilfsstoff als Aufstockmittel, werden in einem Gefäss mit einem Fassungsvermögen von 50 ml in einem Turbulamischer während 5 min gemischt. Tab, 2 zeigt typische Formulierungen:

Tab. 2: Füllgüter für Rektalkapseln mit Diclofenao-Natrium

Code:

DO (mg)

DI (mg)

D2 (mg)

D3 (mg)

D4(mg)

Diclofenac Natrium

100

Primojel

-

100

300

-

MethocelA4M

-

—

-

300

Lactose

300

100

-

100

Kartoffelstärke

-

—

100

-

Tab. 3 zeigt die Quelleigenschaften von Formulierung D1-D4

Es ist jeweils die Nettoquellung in ml angegeben, bezogen auf jeweils 100 mg Queiistoff. Die Nettoquel-lung errechnet sich aus der Differenz von abgelesenem Volumen zur Zeit t = T1 minus dem Anfangsvolumen vor Zugabe der Pufferlösung, also zur Zeit t = To. Bei höheren relativen Anteilen an Quellstoff (D2— D4) ist die Quellgeschwindigkeit erhöht; das erreichte Endvolumen ist aber abhängig von der Natur des verwendeten Quellstoffs. Ein hohes Endvolumen ist im Sinne der Erfindung wünschbar.

Tab. 3: Quellvolumen der getesteten Dfctofenac-FflligQier

Zeit

Quellvol.

Code

(ml)

D1

D2

D3

D4

Anteil

33%

60%

Quellstoff

1.00

0.18

0.53

0.83

2.00

0.30

0.70

0.67

0.83

3.00

0.37

0.83

0.82

0.90

4.00

0.43

0.95

0.93

0.90

5.00

0.48

1.05

1.02

0.90

10.00

0.77

1.13

1.12

0.98

20.00

0.95

1.18

1.12

1.00

30.00

1.00

1.18

1.12

1.00

60.00

1.00

1.18*

1.13

1.00

Die in vitro Wirkstofffreigabe dieser Formulierungen, bestimmt mittels der oben beschriebenen Methode, ist in Abb. 5 wiedergegeben. Gegenüber den Kapseln ohne Quellstoff (Formulierung DO) führt die Zugabe von Natriumcarboxymethylstärke zu einer verzögerten Wirkstofffreigabe, wobei der Effekt der Retardierung mit zunehmender Konzentration an Quellstoff steigt (Formulierung D1 und D3). Die Zugabe eines weiteren Quellstoffs (Kartoffelstärke) ergibt einen additiven Effekt auf die Retardierung (Formulierung D2). Ein ähnlicher Retardierungseffekt kann aber auch durch die Verwendung eines Quellstoffs anderer Charakteristik erzielt werden (Formulierung D4).

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH678 697 A5

Beispiel 3:

Desinfizierende Vaginalkapseln mit PVP-IOD

Tab. 4: Füllgüter für Vaginalkapseln mit PVP-IOD

Formulierungen

V1 (mg)

V2(mg)

V3 (mg)

V4(mg)

V5 (mg)

PVP-lod 17/12

250

Natriumeitrat

69

35

Citronsäure

34

17

Natriumcarboxymethylstärke

-

147

-

198.5

Methylhydroxypropylcellulose

-

147

198.5

-

Laktose

147

-

—

lod ist ein von alters her bekanntes Desinfektionsmittel. PVP-lod ist ein Komplex von Polyvinylpyrroli-don und lod. in den vorliegenden Versuchen wurde die Qualität PVP-lod 17/12 verwendet, wie sie von der BASF AG, D-Ludwigshafen, vertrieben wird. Es können aber auch andere Qualitäten verwendet werden, wie z.B. PVP-fad 17/12 M oder PVP-lod 30/06,30/06 M der BASF oder von andern Herstellern,

Die freigegebene Wirkstoffmenge in vitro wurde mit dem in Abbildung 1 gezeigten Modell bestimmt, Temperatur 37°C, Umdrehungsgeschwindigkeit 150 U/min. Als Freigabemedium diente ein Zitratpuffer pH 4.4 folgender Zusammensetzung:

Citronensäure (wasserfrei) 21.04 g

Natronlauge ! N 200.0 g

Destilliertes Wasser ad 1000 ml

Alle Versuche wurden dreifach durchgeführt. Zu jeweils 300 ml Citratpuffer pH 4.4 (in 500 ml Bechergläsern) wurden 3 ml einer 0.1 Natriumthiosulfatlösung gegeben. Die Kapsel wird im Zylinder auf die Membran gelegt. Durch das in der Lösung enthaltene Thiosulfat wurde das aus der Formulierung freigesetzte lod direkt zu Jodid umgesetzt. In regelmässigen Abständen wurden 10 ml Freigabemedium entnommen und mit 0.001 N lodlösung das überschüssige Natriumthiosulfat bestimmt, wobei 1 ml einer 1% Stärkelösung als Indikator diente.

Die Ergebnisse sind in Abbildung 6 dargestellt. Kapseln, welche keinen Quellstoff und als Füllstoff nur Laktose enthalten (Formulierung 1), geben das PVP-IOD nach einer kurzen lag-tlme, welche vom Zerfall der Kapset herrührt, rasch frei.

Methylhydroxypropylcellulose (Form 3.4) sowie Natriumcarboxymethylstärke (Form 2.5) führen zu einer starken Verzögerung der Wirkstoffabgabe. Durch die Verwendung der langsamer quellenden Methylhydroxypropylcellulose erhält man initial eine höhere Freigabe, da der verzögernde Effekt erst ausgeprägt wird, wenn der Quellstoff zu einem Gel ausgequollen ist. Mit Natriumcarboxymethylstärke erhält man sehr rasch einen Gel, so dass die Freigabe von Anfang an stark verzögert ist und kein sogenannter «bursteffect» auftritt. Da ein solcher bursteffect bei manchen Arzneistoffen gewünscht, bei anderen aber eher unerwünscht ist, kann durch die Selektion des Quellstoffs das Freigabeprofit dementsprechend gesteuert werden. Die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe kann mit beiden Formen durch den Anteil an Quellstoff gesteuert werden, wobei dieser Effekt bei Natriumcarboxymethylstärke stärker ausgeprägt ist

Beispiet 4:

Rektatkapsetn mit Propranolol-Hydrochlorid

1 kg Propranolol-Hydrochlorid ( BP 1980 ) werden mit 10 kg Natriumcarboxymethylstärke in einem V-Mi-scher gemischt Zu dieser Mischung werden 10 kg Lactose als Füllstoff zugemischt. Jeweils 420 mg werden in Hartgelatinekapseln Grösse Öl abgefüllt, entsprechend einer Einzeldosis von 20 mg Propranolol-HCl.

Die Wirkstofffreigabe in vitro wird mit dem Standardmesssystem (Abbildung 1) unter folgenden Bedingungen bestimmt:

Prüfmecfium: Phosphatpuffer pH 7.4, isotonisch und isohydrisch, lonenstärke - 0.25; Volumen 750 ml, Temperatur 37.0°C, Umdrehungszahl 150 Umdrehungen/min, Probevolumen 10 ml.

Zu Beginn des Versuches sowie nach 15,30,60,90,120,180,240,360 und 540 min werden Proben ge8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH678 697 A5

zogen, in denen der Gehalt, allenfalls nach geeigneter Verdünnung mit dem Prüfmedium, spektropho-tometrisch bei 290 nm gemessen wird.

Die Resultate von jeweils 3 Bestimmungen sind in Abb. 7 dargestellt. Nach einer lag-time von ca. 10 min, bedingt durch den Zerfall der Kapsel, erfolgt eine verzögerte Abgabe des leicht löslichen Wirkstoffs Propranol über mehrere Stunden.

Beispiel 5:

Rektalkapseln mit Insulin

Es wurden Kapseln mit einer Dosierung von 35 I.E. pro Kapsel hergestellt, wobei folgende Methode verwendet wurde (Mengen bezogen auf die Dosierung im Tierversuch).

100 mg Ärosil 200 (Degussa AG, D-Hamburg) werden mit 0.7 ml Insulinlösung versetzt (Insulin Actrapid® Novo HM Penfil, 100 I.E./ml, verdünnt mit 0.9% steriler Kochsalzlösung im Verhältnis 1:1). Das feuchte Pulver wird 2 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Nach Zerkleinerung in einer Reibschale wird Zitronensäure und je nach Formulierung noch Natriumcarboxymethylstärke zugegeben und 10 min gemischt. Diese Mischung wird entweder in Kapseln der Grösse Öl abgefüllt oder nach dem Cremeschmelzverfahren zu einem Suppositorium verarbeitet.

Tabelle 5 zeigt die Zusammensetzungen der geprüften Kapseln; die Zusammensetzung der Suppositorien entspricht der Formulierung F, wobei anstelle des Abfüllens in eine Kapsel 1.8 g Witepsol H 15 als Suppositorienmasse verwendet wurde. Als Kontrollen dienten sowohl intravenöse Gaben von Insulin (0.05-0.2 I.E./kg) als auch rektale Gaben von Insulin in Lösung mit und ohne Zugabe von Zitronensäure zur pH Einstellung.

Die Bioverfügbarkeit der verschiedenen Präparate wurde an weissen Neuseeland-Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 3.5 ± 0.2 kg geprüft. Die Tiere wurden in einem klimatisierten Raum von 23°C Celsius bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40-50% gehalten. Ein Hell-Dunkel Rhytmus von 12 Stunden wurde eingehalten. Die Tiere erhielten während der gesamten Dauer der Versuche standardisierte Nahrung. 5 Tage vor dem jeweiligen Versuch erhielten die Tiere keine feste Nahrung mehr, sondern nur noch Glucoselösung respektive eine modifizierte Ringerlösung. Am Versuchstag wurden die Tiere morgens in eine spezielle Versuchsbox, welche die Beweglichkeit einschränkte, eingebracht. Die Blutentnahme erfolgte mittels einer Lanzette aus der rechten Ohrvene (32 (il Probevolumen), Nach folgenden Zeiten wurden Blutproben entnommen: 15 min vorder Applikation (100% Wert) sowie 0.5,1.0,2.0, 3.0, 4.0 und 6.0 Stunden nach der Applikation. Der Blutzuckerspiegel dieser Proben wurde mittels GIu-coteststreifen und einem Reflotron® (Fa Böhringer Mannheim GmbH, D-Mannheim) bestimmt. Der vor der Applikation der Arzneiformen respektive Lösungen erhaltene Blutzuckerwert wurde als Ausgangswert (100%) definiert. Die zu den jeweiligen Messzeitpunkten bestimmten Blutzuckerwerte sind als prozentuale Fraktionen dieses Ausgangswertes angegeben. Die rektalen Formen wurden unter Zuhilfenahme eines speziellen Applikationsrohres appliziert, um reproduzierbare Bedingungen für die verschiedenen Formen zu schaffen.

Folgende Werte wurden ermittelt: Maximaler Effekt entsprechend einer maximalen Senkung des Blutzuckerspiegels in % (Emax); Fläche unter der Effekt/Zeit Kurve (AUC); absolute Bioverfügbarkeit (Fabs) als Quotient der rektalen Formen gegenüber der intravenösen Applikation sowie relative Bioverfügbarkeit (Frei) der rektalen Formen gegenüber rektaler Gabe einer Lösung mit der Dosierung 10 I.E./kg. Zur Abschätzung des Retardeffektes der verschiedenen Formen wurden die mittleren Verweilzeiten (MRT) nach Gabe der unterschiedlichen Formen berechnet, wobei diejenigen Dosierungen verwendet wurden, die näherungsweise im linearen Bereich der Dosis-Wirkungskurven lagen.

Aus Tabelle 6 kann entnommen werden, dass Insulin bei Verabreichung in Form von Rektalkapseln 4mal besser verfügbar ist, vergleicht man gleiche Dosierungen von Kapseln und Lösungen (10 I.E./kg). Vergleicht man die Kapseln mit denjenigen Formulierungen, welche die gleiche Menge an Citronensäure enthalten, aber keinen Quellstoff und als-konventionelle rektale Darreichungsform, z.B. als Lösung oder als Suppositorium verabreicht werden, so ist die Bioverfügbarkeit des Insulins aus den Kapseln ungefähr doppelt so hoch wie aus den herkömmlichen Darreichungsformen.

Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, dass bei Verwendung der Rektalkapseln durch die Anwendung eines Quellstoffs (Aerosi!) eine deutliche Verlängerung der mittleren Verweilzeit erfolgt, verglichen mit dem Suppositorium oder der Lösung. Bei Gabe von Suppositorien hingegen erfolgt keine Retardierung, die mittleren Verweilzeiten für Suppositorium und rektal applizierte Lösung unterscheiden sich nicht signifikant (p = 0.05; Dosierung 10 I.E./kg, siehe Tabelle 6). Durch Zugabe eines weiteren Quellstoffes kann eine noch stärkere Retardierung erfolgen (Zugabe von Natriumcarboxymethylstärke zusätzlich zu dem in der Formulierung bereits enthaltenen Aerosil).

In Abbildung 8 sind zur Illustration des Retardierungseffektes nach Gabe der Kapseln mit Quellstoffen die Glucosekonzentrationen im Blut nach intravenöser Gabe einer Lösung, rektaler Gabe einer Lösung sowie rektaler Gabe einer Kapsel dargestellt. Nach Gabe einer Kapsel hält der Effekt der Blutzuckersenkung wesentlich länger an als bei einer rektal applizierten Lösung gleicher Konzentration oder einer intravenös applizierten Lösung, die denselben Maximaleffekt (Emax) erzeugte.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH678697A5

Claims

Patentansprüche

I. Zusammensetzung für die rektale oder vaginale Applikation von Arzneimitteln, welche kein Fett als Trägersubstanz, in welcher der Wirkstoff gelöst oder suspendiert ist, enthält, dadurch gekennzeichnet, dass diese Zusammensetzung neben dem Wirkstoff resp. den Wirkstoffen mindestens ein Hydrokolioid als Trägersubstanz enthält, welches durch Interaktion mit der örtlichen Körperfiüssigkeit einen raschen Zerfall der Applikationsform bewirkt.
2 Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese im wesentlichen wasserfrei ist.
3. Zusammensetzung nach den Patentansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Granulat oder Pulver vorliegt und eine Partikelgrösse von max. 250 (im und vorzugsweise von max. 150 jim aufweist.
4. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass diese weitere Trägerstoffe enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff bei Raumtemperatur fest ist oder mittels Absorption auf ein Trägermaterial in eine feste Form übergeführt wurde.
6. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als therapeutisch wirksame Substanz ein Polypeptid von kleinerem bis mittlerem Molekulargewicht vorzugsweise Vasopressin, Calcitonin, Insulin oder lnterleukine; ein Antirheumaticum vorzugsweise Dictofenac-Natrium; ein Analgeticum vorzugsweise Paracetamol, Morphin oder Morphinanaloga; ein Antiemeticum vorzugsweise Metoclopramid; ein Antimykoticum vorzugsweise Clotrimazol oder Ampho-thericin-B; ein Antiinfektiva vorzugsweise Povidone-Iod; ein Hormon vorzugsweise Estradiol, Prednisolon oder ein Gemisch solcher Substanzen darstellt.
7. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass diese zusätzlich ein Fett und/oder ein Polyethylenglykol, welche keine Wirkstoffe enthalten, in geraspelter oder pulVerfÖrmiger Form, in einer Konzentration bis 30 Gew.-% vorzugsweise in einer Konzentration unter 20 Gew.-% und insbesondere unter 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
8. Zusammensetzung nach einem der Patenansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass diese das Hydrokolioid in einer Konzentration von mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens 10 Gew.-% und vorzugsweise von mindestens 25 Gew.-% enthält.
9. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass diese das Hydrokolioid in einer Konzentration von 5-99.9 Gew.-%, vorzugsweise von 10-95 Gew.-% und insbesondere von 40-90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthält.
10. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität einer 2 Gew.-%igen wässrigen Zubereitung des Hydrokolloids, gemessen mittels Ubbelohde Kapil-iarviskosimeter oder Brookfieid Viskosimeter bei 20°C, unter 5 Pa.s (5000 Centipoise), vorzugsweise unter 1 Pa.s (1000 Centipoise) liegt.
II. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass diese neben dem Wirkstoff und dem Hydrokolioid ein Fliessregulierungsmittel, ein Schmiermittel, ein Füllmittel, einen weiteren Trägerstoff oder ein Netzmittel oder ein Gemisch solcher Stoffe enthält sowie allfällig weitere Hilfsmittel, welche die Stabilität, Verarbeitbarkeit oder die Bioverfügbarkeit verbessern.
12. Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens die folgenden Stoffe in prozentualen Gewichtsteilen anwesend sind:
13. Zusammensetzung nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass diese im weiteren die folgenden Stoffe enthält:

(a) Wirkstoff

(b) Hydrokolioid

0.0001%-80% 20%-90%.

(c) Fliessregulierungsmittel

(d) Schmiermittel

(e) Füllmittel

(f) Trägerstoffe

(g) Netzmittel

0.2%-4% 0.5%-4% 0%-70% 0%-10% 0.1%-5%

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH678 697 Â5
14. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1—13, dadurch gekennzeichnet, dass man die einzelnen Komponenten intensiv mechanisch miteinander vermischt.
15. Pharmazeutische Kapseln für die rektale oder vaginale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Zusammensetzung gemäss einem der Patentansprüche 1-13 enthalten.
16. Zweiteilige Hartgelatinekapseln nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass diese mit einer Gleitschicht überzogen und gegebenenfalls zusätzlich versiegelt und/oder mit einem Band, welches den Kappenrand und einen anschliessenden Teil der äusseren Wand des Behälterteiles überdeckt, versehen sind.
17. Stärkekapseln nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Zusammensetzung gemäss einem der Patentansprüche 1-13 enthalten.

11