NO301689B1 - Kontraseptivt preparat i form av en forpakning - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et kontraseptivt preparat som gjør bruk av en kombinasjon av østrogen og progestin. Ved bruk vil en kort periode av relativt dominant

østrogenaktivitet alternere med en kort periode av relativt dominant progestagenaktivitet.

I menstruasjonssyklusens lutealfase øker progesteron-nivåene, og det opptrer progesteron-medierte sekretoriske forandringer i livmorens endometrium. Det har vist seg at tilstedeværelse av progesteronreseptorer er en nødvendig forutsetning for progesteronvirkning i endometriet (se Walters, M.R. and Clark. J.H. Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response, Endocrinology 105:3 82, 1979) og det er grundig dokumentert at østrogenstimulering i den follikulære fase av syklus er ansvarlig for dannelsen av både østrogen- og progesteronreseptorer (se Bayard, F., Damilano, S., Robel., P and Baulien, E.E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab. 46:635, 1978). På den annen side utøver progesteron en negativ feedback på sin egen reseptor (se Tseng, L. and Gurpide, E., Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab., 41:402, 1975) og tjener også til å dempe østrogenreseptorer i endometriet, muligens ved induksjon av en østrogenreseptor-regulerende faktor (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. and Robidoux, W.F. Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985).

Disse fysiologiske forandringene kan reproduseres farma-kologisk, hvilket er vist gjennom induksjonen av østrogen- og progestinreseptorer i postmenopausale kvinner ved administrasjon av etynyløstradiol (se Kreitmann, B., Bugat, R. and Bayard, F. Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab., 49:926, 1979). Neumannova et al. (se Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, og Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66:695, 1985) har også vist at administrasjon av medroksy-progesteronacetat i østrogenstimulerte kvinner senker konsentrasjonen av progestinreseptorer i endometriet samtidig som det øker aktiviteten av 17beta-hydroksysteroid-dehydrogenase, et enzym som er ansvarlig for metabolisering av østradiol til det mindre potente østron.

I det humane endometrium inntrer en kompleks interaksjon mellom østrogen og progesteron eller progestin, hvor progestinene virker som antiøstrogener. Østrogen- og progenstin-interaksjoner er også dynamiske. For eksempel økte østrogenadministrasjonen konsentrasjonen av både østrogen- og progestinreseptorer til maksimalnivåer, syv ganger over det basale nivå, i løpet av tre dager (se Ekert, R.L. and Katzenellenbogen, B.S. Human Endometrial Cells in Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Levels by Natural and Synthetic Estrogens In Vitro, J. Clin. Endocrinol. Metab. 52:699, 1981). En tre gangers økning i reseptorkonsentrasjoner inntrådte i løpet av én dag. Normale fysiologiske nivåer av progesteron i de første tre dager av den luteale fase resulterte i en rask og signifikant senkning av østrogenreseptor-antallet (se Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W.E. and Hodgen, G.D. Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35:471, 1980). Eksogen administrasjon av progesteron til "cynomolgous" rhesus-aper førte til en signifikant undertrykkelse av østrogenreseptorer i løpet av 1 til 2 dager (se West, N.B. and Brenner, R.M. Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment, J. Steroid Biochem. 22:29, 1985), og medroksy-progesteronacetat var i stand til signifikant å undertrykke progestinreseptor-nivåene hos kvinner før menopausen innen 4 timer (se Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. and Vihko, R. Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gyneco1. 66:695, 1985). Derimot har progesteron-seponering ved konstante østrogen-nivåer vist - seg å resultere i hurtig (6 til 12 timer) gjenvinning av nukleære østrogenreseptorer i endometriet hos sau, hvilket settes i forbindelse med en østrogenindusert biologisk respons, dvs. dannelse av oksytocinreseptorer (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. and Robidoux, W.F. Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985). Et lignende fenomen inntrer i drektige marsvin når østrogen-nivåene stiger i forhold til progesteron-nivåene før fødselsprosessen (se Alexandrova, M and Soloff, M.S., Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig, Biol. Reprod. 22:1106, 1980).

Det synes derfor som østrogen tjener til å stimulere både østrogen- og progestinreseptor-konsentrasjonene og til å gjøre endometriet følsomt overfor både østrogen og progestin. Progesteron eller progestin utøver en antiøstrogen virkning ved å minske østrogenreseptorer og øke 17beta-hydroksysteroid-dehydrogenase-aktiviteten i endometrie-vev. Det virker imidlertid som om de stimulerende virkninger av progesteron på den humane endometriefunksjon er av kort varighet, antagelig på grunn av en selv-utløst dempning av progestinreseptorer og østrogenreseptorer. Effekten av progesteron på 17beta-hydroksysteroid-dehydrogenase er for eksempel på sitt høyeste i 3 dager, og etterfølges i 2 til 3 uker av en enzymundertrykkeIse (se Whitehead, M.I., Townsend, P.T., Pryse-Davies, J. et al., Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium, N. Engl. J. Med. 305:1599, 1981).

For tiden er det på markedet en rekke kontraseptive preparater som kan klassifiseres i flere generelle typer. Den første av disse er kjent som monofasiske formuleringer. Disse inneholder en konstant mengde østrogen og progestin. Ubehagelige bivirkninger ved disse piller avhenger av balansen mellom pillens østrogen- og progestinkomponent. Med en relativt dominant progestinpille vil preparatet for eksempel resultere i en tømming av både østrogen- og progestinreseptorer. Det forventede resultat er et understimulert eller atrofisk endometrium som tilslutt enten kan forårsake pille-amenoré eller gjennombruddsblødning, eller sporblødning som følge av svak epitelisering. På den annen side er det med et relativt dominant østrogenpreparat mulig at langvarig bruk kan resultere i endometrie-vekst med utvikling av løst spinkelt stroma og påfølgende sporblødning eller gjennombruddsblødning.

Nyere preparater kjent som trefasiske piller, har varierende nivåer av østrogen og progestin, som i de fleste tilfeller består av relativt konstante østrogen-nivåer med en trinnvis økning av progestin i løpet av syklus. Dette mønster av østrogen- og progestinadministrasjon resulterer i en relativt dominant østrogenformulering ved pakningens begynnelse og økende progestagenaktivitet mot slutten av pakningen. Den endometrielle stabilitet kan være bedre for disse pillene siden østrogenaktiviteten ved pakningens begynnelse induserer både østrogen- og progenstinreseptorer og gjør endometriet følsomt overfor de økte nivåer av progestin mot slutten av pakningen. Progestinaktiviteten danner tettere, mer stabilt endometrielt stroma, selv om den relativt langvarige progestinpåvirkning mot slutten av pakningen fremdeles kan føre til at østrogen- og progestinreseptorene og aktiviteten svekkes. Et vesentlig problem med denne formuleringstype er den lave dose av steroider ved pakningens begynnelse som kan gjøre disse pillene utsatt for medikament-interaksjoner eller forglemmelse av pillene som kan føre til gjennombrudds-ovulasjon. Begynnelsen av pakningen er den kritiske tid når det gjelder gjennombrudds-ovulasjon i og med at brukeren nettopp har fullført et 7-dagers medikamentfritt intervall, hvorunder follikkelutviklingen kan begynne. Selv om det ikke inntrer graviditet, kan gjennombrudds-ovulasjon føre til dårlig sykluskontroll.

De biologiske virkningene både av østrogen og progestin i de aktuelle vev, så som endometriet, er avhengig av nivåene av østrogen- og progestinreseptorene. Både østrogen og progestiner har en modulerende innflytelse på nivåene av deres egne reseptorer. I lutealfasen av menstruasjonssyklus øker for-eksempel serumprogesteron-nivåene, og progesteron-medierte sekretoriske forandringer opptrer.i livmorens endometrium. Forekomsten av progesteronreseptorer har vist seg å være en nødvendig forutsetning for progesteronvirkning i endometriet (se Walters, M.R. and Clark, J.H. Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response. Endocrinology 105:382, 1979) og det er godt dokumentert at østrogenstimulering i den follikulære fase av syklus er ansvarlig for utviklingen av både østrogen- og progesteronreseptorer (se Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. and Baulieu, E.E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 46:635, 1978). På den annen side utøver progesteron en negativ feedback på sin egen reseptor (se Tseng, L. and Gurpide, E. Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 41:402, 1975) og tjener også til å nedregulere endometrielle østrogenreseptorer, muligens ved induksjon av en østrogenreseptor-regulerende faktor (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. and Robidoux, W.F. Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal. Journal Steroid Biochemistry 22:686, 1985).

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en forpakning omfattende enhetsdoser inneholdende østrogen og progestin som et kombinert preparat. Forpakningen karakteriseres ved at enhetsdosene er ordnet slik at 2 til 4 enhetsdoser med relativt dominant østrogenaktivitet alternerer med 2 til 4 enhetsdoser med relativt dominant progestin-

aktivitet, presentert i form av pakker som hver inneholder 20 til 35 enhetsdoser, hvor mengden av østrogen pr. enhetsdose varierer fra 0,020 mg til 0,050 mg 17-a-etynyløstradiol eller en ekvivalent dose av et annet syntetisk eller naturlig

østrogen, og mengden av progestin pr. enhetsdose varierer fra 0,00 mg til 1,00 mg noretin-dron eller en ekvivalent dose av et syntetisk eller naturlig progestin.

Forpakningen representerer et farmasøytisk kontraseptivt preparat for administrasjon til kvinner i fertil alder, og omfatter totalt 20 til 35 enhetsdoser, hver enhetsdose beregnet for fortløpende daglig administrasjon; hvor hver enhet omfatter en kombinasjon av østrogen og progestin valgt fra en relativt dominant østrogenaktivitetskombinasjon og en relativt dominant progenstinaktivitetkombinasjon, hvor en rekke dominante østrogenaktivitetsdoser alternerer med en rekke dominante progestindoser; og hvor hver enhetsdose også eventuelt omfatter et farmasøytisk akseptabelt inert bæremiddel.

Forpakningen (preparatet) benyttes ved å gi en kvinne i fertil alder daglig, fortløpende 20 til 35 enhetsdoser; hvor hver enhetsdose omfatter en kombinasjon av østrogen og progestin og er valgt fra en relativt dominant østrogenaktivitetskombinasjon og en relativt dominant progenstinaktivitetskombinasjon, hvor en rekke dominante østrogenaktivitets-enhetsdoser alternerer med en rekke dominante progestinaktivitets-enhetsdoser.

I henhold til en foretrukket form av oppfinnelsen, benyttes dominante østrogenaktivitetsdoser for å begynne og avslutte de 20-35 enhetsdoser.

Foretrukne forpakninger omfatter 21 eller 24 enhetsdoser.

I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, kan det i forpakningen inkluderes ytterligere 7 eller 4 enhetsdoser som kan være et placebo eller et hvilket som helst annet hormonfritt middel. Disse tas vanligvis etter endt inntak av de 21 eller 24 enhetsdoser.

I denne beskrivelse er det således tale om en forpakning som gjør det lettere å beskytte endometriet mot den østrogenrelaterte risiko for endometriell hyperplasi og adeno-karsinom, med en lavere dose progestin, ved å administrere progestin i et kort tidsrom alternerende med en kort periode uten progestin eller med redusert progenstin-nivå. Det har vært vist at en beskyttende effekt av progestin har sammenheng med varigheten av administrasjonen, hvor 12-13 dager per måned synes å utgjøre det nødvendige minimum for best beskyttelse. Ved anvendelse av foreliggende forpakning administreres en lav progestindose intermitterende i løpet av måneden med en eksponeringstid på minst 15 dager.

Forpakningen i henhold til oppfinnelsen resulterer i bedre sykluskontroll. Intermitterende økning i østrogenaktiviteten stimulerer endometrieveksten og progestinreseptorer. Dette gjør endometriet mer følsomt for påfølgende progestinaktivitet som begrenser veksten ved å nedsette østrogenreseptor-antallet og øke 17beta-hydroksysteroid-dehydrogenasen. Interaksjon av progestin med progestinreseptorer induserer sekretoriske forandringer i endometriet som resulterer i et tettere stroma og endometriell stabilitet. Returnering til relativt dominant

østrogenaktivitet stimulerer deretter østrogen- og progestinreseptorene igjen og gjør endometriet på nytt følsomt for progestin. Denne puff/trekk-aktivitet holder endometriell aktivitet innenfor et snevert område som avhenger av dagantallet med østrogen- og progestagenaktivitet. Utformingen av forpakningen i henhold til oppfinnelsen, bevirker at forekomst av lave steroidnivåer under bruk av den første del av den trefasiske pakning unngås, noe som ellers gjør de trefasiske formuleringer mer utsatt gjennom medikament-interaksjon og ved forglemmelse av piller. Resultatet er at pillene gir mindre svikt hva graviditet angår, og også bedre sykluskontroll på grunn av færre gjennombrudds-ovulasjoner.

Den kontraseptive forpakning muliggjør bedre progestagen-effekt med mindre progestin. Således er progestindosen i denne formulering betydelig redusert sammenlignet med de fleste monofasiske preparater, og det oppnås en total steroid-dosering som er lavere enn i de forekommende trefasiske preparater, og enda gir den nye formulering bedre sykluskontroll og virkning. En reduksjon av progestindosen resulterer i mindre negativ innvirkning på HDL-kolesterolnivåene. Det har vært vist at HDL-kolesterol gir beskyttelse mot dannelse av aterosklerose og at konsentrasjonen av dette økes med østrogen og minskes med progestin.

Det antas at den foreliggende forpakning med det kontraseptive preparat bedre er i stand til å hemme ovulasjon med lavere steroid-doser, i og med at det har vært vist at østrogenstimuleringen øker progesteronreseptorkonsentrasjonen i hypotalamus og hypofyseforlapp-kjertelen i en rekke dyreslag (se Katzenellenbogen, B.S. Dynamics of steroid hormone receptor action, Annual Rev. Physiol. 42:17, 1980). Ved å tillate at intermitterende østrogenstimulering skjer ved alternerende administrasjon av østrogen og progestin i henhold til den nye metode, er det derfor mulig å potensiere de sentrale negative feedback-virkningene av både progestin og østrogen.

De østrogener som kan benyttes som komponent i henhold til oppfinnelsen kan være en hvilken som helst av de konvensjonelt tilgjengelige. Østrogenene kan velges blant syntetiske og naturlige østrogener. Syntetiske østrogener kan for eksempel velges fra etynyløstradiol, mestranol og quinestranol. Av spesiell interesse er 17alfa-etynyløstradiol og estere og etere derav. Det foretrukne østrogen er 17alfa-etynyløstradiol. Naturlige østrogener kan for eksempel omfatte konjugerte heste-østrogener, østradiol-17beta, østradiolvalerat, østron, piperazin-østronsulfat, østradiol, østriolsuccinat, desogestrel og polyøstrolfosfat.

Progestinkomponeten kan være en hvilken som helst progestasjonelt aktiv forbindelse. Således kan progestinet velges blant progesteron og dets derivater, for eksempel blant 17-hydroksyprogesteronestere, 19-nor-17-hydroksyprogest eron-estere, 17alfa-etynyltestosteron og derivater derav, 17alfa-etynyl-19-nor-testosteron og derivater derav, noretindron, noretindronacetat, etynodioldiacetat, dydrogesteron, medroksy-progesteronacetat, noretynodrel, allylestrenol, lynestrenol, fuingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethiderome, etisteron, cyproteron, levonorgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17alfa-acetoksy-13beta-etyl-17-alfa-etynyl-gon- 4-en-3-on-oksim, cyproteronacetat, gestoden og norgestimat. Foretrukne progestiner er noretindron, d-norgestrel og norgestimat.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan rekken av doser omfatte tre enhetsdoser. I en foretrukket form alternerer således tre enhetsdoser av relativt dominant østrogenaktivitet med tre enhetsdoser av relativt dominant progestinaktivitet og videre på denne måte med totalt 21 eller 24 enhetsdoser. Fire eller syv hormonfrie enhetsdoser inkluderes for å komme nær kvinnens naturlige 28 dagers menstruasjonssyklus. Disse pillene kan være et placebo eller et annet hormonfritt middel. Eksempler på passende alternative midler innbefatter vitaminer, så som jem-supplementer. Når det totale doseantall ikke danner et multiplum av tre, kan et passende antall hormonfrie enhetsdoser inkluderes for å utligne det totalt nødvendige antall enheter.

Generelt, avhenger mengdene av østrogen og progestin i det kombinerte preparat, av den valgte type av østrogen eller progestin. De anvendte mengder er imidlertid av tidligere nevnte årsaker, generelt mindre enn de som benyttes i formuleringer som idag er på markedet. I den nye forpakning holdes østrogen-nivået konstant, mens progestin-nivået reguleres opp eller ned for å danne den nødvendige østrogen-eller progestindominans. Mengdevalget er avhengig av typen av østrogen eller progestin, siden hvert hormon har sin egen spesifikke aktivitet.

Typisk for det kontraseptive preparat, kan mengden av østrogen per enhetsdose variere fra minst ca. 0,020 mg til maksimalt ca. 0,050 mg 17alfa-etynyløstradiol eller en likeverdig dosering av andre syntetiske eller naturlige østrogener, mens mengden av progestin per enhetsdose kan variere fra minst ca. 0,00 mg noretindron eller et likeverdig syntetisk eller naturlig progestin til maksimalt ca. 1,00 mg. Den maksimale hormonmengde i løpet av 21 dagers administrasjon kan således variere fra ca. 6,72 mg til ca. 22,05 mg.

Enkelte foretrukne kombinasjoner innbefatter følgende: Tre enhetsdoser på 0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol med

0,5 mg noretindron, alternerende med tre enhetsdoser på

0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol med 0,75 mg noretindron i totalt 7 grupper å tre, startende og avsluttende med kombinasjonen på 0,5 mg noretindron.

2) Tre enhetsdoser på 0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol og 0,5 mg noretindron alternerende med tre enhetsdoser på

0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol og 0,35 mg noretindron, startende og avsluttende med kombinasjonen på 0,5 mg noretindron.

Preparatene i forpakningen i henhold til oppfinnelsen kan gis oralt, fortrinnsvis i tablettform, parenteralt, sublingvalt, transdermalt, intravaginalt, intranasalt eller bukkalt. Administrasjonsmåten avgjør hvilke typer av østrogener og progestiner som er egnet i formuleringen så vel som mengdene per enhetsdose.

Metoder for transdermal administrasjon, inkludert de dermed forbundne fremstillingsmetoder for slike systemer, er velkjent innen fagområdet. I denne forbindelse kan det vises til US-patent 4.752.478, 4.685.911, 4.438.139 og 4.291.014.

Generelt, fremstilles preparatene etter konvensjonelt kjente fremgangsmåter i overensstemmelse med administrasjonsmåten. Virkestoffene fremstilles etter kjente metoder i en farmasøytisk akseptabel form for administrasjon. Disse ingrediensene kombineres i de nødvendige mengder med passende farmasøytiske hjelpestoffer, så som tilsetningsstoffer, bæremidler og/eller smaksforbedrende substanser. Disse substansene kan omfatte fortynningsmidler, bindemidler og glattemidler, gummier, stivelser og sukkere kan også inngå. Typisk for disse substans- eller hjelpestofftyper er farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarat, talk, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Virkestoffene-kan omfatte fra ca. 0,01% til ca. 99,99% av formuleringens totalvekt, mens resten utgjøres av det farmasøytisk akseptable hjelpestoff. Prosentandelen av virkestoff kan variere med avgivningssystemet eller med administrasjonsmåte og fastlegges på kjent måte.

Virkestoffet tilberedes således sammen med det valgte bæremiddel og, når det for eksempel er tale om en tablettform, anbringes i en tabletteringsmaskin for å danne tabletter som senere pakkes overensstemmende med det valgte regime.

I pakningen som inneholder et kontraseptivt preparat av kombinasjonstype, foreligger i flere doseringsenheter i en synkronisert fastlagt rekkefølge, hvor rekkefølgen eller arrangementet av doseringsenhetene korresponderer med de daglige administrasjons-stadier.

Slike pakninger er fortrinnsvis gjennomsiktige og har 28 doseringsenheter anbragt etter hverandre, og som består av 21 eller 24 tabletter inneholdende den kombinerte østrogen/- progestinformulering avpasset det sykliske regime i henhold til oppfinnelsen, og 7 eller 4 placebo-tabletter deretter.

Placebotablettene og hormontablettene er fortrinnsvis av forskjellig farve eller form. Pakningen kan være forsynt med datomerking, og pakningen kan være et rør, en eske eller et brett. Esken kan være rund, kvadratisk eller anderledes utformet med tablettene anbragt separat i denne for enkel administrasjon. Datomerkingene kan vises ut for hver tablett, korresponderende med de dager som hver enkelt tablett skal tas. En eller annen angivelse av inntaksrekkefølgen angis fortrinnsvis på pakningen uansett hvilken form den har.

I de etterfølgende illustrerende eksempler er del- og prosentangivelser basert på vekt om intet annet er angitt.

Eksempel 1

Tre-dagsfaser med enhetsdoser av 17alfa-etynyløstradiol (EE) (0,035 mg) og noretindron (NET) (0,5 mg) alternerende med tre-dagsfaser av enhetsdoser med EE (0,035 mg) og NET

(0,75 mg) i totalt 7 faser (21 dager eller 21 enhetsdoser) som begynner og slutter med 0,5 mg NET-kombinasjonen.

Eksempel 2

Tre-dagsfaser (enhetsdoser med EE 0,035 mg og NET 0,5 mg) alternerende med tre-dagsfaser med EE (0,035 mg) og NET

(0,35 mg), som begynner og slutter med 0,5 mg kombinasjonen.

Eksempel 3

To-dagsfaser med enhetsdoser av EE (0,035 mg) alternerende med enhetsdoser av EE (0,035 mg) og NET

(0,35 mg), som begynner og slutter med den første enhetsdose og varer totalt 24 dager.

Eksempel 4

Tre-dagsfaser av enhetsdoser med EE (0,035 mg) og NET (0,15 mg) alternerende med EE (0,035 mg) og NET (0,35 mg) som varer totalt 24 dager.

Eksempel 5

Tre-dags- og fire-dagsfaser av hver av de ovenfor angitte kombinasjoner ifølge Eksempel 1 og 2, som begynner med enten tre-dags- eller fire-dagsfaser og slutter med den annen.

Eksempel 6

Fire-dags- og tre-dagsfaser av hver av de ovenfor nevnte kombinasjoner ble fremstillet, begynnende med en fire-dags enhetsdose av NET (0,5 mg) og EE (0,35 mg) og avsluttende med NET (0,75 mg) og EE (0,035 mg).

Eksempel 7

Tre-dags- og fire-dagsfaser av hver av de ovenfor angitte formuleringer, begynnende med en tre-dagsfase av NET (0,35 mg) og EE (0,035 mg) og avsluttende med en fire-dagsfase NET

(0,5 mg) og EE (0,03 5 mg).

Eksempel 8

En-dags alternerende faser hvor enhetsdosene angitt i Eksempel 1 og 2, benyttes.

Eksempel 9

To-dags alternerende faser avsluttende eller startende med en enkelt tre-dagsfase, ved å benytte

enhetsdoseformuleringene angitt i Eksempel 1 og 2.

Eksempel 10

Tre-dagsfaser av EE (0,035 mg) og levonorgestrel (D-norgestrel) (0,05 mg), alternerende med tre-dagsfaser EE (0,035 mg) og levonorgestrel (0,075 mg).

Eksempel 11

Tre-dagsfaser med EE (0,035 mg) og norgestimat (0,05 mg), alternerende med EE (0,035 mg) og norgestimat (0,075 mg).

Eksempel 12

Tre-dagsfaser med EE (0,035 mg) og norgestimat (0,05 mg), alternerende med EE (0,035 mg) og norgestimat (0,035 mg).

Eksempel 13 & 14

En preparatformulering ble gitt til to kvinner over totalt tre sykluser for å fastslå at den oppnådde sykluskontroll var akseptabel med hensyn til gjennombruddsblødning. Testpreparatet besto av tre enhetsdoser på 0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol og 0,5 mg noretindron, alternerende med tre enhetsdoser av 0,035 mg 17alfa-etynyløstradiol og 0,75 mg noretindron i totalt syv grupper å tre, som begynte og sluttet med 0,5 mg noretindron-kombinasj onen.

Eksempel 13

En 23 år gammel nullipara som ikke hadde inntatt hormon-preparater, inkludert orale kontraseptive midler, på tre måneder, gikk med på å ta testpreparatet over to sykluser. Kvinnen var ikke-røker og ved god helse. Kvinnen hadde ingen kontraindikasjoner mot bruk av orale kontraseptive midler og hennes menstruasjonssyklus var regelmessig. Kvinnen startet på testpreparatet på den femte dag av syklus (menstruasjonsstart anses som dag 1) i 21 påfølgende dager (1. syklus), etterfulgt av et syv dagers hormonfritt intervall, og startet deretter på testpreparatet igjen i nye 21 dager (2. syklus). Under den

første syklus hadde kvinnen ingen blødning eller sporblødning mens testpreparatet ble tatt, og hadde en seponeringsblødning

som startet på den andre dag av det hormonfrie intervall. Seponeringsblødningen varte i fem dager og var lettere enn under en normal menstruasjonsperiode og besto av rødaktig-brun-sporblødning. Det var intet ubehag forbundet med seponerings-blødningen. I den annen syklus hadde kvinnen ingen blødning eller sporblødning under inntak av testpreparatet, og hadde igjen en brunaktig, meget lett seponeringsblødning som begynte to dager og varte i seks dager, etter at inntaket av testpreparatet var opphørt. Kvinnen opplevde ingen bivirkninger under de to testsyklusene.

Eksempel 14

Kvinnen var en frisk, 27 år gammel nullipara som for tiden tok et kommersielt tilgjengelig oralt kontraseptivt preparat inneholdende 17alfa-etynyløstradiol og dl-norgestrel (Triphasil) (Wyeth Pharmaceuticals)). Kvinnen gikk med på å ta testpreparatet i henhold til oppfinnelsen, gjennom én syklus. Kvinnen startet på testpreparatet etter et syv dagers hormonfritt intervall etter den siste Triphasil-tabletten. Testpreparatet ble tatt i 21 dager og ble etterfulgt av et syv dagers medikamentfritt intervall. Kvinnen hadde ingen sporblødning eller blødning i den tiden hun tok testpreparatet og fikk en seponeringsblødning som begynte to dager etter testpreparatets opphør. Seponeringsblødningen varte i 4 dager, var smertefri og hadde samme mengde og farve som en normal menstrusjonsperiode for henne. Kvinnen hadde ingen bivirkninger under inntak av testpreparatet.

Begge forsøkspersonene fant testformuleringen akseptabel med hensyn til sykluskontroll, bivirkninger og menstruasjons-blødning.

Eksempler som illustrerer hormon-substitusjonsterapien.

Eksempel 15

Tre-dagsfaser med enhetsdoser med piperazin-østronsulfat (0,75 mg), alternerende med tre-dagsfaser med enhetsdoser av østronsulfat (0,75 mg) og NET (0,35 mg) gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 16

Tre-dagsfaser med enhetsdoser østronsulfat (0,75 mg) og norethindron (0,15 mg) alternerende med tre-dagsfaser østron- - sulfat (0,75 mg) og noretindron (0,35 mg) gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 17

Tre-dagsfaser med mikronisert 17beta-østradiol (1 mg) alternerende med tre-dagsfaser med 17beta-østradiol (1 mg) og noretindron (0,35 mg) gitt fortløpende.

Eksempel 18

Tre-dagsfaser med transdermal 17beta-østradiol

(100/xg/dag) alternerende med tre-dagsf aser med transdermal 17beta-østradiol (100^tg/dag) og transdermal noretindron (0,35 mg/dag) gitt fortløpende.

Eksempel 19

Tre-dagsfaser med østronsulfat (1,25 mg) alternerende med tre-dagsfaser østronsulfat (1,25 mg) og noretindron (0,35 mg) gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 20

Tre-dagsfaser med østronsulfat (1,25 mg) alternerende med tre-dagsfaser med østronsulfat (1,25 mg) og noretindron

(0,5 mg) gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 21

En-dags- eller to-dagsfaser som benytter enhetsdoser ifølge Eksempel 13 og 14, gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 22

Tre-dagsfaser med østronsulfat (0,75 mg) alternerende med tre-dagsfaser med østronsulfat (0,75 mg) og norgestimat

(0,050 mg) gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 23

Tre-dags- og fire-dagsfaser av hver av kombinasjonene ifølge Eksempel 13 og 14, som begynner med enten en tre- eller-fire-dagsfase gitt fortløpende og oralt.

Eksempel 24

To-dags- og tre-dagsfaser av hver av kombinasjonene angitt i Eksempel 13 og 14, som startet med enten en to- eller tre-dagsfase og ble gitt kontinuerlig per os.

Claims (20)

1. Forpakning omfattende enhetsdoser inneholdende østrogen og progestin som et kombinert preparat,karakterisert vedat enhetsdosene er ordnet slik at 2 til 4 enhetsdoser med relativt dominant østrogenaktivitet alternerer med 2 til 4 enhetsdoser med relativt dominant progestinaktivitet, presentert i form av pakker som hver inneholder 20 til 35 enhetsdoser, hvor mengden av østrogen pr. enhetsdose varierer fra 0,02 0 mg til 0,050 mg 17-a-etynyløstradiol eller en ekvivalent dose av et annet syntetisk eller naturlig østrogen, og mengden av progestin pr. enhetsdose varierer fra 0,00 mg til 1,00 mg noretin-dron eller en ekvivalent dose av et syntetisk eller naturlig progestin.

2. Forpakning ifølge krav 1, karakterisert vedat mengden av østrogen pr. enhetsdose er konstant, og mengden av progestin i enhetsdosene med relativt dominant progestin er høyere enn mengden av progestin i enhetsdosene med relativt dominant østrogen.

3. Forpakning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat antall enhetsdoser som alternerer, består av 3 enhetsdoser.

4. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat den omfatter flere hormon-frie enhetsdoser for administrering etter hormonholdige enhetsdoser.

5. Forpakning ifølge krav 4, karakterisert vedat den presenteres i form av pakker som hver inneholder 28 enhetsdoser i alt, hvorav hensikts-messig 21 eller 24 er hormonholdige enhetsdoser og 7 eller 4 er hormonfrie enhetsdoser.

6. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat enhetsdosene administreres oralt, parenteralt, sublingvalt, transdermalt, intravaginalt, intranasalt eller bukkalt.

7. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat enhetsdosene administreres oralt.

8. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat enhetsdosene administreres transdermalt.

9. Forpakning ifølge et av det foregående krav,karakterisert vedat østrogenet er valgt fra syntetiske østrogener, valgt fra 17-ot-etynyløstradicl og estere og etere derav, etynyløstradiol, mestranol oc quinestranol og fra naturlige østrogener valgt fra konjugerte equinøstrogener, 17-JS-østradiol, østradiolvalerat, cistron, østronsulfat, piperazin-østronsulfat, østriol, østrd.olsuksinat og polyøstrolfosfat.

10. Forpakning ifølge krav 9, karakterisert vedat østrogenet er 17-ot-etynyl-østradiol, 17-JS-østradiol eller mestranol.

11. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat progestinet er valgt fra progesteron, 17-hydroksyprogesteronestere, 19-nor-l<r>'-hydroksyprogesteronestere, 17-a-etynyl-testosteron, 17-a-ent:ynyl-19-nor-testosteron og derivater derav, noretindron, noretindronacetat, etynodioaldiacetat, dydrogesteron, medroksyprogesteronacetat, noretynodrel, allyløstrenol, lynoøstrenol, quigestanolacetat, medrogeston, norgeistrienon, dimetisteron, etisteron, cyproteron, cyproteronacetat, levonorgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17-j3-acei:oksy-13-j3-etyl-17-o;-etynyl-gon-4-en-3-on-oksim, gestoden, norgestimat og desogestrel.

12. Forpakning ifølge krav 11, karakterisert vedat progestinet er noretindron, norgestimat, d-norgestrel eller desogestrel.

13. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat den omfatter tre-dagers faser med doser med relativt dominant østrogenaktivitet inne-holdende 0,0035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,05 mg norgestimat og tre-dagers faser med relativt dominant østrogenaktivitet inne-holdende 0,035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,075 mg norgestimat.

14. Forpakning ifølge et av kravene 1 til 13,karakterisert vedat den omfatter tre-dagers faser med doser med relativt dominant østrogenaktivitet inne-holdende 0,035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,035 mg norgestimat og tre-dagers fase med relativt dominant østrogenaktivitet inne-holdende 0,035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,05 mg norgestimat..

15. Forpakning ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat mengden av progestin pr. enhetsdose er i området 0,2 mg til 1,00 mg noretindron eller en ekvivalent derav.

16. Forpakning ifølge krav 15, karakterisert vedat enhetsdosene med dominant østrogenkombinasjon inneholder 0,035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,35-0,5 mg noretindron, og enhetsdosene inneholdende dominant progestinkombinasjon inneholder 0,035 mg 17-a-etynyløstradiol og 0,5-0,75 mg noretindron.

17. Forpakning ifølge krav 16, karakterisert vedat enhetsdosene er for administrering i alternerende grupper på tre av hver type hormon-holdig enhetsdose.

18. Anvendelse av østrogen og progestin for fremstilling av en forpakning som inneholder østrogen og progestin som et kombinert preparat arrangert slik at 2-4 enhetsdoser med relativt dominerende østrogenaktivitet alternerende med 2-4 enhetsdoser med relativt dominant progestinaktivitet presenteres i form av pakker som hver inneholder 2 0 til 35 enhetsdoser, og at mengden av østrogen pr. enhetsdose varierer fra et minimum på 0,020 mg til et maksimum på 0,0E0 mg 17-a-etynyløstradiol eller en ekvivalent dose av et anret syntetisk eller naturlig østrogen, og mengden av progestin fr. enhetsdose varierer fra et minimum på 0,00 mg til et maksimum på1,00 mg noretindron eller en ekvivalent dose av et annet syntetisk eller naturlig progestin.

19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor mengden av østrogen pr. enhetsdose er konstant og mengden av progestin i enhetsdosene med relativt dominant progestin er høyere enn mengden av progestin i enhetsdosene mecl relativt domi nant øst rogen.

20. Anvendelse ifølge et av kravene 18 eller 19, hvor produktet har de ytterligere trekk ifølge et av kravene 3-17