CZ290562B6 - Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ290562B6
CZ290562B6 CZ19952048A CZ204895A CZ290562B6 CZ 290562 B6 CZ290562 B6 CZ 290562B6 CZ 19952048 A CZ19952048 A CZ 19952048A CZ 204895 A CZ204895 A CZ 204895A CZ 290562 B6 CZ290562 B6 CZ 290562B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
estrogen
antiprogestin
replacement therapy
hormone replacement
tablets
Prior art date
Application number
CZ19952048A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ204895A3 (en
Inventor
Gary D. Hodgen
Original Assignee
The Medical College Of Hampton Road
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21816657&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290562(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Medical College Of Hampton Road filed Critical The Medical College Of Hampton Road
Publication of CZ204895A3 publication Critical patent/CZ204895A3/cs
Publication of CZ290562B6 publication Critical patent/CZ290562B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Je pops n farmaceutick² prost°edek pro n hradn hormon ln terapii obsahuj c tablety, z nich alespo jedna tableta obsahuje · inn mno stv estrogenu pro n hradn hormon ln terapii a alespo t°i tablety obsahuj antiprogestin v ekvivalentn m mno stv 0,5 a 10 mg RU 486, inhibuj c estrogenovou endometri ln proliferaci, p°i n m se dosahuje amenorea.\

Description

Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii.
Dosavadní stav techniky
Více než 40 milionů žen ve Spojených státech vstoupilo do svého postmenopauzálního věku. Délka života, která čeká ženu, která měla svoji poslední menstruační periodu, je asi 28 let. Studie z roku 1982 ukázala, že u asi 75 až 85 % těchto žen se vyvinuly příznaky deficitu estrogenu (Hammond a spol. Fertil. Steril. 37(1), 5 (1982).). Jednou z nej obvyklejších stížností žen po začátku selhání vaječníků jsou „návaly tepla“ nebo komplex vazomotorického syndromu. Ten je charakterizován náhlým nástupem tepla trvajícím obvykle několik minut, často se projevuje viditelným návalem červeně a často je provázen závratí, nauzeou, bolením hlavy, bušením srdce a pocením. Bylo ukázáno, že u více než 90 % takto postižených žen dochází k úlevě po přiměřeném podání estrogenu.
Existuje mnoho dalších postmenopauzálních příznaků chronického hypoestrogenismu. nejzávažnějšími z nich jsou osteoporóza a ischemické onemocnění srdce. Až 25 % žen starších než 60 let trpí spinálními frakturami jako důsledku osteoporózy související s deficitem estrogenu a až u 50 % žen ve věku 75 let dochází k frakturám páteře. Osteoporóze se připisuje velmi velké procento fraktur kyčli u starších osob. Studie z roku 1980, provedená na Mayově klinice, vypočetla cenu pobytu v nemocnici kvůli frakturám na více než jednu miliardu dolarů za rok (Galagher a spol.. Clin. Ortho. 150, 163 (1980)).
Dlouhodobá estrogenová náhradní terapie je obvyklá u žen po menopauze a u žen s jinými deficity estrogenu. Vše je však komplikovanější u žen s dělohou. Estrogenová terapie souvisí se zvýšeným výskytem endometriální rakoviny díky neustálé „neoponované“ estrogenem indukované proliferaci endometria (děložní sliznice). Pravidelné podávání progestinu inhibuje nepřetržitou estrogenovou stimulaci endometria antiproliferačním účinkem a zdá se, že snižuje výskyt endometriálního karcinomu u těch žen po menopauze, kterým je několikrát podáván estrogen (Barbieri a spol.: Menopause Management, 12 (červenec/srpen 1992)). Kombinace estrogenu a progestinu však často způsobuje nežádoucí děložní krvácení, které snižuje míru kompliance pacienta. Kardiovaskulární příznivé účinky estrogenu mohou však být minimalizovány progestiny (Speroff: Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). Nicméně v současné době v náhradní hormonální terapii u žen s dělohou po menopauze převládá jak režim postupného tak současného podávání estrogenu a progestinu. Přes shora uvedené jsou ženy bez dělohy přiměřeně léčeny samotným estrogenem.
Přes dobře známé celkově příznivé výsledky náhradní terapie estrogenem s progestinem u žen, které mají dělohu, míra, se kterou pacient snáší tuto terapii, značně trpí, protože léčení často vyžaduje, aby žena vydržela vedlejší účinky, jako je nepředvídatelné krvácení a cykloterapeutické vynechání menstruačního krvácení v té době svého života, kdy mnoho žen uvítá zastavení menstruačního krvácení jako normální jev v menopauze. K těmto vedlejším účinkům může docházet během celé doby léčení, které může trvat po celý zbytek života. Uspokojení a snášenlivost uživatele by se měla znatelně zvýšit, jestliže lze zachovat základní výhody estrogenová náhradní terapie, přičemž estrogenem indukovaná endometriální proliferace se inhibuje bez děložního krvácení.
Podstata zde popsaného vynálezu pochází z antiproliferačního účinku antiprogestinu, tj. jeho schopnosti inhibovat endometriální proliferaci během náhradní hormonální terapie. Tento antiproliferační účinek antiprogestinů jako takový je v literatuře uveden (Gravanis a spol.. J. Clin.
- 1 CZ 290562 B6
Endocrinol. Metab. 60, 156 (1986), Wolf a spol.: FertiL Steril. 52, 1055 (1989), Chualisz a spol.: Endocrinology 129, 312 (1991).), ale terapeutická hodnota tohoto účinku pro hormonální náhradní terapii u žen po menopauze (která trvá minimálně 20 dnů) nebyla v dřívější době rozpoznána.
Nepřítomnost ztluštění (proliferace) děložní sliznice, jak toho lze dosáhnout podáváním antiprogestinů během prodloužené estrogenové náhradní terapie, by snížilo riziko endometriálního karcinomu (které také klesá s progestiny), ale přitom by se s progestiny bylo možné vyhnout nechtěnému vaginálnímu krvácení, které značně snižuje terapeutickou komplianci u žen po menopauze. Navíc, přidání estrogenu v kombinaci s antiprogestiny poskytuje tuto výhodu bez toho, aby se ztratil účinek zachování kostí pocházející z estrogenové náhradní terapie. Tyto terapeutické výhody lze dosáhnout bez jakýchkoliv komplikací, které doprovázejí podávání progestinu, který je zcela z tohoto vynálezu vyloučen.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy získat farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii, který působí inhibování estrogenem indukované proliferace endometria bez nežádoucího děložního krvácení a bez toho, aby se ztratily výhody estrogenové náhradní terapie. Tylo a další předměty tohoto vynálezu budou odborníkovi v oblasti techniky zřejmé z následujícího podrobného popisu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se tedy týká farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii. Ženám, které takovou terapii potřebují, se podává takové množství estrogenu, které je terapeuticky efektivní v estrogenové náhradní terapii. Dále se podává také antiprogestin v takovém množství, které inhibuje estrogenem indukovanou endometriální proliferaci, čímž se zamezí děložnímu krvácení.
Obrázek 1 ukazuje závislost poměru vápník/kreatinin na estrogenu v moči.
Podle tohoto vynálezu se ve farmaceutickém prostředku pro hormonální náhradní terapii použije estrogen společně s takovým množstvím antiprogestinu, které inhibuje estrogenem indukovanou endometriální proliferaci.
Estrogenní aspekt tohoto vynálezu je analogický jako u konvenční estrogenové náhradní terapie. Při praktické aplikaci tohoto vynálezu lze tedy použít jakýkoliv známý až dosud používaný estrogenový materiál, dávkování a způsob. Příklady estrogenu, které se mohou používat, jsou ethinylestradiol a estradiol a jejich estery, jako je acetát, valerát nebo benzoát, mestranol a konjugované equinové estrogeny. Estrogen se podává konvenčním způsobem jakoukoliv cestou, při níž je aktivní, například orálně nebo transdermálně. Většina estrogenů je aktivních při orálním podávání, tento způsob podávání je tedy výhodný. Formami, které se při podávání používají, mohou tedy být tablety, dražé, tobolky nebo pilulky, které obsahují estrogen a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič.
Například množství konjugovaného equinového estrogenu je analogické jako při používání konvenční estrogenové náhradní terapie. Obvykle se pohybuje v rozmezí od 0,3 do 1,2 mg, s výhodou od 0,625 do 0,9 mg denně. Určení efektivní dávky je rutinní záležitostí v oblasti farmacie. Přitom se berou v úvahu různé fyzikální parametry, jako je hmotnost, věk, a podobné faktory. Efektivní dávku nejlépe určí ošetřující lékař. Podávání antiprogestinu může být buď periodické, jako například po týdnu, nebo kontinuální, tj. denní. Druhé, tj. denní dávkování je výhodné proto, že je pravděpodobnější, že jednotlivci budou postupovat podle režimu léčení a nezapomenou nebo nepřehlédnou schéma periodického podávání.
-2CZ 290562 B6
Antiprogestinem může být antagonista progesteronového receptorů nebo jakékoliv jiné farmaceuticky vhodné činidlo, které působí proti normální biologické aktivitě progesteronu. Výhodným antiprogestinem je antagonista progesteronového receptorů. Například RU 486 je zvláště vhodný pro praktické použití podle tohoto vynálezu.
Příklady antiprogestinů, které se mohou používat podle tohoto vynálezu, jsou RU 486 („mifepriston“, Roussel Uclaf, Paris, US patent 4 386 085), „onapriston“ (Schering Ag, Berlin, US patent 4 780 461) a steroidy popsané v následujících patentech a patentových přihláškách: US patent
609 651, zvláště sloučenina lilopriston (1 ip-(4-dimethylaminofenyl)-l 7P~hydroxy-l 7a-(3hydroxy-prop-l-(Z)-enzyl-4,9(10)-estradien-3-on), US patent 5 089 635, zvláště sloučeniny 1 l[3-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9-estradien-3-on a ll|3—(4—acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on, US patent
095 129 a další antigestační činidla, např. US patent 4 891 368.
Antiprogestin se může podávat jakýmikoliv způsoby z oblasti techniky, které se používají v oblasti farmacie. Vhodný antiprogestin se může například připravit tak, aby se mohl podávat orálně, náplastí na kůži pro transdermální absorpci, obsažený v inertní matrici, která se implantuje do těla, jako depot nebo intravaginálně v matrici, která pomalu uvolňuje antiprogestin (takové implanty jsou popsány v US patentech číslo 4 957 119, 5 088 505 apod.).
Farmaceutické prostředky, které obsahují antiprogestin a vhodný nosič, mohou být v pevných dávkových formách, mezi které patří tablety, tobolky, sáčky, pelety, pilulky, prášky nebo granule, v místních dávkových formách, mezi které patří roztoky, prášky, emulze, suspenze, polotuhé látky, masti, pasty, krémy, gely, želé a pěny, a v parenterálních dávkových formách, mezi které patří roztoky, suspenze, emulze nebo suchý prášek obsahující účinné množství antiprogestinů, jak je to popsáno v tomto vynálezu. Odborníkům je známo, že účinná složka, antiprogestin, může být v těchto prostředcích obsažena spolu s farmaceuticky přijatelnými ředidly, plnidly, dezintegračními činidly, vazebnými činidly, mazadly, povrchově aktivními činidly, hydrofobními vehikuly, vehikuly rozpustnými ve vodě, emulgačními činidly, pufry, zvlhčovadly, solubilizačními činidly, ochrannými činidly apod. Prostředky a způsoby podávání jsou známy odborníkům. Jako vodítko může odborník odkázat na různé farmakologické odkazy. Například lze konzultovat „Modem Pharmaceutics“, Bankéř & Rhodes , Marcel Dekker, lne., 1979, „Goodman & Gilmaďs The Pharmaceutical Basis of Therapeutics“, 6. vydání, McMillan Publishing Co., New York, 1980.
Estrogenové a antiprogestinové složky způsobů náhradní hormonální terapie podle vynálezu se mohou podávat současně využitím stejných nebo různých dávkových forem nebo prostředků, například stejnou tabletou, nebo se estrogenová složka může podávat kontinuálně implantem nebo depotem s tím, že se doplňková množství antiprogestinů periodicky poskytují orálně. Aplikace složek, prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu pro zde popsané lékařské nebo farmaceutické použití může být tedy doprovázeno jakýmikoliv klinickými, lékařskými nebo farmaceutickými způsoby a technikami, které jsou dnes nebo budou v budoucnu známy odborníkům v oblasti techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě soupravy, která obsahuje více, obvykle alespoň 20, s výhodou násobek 7, jako je 28 tablet, určených pro požívání v jednotlivé po sobě následující dny. Jestliže se uvažuje o periodickém podávání antiprogestinů, několik, obvykle alespoň tři za sebou nenásledující tablety obsahují antiprogestin, zatímco zbývající tablety jsou placebo. Jestliže je to vhodné, souprava může obsahovat estrogen a antiprogestin ve stejné tabletě.
Antiprogestin se podává v množství, které inhibuje estrogenovou endometriální proliferaci. Tímto množstvím je obvykle 0,005 až 1 mg/kg, s výhodou 0,05 až 0,5 mg/kg, denně v případě RU 486. V případě jiných antiprogestinů jsou vhodnými jiná miligramová množství. V rozsahu tohoto vynálezu jsou také režimy podávání estrogenu a antiprogestinů jiné než denní a/nebo v nichž množství estrogenu a progestinu se periodicky mění. Je třeba také uvést, že může během
-3 CZ 290562 B6 měsíce či roku dojít k menšímu periodickému krvácení. Jinými slovy - stav amenorey (nedostavení se krvácení podobného menstruačnímu) podle tohoto vynálezu je podstatný, ale tento stav nemusí nutně být úplný. Příslušná množství antiprogestinu v praktickém uplatnění tohoto vynálezu lze určit, podobně jako u množství estrogenu, známými způsoby, například stanovením křivky odpovědi na dávku u vhodných modelů primátů a extrapolováním na člověka, nebo extrapolováním vhodných in vitro systémů nebo stanovením účinnosti klinickými pokusy. Stejně jako v případě estrogenu, i zde při stanovení příslušné dávky vezme ošetřující lékař v úvahu hmotnost, věk a další fyzikální a lékařské parametry.
Podávání antiprogestinu může být bude periodické, jako například po týdnu, nebo kontinuální, tj. denní. Denní dávkování je výhodné protože je pravděpodobnější, že jednotlivci budou při denním režimu postupovat podle režimu léčení a nezapomenou nebo nepřehlédnou schéma periodického podáváni. V případě antiprogestinu RU 486 je vhodnou orální dávkou u člověka množství řádově 0,5 až 10 mg v jedné dávce, s výhodou 1 až 5 mg denně. Toto množství se může snížit nebo zvýšit podle režimu podávání a podle vlastností jednotlivce, který je léčen. Změny v dávkování podle cesty podávání mohou být různé. Tyto změny lze stanovit známými způsoby na základě praxe.
Pro další ilustraci tohoto vynálezu jsou zde dále uvedeny následující specifické příklady. Je však třeba vzít v úvahu, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pro účely této studie byl jako progestin vybrán RU 486. Byl podáván opičím samicím, které jsou považovány za vhodný model při výzkumu člověka.
Třicet dospělých opičích samic Macaca Fascicularis o hmotnosti 3,1 až 5,2 kg s pravděpodobnými ovulačními pravidelnými menstruačními cykly byly jednotlivě umístěny do klecí, kde měly potravu a vodu podle libosti, vyjma doby, kdy se odebírala moč. Tento sběr byl prováděn přes noc s hladověním ale s dostatkem destilované pitné vody, aby se zabránilo kontaminaci potravou a/nebo fekálním materiálem. Detekce krve v pochvě byla prováděna denním výtěrem pochvy mezi 6 a 9 hodinou ráno solným roztokem ovlhčeným aplikátorem s bavlněnou špičkou. Vzorky krve a moče byly odebrány na počátku této studie, 10 dnů po chirurgické bilaterální ovariektomii, 30 dnů po počátku léčení, 60 dnů po počátku léčení a 90 dnů po počátku léčení.
Opice byly náhodně sestaveny do čtyř skupin. V první skupině, která představovala kontrolní skupinu s odebranými vaječníky, bylo pět opic. Skupina II sestávala z 15 opic, které byly léčeny dávkou 0,15 mg konjugovaných equinových estrogenů (zde dále označovaných CEE) orálně denně. Skupina II byla rozdělena do tří skupin po pěti opicích. Tyto skupiny byly léčeny 30, 60 nebo 90 dnů. Skupina III sestávala z 5 opic, které byly léčeny podáváním 0,15 mg CEE orálně za den a také 0,5 mg antiprogestinu RU 486 orálně za den po dobu 90 dnů. Skupina IV sestávala z 5 opic, které byly léčeny stejným způsobem jako skupina III až na to, že dávka RU 486 byla 10 mg. Všechny prostředky byly opicím podávány žaludeční sondou mezi 6 a 9 hodinou dopoledne.
Tabulka I uvádí souhrnný výskyt krvácení, buď vynecháni měsíčků nebo nástup krvácení pro uvedené skupiny.
-4CZ 290562 B6
Tabulka I
Endometriální stav během léčení konjugovaným equinovým estrogenem s a bez antiprogestinové terapie v ovulujících primátechl: vynechání měsíčků a nástup krvácení jako indikace proliferativní versus atrofické tkáně
skupina opic N léčení (dnů) počet nástupů krvácení4 (dny) vynechání měsíčků4 rozmezí trvání vynechání měsíčků4 dny: x+SEM
počet dny
I. neléčené kontroly 5 0 0/5
II. CEE2 5 30 0 5/5 32—44 5,2±4,4
0,15 mg 5 60 3 5/5 63-71 6,6±3,7
5 90 2 5/5 92-103 6,4±4,5
III. CEE2 0,15 mg + AP3 5,0 mg 5 90 0 3/5 -jeden den 94 a 96 -jeden den jenom 93 -jeden den jenom 96 <15
IV. CEE2 5 90 2 1/5 -jen den 95 <15
0,15 mg + AP3
10,0 mg 1 Opicím byly odebrány vaječníky 10 dnů před počátkem léčení.
2 Konjugované equinové estrogeny (CEE) podávané denně orálně.
3 Antiprogestin (AP) RU 486 podávaný orálně denně.
4 Krev v děloze byla detekována denním výtěrem.
5 Významně snížený výskyt vynechání krvácení (P<0,005).
Podávání samotného estrogenu vedlo jednotně k vynechání krvácení bez ohledu na délku léčení. Doba trvání krvácení byla velmi individuální, v průměru 5 až 6 dnů, i když nástup a zastavení byly rozmístěny v období během dvou týdnů po ukončení podávání CEE. Počátek krvácení byl zanedbatelný a bezvýznamný ve všech skupinách. Další podávání antiprogestinu v obou dávkách významně zmenšilo krvácení ve všech případech s výjimkou dvou episod stop. Stav amenorey trval ještě dva týdny po ukončeném léčení. To bylo zvláště zřetelné při vyšších dávkách. Chybějící vynechání krvácení bylo statisticky významně různé.
Data uvedená na obrázku 1 představují skutečnou závislost poměru vápník/kreatinin v moči na příslušném fyziologickém množství estrogenu. Použitá dávka CEE byla plně postačující pro restaurování tohoto metabolického znaku téměř na předcházející úroveň po 30, 60 a 90 dnech. Je důležité, že přidání antiprogestinu pro dosažení atrofického endometriálního stavu a amenorey nezabránilo skutečným příznivým účinkům estrogenní terapie. Stálý trend, i když statisticky nevýznamný, ukazuje, že RU 486 může snížit poměr vápník/kreatinin dokonce více než samotný CEE.
Data, která byla získána během této studie, potvrzují, že antiprogestin použitý v kombinaci s estrogenem v režimu náhradní hormonální terapie byl vysoce výhodný. Prokazují zamezení měsíčků indukovaných cyklickými terapeutickými režimy, aniž by se zničily ochranné účinky
-5CZ 290562 B6 estrogenové terapie na akutní vápníkovou homeostasi, jak lze posoudit z urinárního výměšku. Podobným způsobem tato data ukazují, že lze dosáhnout příznivého vlivu estrogenu v rámci dávkování antiprogestinu, což vede k amenoree bez toho, aby se snížily příznivé účinky estrogenu na proliferační působení těla, včetně koronárních cév, tkání pochvy, tepelné regulace hypotalamu, dermatologických účinků, účinků na náladu atd. Antiprogestin má vliv také na souvislost mezi estrogenovou terapií a rizikem karcinomu prsu v tom, že podávání antiprogestinu může působit proti nádorovému růstu závislému na estrogenu a/nebo nádorovému růstu závislému na progestinu.
Příklady 2 až 9
Postupuje se podle příkladu 1 až na to, že se náhradní hormonální studie zopakuje s následujícími činidly:
příklad estrogen antiprogestin
2 estriol (E3) onapriston
3 estratetrol (E4) lilopriston
4 estradiol 1 lp-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9estradien-3-on
5 estron 11 [3-(4-acetylfenyl)-l 7|3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l (2)propenyl)-4,9-estra-dien-3-on
6 estronsulfát mifepriston
7 ethinylestradiol onapriston
8 estropipát lilopriston
9 11-nitro-estradiol mifepriston
V tomto vynálezu lze provádět různé změny a modifikace, aniž by tím došlo k odchýlení od duchu a rozsahu tohoto vynálezu. Různá provedení, která jsou zde popsána a ilustrována, jsou zamýšlena pouze jako reprezentativní a nikoliv omezující.

Claims (4)

1. Použití estrogenu a antiprogestinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii, obsahujícího tablety, z nichž alespoň jedna tableta obsahuje účinné množství estrogenu pro náhradní hormonální terapii a alespoň tři tablety obsahují antiprogestin v ekvivalentním množství 0,5 až 10 mg RU 486, inhibujícího estrogenovou endometriální proliferaci, při němž se dosahuje amenorea.
2. Použití estrogenu a antiprogestinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii, obsahujícího tablety, z nichž alespoň jedna tableta obsahuje účinné množství estrogenu pro náhradní hormonální terapii a alespoň tři tablety obsahují antiprogestin v ekvivalentním množství 1 až 5 mg RU 486, inhibujícího estrogenovou endometriální proliferaci, při němž se dosahuje amenorea.
3. Použití estrogenu a antiprogestinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii, obsahujícího tablety, z nichž alespoň jedna tableta obsahuje účinné množství estrogenu pro náhradní hormonální terapii a alespoň tři tablety obsahují antiprogestin v ekvivalentním množství 1 až 5 mg RU 486, inhibujícího estrogenovou endometriální proliferaci, při němž se dosahuje amenorea, přičemž se jako antiprogestin používá RU 486.
-6CZ 290562 B6
4. Použití estrogenu a antiprogestinu pro xýrobu farmaceutického prostředku pro náhradní hormonální terapii, obsahujícího tablet}', z nichž alespoň jedna tableta obsahuje účinné množství estrogenu pro náhradní hormonální terapii a alespoň tři tablety obsahují antiprogestin v ekvivalentním množství 0,5 až 10 mg RU 486, inhibujícího estrogenovou endometriální proliferaci, při 5 němž se dosahuje amenorea, přičemž se jako antiprogestin používá antagonista progestinového receptoru.
CZ19952048A 1993-02-25 1994-02-18 Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii CZ290562B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/023,692 US5468736A (en) 1993-02-25 1993-02-25 Hormone replacement therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ204895A3 CZ204895A3 (en) 1996-03-13
CZ290562B6 true CZ290562B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=21816657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952048A CZ290562B6 (cs) 1993-02-25 1994-02-18 Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5468736A (cs)
EP (1) EP0686037B1 (cs)
JP (1) JP3441459B2 (cs)
KR (1) KR100248857B1 (cs)
AT (1) ATE202281T1 (cs)
AU (1) AU680239B2 (cs)
BG (1) BG62383B1 (cs)
BR (1) BR9406667A (cs)
CA (1) CA2157003C (cs)
CZ (1) CZ290562B6 (cs)
DE (1) DE69427529T2 (cs)
DK (1) DK0686037T3 (cs)
ES (1) ES2159552T3 (cs)
FI (1) FI953926A0 (cs)
GR (1) GR3036649T3 (cs)
HU (1) HU221169B1 (cs)
NO (1) NO309456B1 (cs)
NZ (1) NZ262657A (cs)
PL (1) PL176796B1 (cs)
PT (1) PT686037E (cs)
RO (1) RO115115B1 (cs)
RU (1) RU2139056C1 (cs)
SK (1) SK282921B6 (cs)
UA (1) UA43842C2 (cs)
WO (1) WO1994018983A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
US7704983B1 (en) 1992-03-02 2010-04-27 Eastern Virginia Medical School Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception
US6407082B1 (en) 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE19610635A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Schering Ag Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie
AU5942700A (en) * 1996-03-11 2000-11-30 Schering Aktiengesellschaft Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US20060014728A1 (en) * 1996-11-21 2006-01-19 Kristof Chwalisz Hormone replacement therapy
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
US7629334B1 (en) 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
CA2383659C (en) * 1999-08-31 2009-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
US6432643B1 (en) 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
US20040176336A1 (en) * 2000-03-21 2004-09-09 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20050113351A1 (en) * 2000-03-21 2005-05-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
WO2002094278A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
CA2448278C (en) * 2001-05-23 2010-06-08 Christian Franz Holinka Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
ES2278925T3 (es) * 2001-11-15 2007-08-16 Pantarhei Bioscience B.V. Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal.
DE10206089A1 (de) 2002-02-13 2002-08-14 Zimmer Ag Bersteinsatz
ES2274252T3 (es) * 2002-06-11 2007-05-16 Pantarhei Bioscience B.V. Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos.
ES2399423T3 (es) * 2002-06-11 2013-04-01 Pantarhei Bioscience B.V. Método para tratar la piel humana y una composición para el cuidado de la piel para su uso en tal método
WO2004006936A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
CA2503549C (en) 2002-10-23 2012-07-10 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
ATE340580T1 (de) * 2003-05-22 2006-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen
CA2673128C (en) * 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
EP2114412B1 (en) * 2007-01-08 2010-07-14 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
WO2016090139A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Evestra, Inc. Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer
GEP20217243B (en) 2015-06-18 2021-04-26 Sprl Estetra Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890356A (en) * 1973-03-26 1975-06-17 Richardson Merrell Inc 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids
US3928398A (en) * 1973-11-01 1975-12-23 Richardson Merrell Inc Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol
US4416822A (en) * 1982-07-09 1983-11-22 The Upjohn Company 17β-Difluoromethyl steroids
IL68222A (en) * 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.

Also Published As

Publication number Publication date
AU6245494A (en) 1994-09-14
BG99880A (bg) 1996-02-28
NO953243L (no) 1995-08-17
KR960700727A (ko) 1996-02-24
GR3036649T3 (en) 2001-12-31
FI953926A (fi) 1995-08-22
SK104995A3 (en) 1997-04-09
CZ204895A3 (en) 1996-03-13
RO115115B1 (ro) 1999-11-30
DE69427529T2 (de) 2001-11-22
SK282921B6 (sk) 2003-01-09
PT686037E (pt) 2001-09-28
US5468736A (en) 1995-11-21
BR9406667A (pt) 1996-01-23
RU2139056C1 (ru) 1999-10-10
FI953926A0 (fi) 1995-08-22
CA2157003C (en) 2001-04-17
ATE202281T1 (de) 2001-07-15
PL176796B1 (pl) 1999-07-30
HUT72080A (en) 1996-03-28
JP3441459B2 (ja) 2003-09-02
CA2157003A1 (en) 1994-09-01
DE69427529D1 (de) 2001-07-26
PL310660A1 (en) 1995-12-27
HU9502306D0 (en) 1995-09-28
UA43842C2 (uk) 2002-01-15
NZ262657A (en) 1997-05-26
KR100248857B1 (ko) 2000-04-01
NO309456B1 (no) 2001-02-05
EP0686037A4 (en) 1997-11-26
BG62383B1 (bg) 1999-10-29
ES2159552T3 (es) 2001-10-16
DK0686037T3 (da) 2001-08-27
EP0686037A1 (en) 1995-12-13
WO1994018983A1 (en) 1994-09-01
HU221169B1 (en) 2002-08-28
AU680239B2 (en) 1997-07-24
JPH08510993A (ja) 1996-11-19
EP0686037B1 (en) 2001-06-20
NO953243D0 (no) 1995-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290562B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro náhradní hormonální terapii
RU2340345C2 (ru) Схема восполнения эстрогена
PL187818B1 (pl) Jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji
HU214598B (hu) Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA01009813A (es) Terapia interrumpida de reemplazo de hormonas con dosis bajas de estrogeno.
KR20150058555A (ko) 연장된 호르몬성 피임제 투약법에서 파탄성 출혈의 관리
RO121086B1 (ro) Utilizarea compuşilor cu proprietăţi antiestrogene, pentru controlul fertilităţii la femei
US6642219B1 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
CA2301162A1 (en) Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin
EP1605924B1 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
JP2716461B2 (ja) プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法
AU6621994A (en) Method and composition for treatment of osteoporosis
MXPA00004610A (en) Progestogen-antiprogestogen regimens

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140218