HU221169B1 - Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same - Google Patents
Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU221169B1 HU221169B1 HU9502306A HU9502306A HU221169B1 HU 221169 B1 HU221169 B1 HU 221169B1 HU 9502306 A HU9502306 A HU 9502306A HU 9502306 A HU9502306 A HU 9502306A HU 221169 B1 HU221169 B1 HU 221169B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- antiprogestin
- estrogen
- use according
- replacement therapy
- kit
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
A találmány tárgya ösztrogén és antiprogesztin alkalmazása hormonpótlóterápiára alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely ahormonpótló terápiában hatékony mennyiségben ösztrogént és azösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a haviciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmazprogesztin alkalmazása nélkül. A találmány kiterjed az ilyentablettákból álló készletre. ŕ
Description
A találmány hormonpótló terápiára alkalmas gyógyszerkészítményre és ilyen tablettákból álló készletre vonatkozik.
Egyedül az Egyesült Államokban több mint 40 millió nő érte el a klimax utáni kort. A nők várható élettartama az utolsó menstruációs periódus után mintegy 28 év, és egy 1982-es tanulmány szerint az ilyen nők mintegy 75-85%-a ösztrogénhiány-szimptómákat mutat [Hammond és munkatársai: Fertil. Steril. 37(1), 5-25 (1982)]. A petefészek működésének abbamaradásakor a nők leggyakoribb panasza a „hőhullám” vagy vazomotorszimptómás komplex. Ezt általában néhány perces melegség váratlan megjelenése jellemzi, ami gyakran jár látható elpirulással, és gyakran társul hozzá szédülés, émelygés, fejfájás, szívdobogás és izzadás. Megfelelő ösztrogénpótlással a fenti jelenségek a nők több mint 90%-ánál enyhíthetők.
A krónikus alacsony ösztrogénszintnek más klimax utáni szimptómája is van, amelyek közül a legsúlyosabb a csontritkulás és az ischaemiás szívbetegség. A 60 év feletti nők 25%-ánál gerinckompresszió alakul ki az ösztrogénhiány által kiváltott csontritkulás következtében, és a 75 éves nők 50%-ánál csigolyatörés következik be. Az időskori csípőtörések nagy százaléka is a csontritkulás eredménye. Egy 1980-as tanulmány szerint a Mayo klinika évenként több mint 1 billió dollárt költött a csonttörések kórházi kezelésére [Gallagher és munkatársai: Clin. Ortho. 150, 163 (1980)].
A hosszú idejű ösztrogénpótló terápia elterjedt a klimax utáni nőknél és más ösztrogénhiányban szenvedő nőknél. Sokkal bonyolultabb a helyzet azonban az uterusszal rendelkező nőknél. Az ösztrogénterápia fokozza a méhnyálkahártyarák elterjedését, mivel az ösztrogén folyamatosan kiváltja a méhnyálkahártya burjánzását. A progesztin rendszeres adagolása antiproliferációs hatása miatt gátolja a méhnyálkahártya ösztrogén által kiváltott folyamatos stimulálását, és látszólag töredékére csökkenti az ösztrogénnel kezelt klimax utáni nőknél a méhnyálkahártyarák kialakulását (Barbieri és munkatársai: Menopause Management, 1992 július/augusztus 12-24.). Az ösztrogén és progesztin kombinációja azonban gyakran okoz nemkívánatos méhvérzést, ami az alkalmazhatóságot csökkenti. Van olyan vélemény is, hogy az ösztrogén kardiovaszkuláris hatását csökkenti a progesztin [Speroff: Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, (1986)]. Ettől függetlenül, az uterusszal rendelkező klimaxos nőknek hormonpótló terápiaként elsősorban ösztrogént és progesztint adnak egymás után vagy egyszerre. A fentiekkel nincs ellentmondásban az, hogy az uterus nélküli nők önmagában ösztrogénnel megfelelően kezelhetők.
Az uterusszal rendelkező nőknél alkalmazott ösztrogén+progesztin hormonpótló terápia jól megalapozott hatékonysága ellenére a terápia alkalmazhatóságát jelentős mértékben csökkentik a kellemetlen mellékhatások, így az előre nem látható vérzést és a terápiában ciklikusan jelentkező megvonással járó menstruális vérzés a nők egy olyan életszakaszában, amikor a menstruális vérzés megszűnését a klimax szokásos jeleként üdvözlik. Ezek a mellékhatások a kezelés teljes időtartama alatt érvényesek, ami kiterjedhet a maradék teljes életkorra. Az alkalmazhatóság jelentősen javítható lenne egy olyan megoldással, amely megtartja az ösztrogénpótló terápia kedvező hatását, és ezzel egyidejűleg az ösztrogénnel kiváltott méhnyálkahártyaburjánzást vérzés nélkül gátolja.
A találmány szerinti megoldás az antiprogesztin antiproliferációs hatásán alapszik, ami azt jelenti, hogy képes a méhnyálkahártya-burjánzás gátlására a hormonpótló terápiában. Az antiprogesztin hatóanyagok antiproliferációs hatása ismert [Gravanis és munkatársai: J. Clin. Endocrinol Metab. 60, 156 (1986); Wolf és munkatársai: Fertil. Steril. 52, 1055 (1989); Chualisz és munkatársai: Endocrinology 129, 312 (1991)], de ennek a hatásnak klimaxos nők hormonpótló terápiájában (amelynek időtartama minimálisan 20 nap) kifejtett terápiás értékét korábban nem ismerték fel.
A méhnyálkahártya megvastagodásának (burjánzásának) elmaradása, ami elérhető, ha a hosszan tartó ösztrogénpótló terápia során antiprogesztint adagolunk, csökkenti a méhnyálkahártyarák veszélyét (ami progeszterinnel is csökkenthető), de a progesztin hatásától eltérően elmarad a nem kívánt vaginális vérzés, ami a klimax utáni nőknél jelentősen csökkenti a terápia alkalmazhatóságát. Emellett, az ösztrogén antiprogesztinnel történő kombinálása ezt az előnyt úgy biztosítja, hogy nem csökkenti az ösztrogénpótló terápiából származó csontkonzerváló hatást. Ezeket a terápiás előnyöket a progesztinadagolással járó valamennyi komplikáció nélkül érjük el, amikor is a találmány értelmében a progesztinadagolást teljes egészében elhagyjuk.
A találmány feladata olyan megoldás kidolgozása, amely lehetővé teszi az ösztrogénnel kiváltott méhnyálkahártya-burjánzás gátlását a méh nemkívánatos vérzése nélkül, és az ösztrogénpótló terápia előnyös tulajdonságainak feláldozása nélkül. A fenti és a találmány többi feladata szakember számára nyilvánvalóvá válik a következő részletes leírásból.
A találmány tárgya ösztrogén és antiprogesztin alkalmazása hormonpótló terápiára alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely a hormonpótló terápiában hatékony mennyiségben ösztrogént és az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a havi ciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmaz progesztin alkalmazása nélkül.
A találmány tárgya továbbá legalább húsz különböző tablettát tartalmazó készlet, amelyben a tabletták egy része hormonpótló terápiában hatékony mennyiségű ösztrogént és a tabletták egy része az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a havi ciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmaz.
A mellékelt ábrán a vizelet kalcium és kreatinin arányváltozását mutatjuk be az ösztrogénadagolás függvényében.
A találmány szerinti hormonpótló terápiában tehát ösztrogént adagolunk olyan mennyiségű antiprogesztinnel együtt, amely gátolja az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burj ánzást.
HU 221 169 Β1
Az ösztrogén adagolását a találmány szerinti megoldásban a szokásos ösztrogénpótló terápiával analóg módon végezzük. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárás megvalósításához a szokásos ösztrogénpótló terápiában alkalmazott bármely ismert ösztrogén, dózis és adagolási módszer felhasználható. Az alkalmazható ösztrogénre példaként említhető az etinilösztradiol, az ösztradiol és észterei, így acetátja, valerátja vagy benzoátja, a mesztranol és konjugált ekvin ösztrogén. Az ösztrogént a szokásos módon bármely olyan úton adagolhatjuk, amelyben aktív, példaként említhető az orális vagy transzdermális adagolás. A legtöbb ösztrogén orálisan aktív, ezért előnyösen ezt az adagolást használjuk. Ennek megfelelően, az adagolási forma lehet tabletta, drazsé, kapszula vagy pirula, amely ösztrogént és megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz.
így például, konjugált ekvin ösztrogén adagolt mennyisége a szokásos ösztrogénpótló terápiához analóg módon általában mintegy 0,3-1,2 mg, előnyösen mintegy 0,625-0,9 mg naponta. A hatékony dózis meghatározása a gyógyszerészet rutinszerű feladata, amelynek során olyan fizikai paramétereket kell figyelembe venni, mint a kezelt személy testtömege és kora. Ezeket szakképzett klinikai orvos könnyen meghatározhatja. Az adagolás lehet periodikus, például heti alapon, vagy folyamatos, például napi alapon. Előnyösen napi adagolást végzünk, mert az ilyen kezelési útmutatás könnyebben követhető, és a beteg nem felejti el vagy nézi el a periodikus adagolási útmutatást.
Antiprogesztinként alkalmazható progeszteronreceptor-antagonista vagy olyan farmakológiailag alkalmazható anyag, amely a progeszteron normál biológiai aktivitásával szemben hat. Antiprogesztinként előnyösen használhatók a progeszteronreceptor-antagonisták. Példaként említhető az RU 486 hatóanyag, amely a találmány megvalósítása szempontjából különösen előnyös.
A találmány során alkalmazható antiprogesztinvegyületre példaként említhető az RU 486 (mifepriszton, vagyis (11 β, 17β)-1 1 -[4-(dimetil-amino)-fenil]-l 7-hidroxi-17-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on, Roussel Uclaf, US 4 386 085 számú irat), az onapriszton (Schering Ag, Berlin, US 4 780 461 számú irat) és a következő szabadalmi leírásokban és szabadalmi bejelentésekben ismertetett szteroidok: US 4 609 651 számú irat, előnyösen a lilopriszton (11β-(4-όηηεti 1-amino-feni 1)^-hidroxi-17alfa-(3-hidroxí-prop-l-(Z)-ösztradién-3on), 06/827 050 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, előnyösen a 11 β-(4-3εεΐι1-1ύηί1)17β-hidroxi-17alfa-(l -propinil)-4,9-ösztradién-3-on és l^-(4-acetil-fenil)-^-hidroxi-17alfa-(3-hidroxil(2)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on, a 07/283 632 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, EP 4 042 831 számú irat és más antiprogesztin hatóanyagok, például az US 4 891 368 számú iratban ismertetett vegyületek.
Az antiprogesztin a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos bármilyen módon adagolható. így például, a megfelelő antiprogesztin kiszerelhető orálisan adagolható formában, transzdermális felszívódást biztosító bőrtapasz formájában, a testbe beültethető inért mátrixba beépített formában, nyújtott hatóanyag-leadást biztosító formában vagy intravaginálisan alkalmazható és az antiprogesztint lassan felszabadító mátrixba beépített formában (ilyen implantátumot ismertet például az US 4 957 119 és US 5 088 505 számú irat).
Az antiprogesztint és megfelelő hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény lehet szilárd dózisforma, így tabletta, kapszula, pirula, por vagy granulátum, helyi dózisforma, így oldat, por, folyékony emulzió, folyékony szuszpenzió, félig szilárd készítmény, kenőcs, paszta, krém, gél, zselé vagy hab, valamint parenterális dózisforma, így oldat, szuszpenzió, emulzió vagy száraz por, amelyek a fenti kitanítás szerint megfelelő mennyiségű antiprogesztint tartalmaznak. Ezek a készítmények a hatóanyagként szolgáló antiprogesztin mellett a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhatják, amire példaként említhetők a hígítóanyagok, töltőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatószerek, felületaktív anyagok, hidrofób hordozók, vízben oldható hordozók, emulgeátorok, pufferek, nedvesítőszerek, szolubilizátorok, tartósítószerek és hasonló anyagok. Ezeket a szokásos mennyiségben és módon alkalmazzuk [például Modem Pharmaceutics, Banker and Rhodes, Marcel Dekker Inc. (1979); Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6. kiadás, MacMillan Publishing Co., New York, USA (1980)].
A találmány szerint a hormonpótló terápiában az ösztrogén- és antiprogesztinkomponensek adagolhatok együtt ugyanabban vagy külön dózis formában vagy módon, például ugyanabban a tablettában vagy az ösztrogénkomponens adagolható implantátum vagy nyújtott hatóanyag-leadású készítmény formájában folyamatosan, és az antiprogesztin adagolható orálisan periodikusan. A találmány szerinti komponensek, készítmények és módszerek gyógyászati vagy farmakológiai alkalmazása megvalósítható tehát bármely, szakember számára közismert klinikai, gyógyászati vagy farmakológiai módszerrel és technikával.
A gyógyszerkészítmények előállíthatok készlet formájában is, amely nagyszámú, általában legalább mintegy 20, előnyösen 7 egész számú többszörösének megfelelő mennyiségű, így 28 tablettát tartalmaz, amelyek egymást követő napokon bevehetők. Ha az antiprogesztint periodikusan kívánjuk adagolni, akkor több, általában legalább három nem szomszédos tabletta tartalmazza az antiprogesztint, míg a többi tabletta placebo. Eljárhatunk úgy is, hogy a készlet ugyanabban a tablettában tartalmazza az ösztrogént, és az antiprogesztint is. Az egyik előnyös készlet 28 tablettát tartalmaz, ahol az első 23 tabletta ösztrogén és antiprogesztin kombinációját tartalmazza, a többi placebo. Egy másik előnyös készlet 28 tablettát tartalmaz, ahol az első 23 tabletta ismétlődő sorrendben ösztrogént vagy antiprogesztint (vagyis ösztrogént, majd antiprogesztint, majd ösztrogént és így tovább) tartalmaz, a többi placebo.
Az antiprogesztint az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló mennyiségben adagol3
HU 221 169 Β1 juk. Ez a mennyiség általában mintegy 0,005-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05-0,5 mg/kg naponta az RU 486 esetében. Más antiprogesztin alkalmazása esetén ettől eltérő dózisokat használunk. A találmány értelmében az ösztrogén és az antiprogesztin alkalmazható a napi adagolástól eltérő módon, és/vagy periodikusan változó dózisban is. Megjegyezzük, hogy kis mennyiségű periodikus vérzés vagy enyhe foltok havonta vagy évente megjelenhetnek. Más szóval, a havi ciklus kimaradása (a menstruális vérzés hiánya) a találmány sze- 10 rinti megoldásnál lényegében, de nem szükségszerűen teljesen tökéletes. A találmány szerinti megoldás megvalósításához az antiprogesztin szükséges mennyiségét az ösztrogén mennyiségéhez hasonló módon határozzuk meg, például megfelelő modellben felvett dózis/vá- 15 laszgörbe alapján, amit emberekre extrapolálunk, megfelelő in vitro rendszer alapján vagy klinikai kísérletek alapján. A klinikai orvos ennek során az ösztrogénhez hasonló módon figyelembe veszi a kezelt beteg testtömegét és korát, és más fizikai és gyógyászati para- 20 métereket.
Az antiprogesztin adagolása megvalósítható periodikusan, vagyis hetente egyszer, vagy folyamatosan, vagyis naponta. Előnyösen napi adagolást végzünk, mivel ez az útmutatás könnyebben követhető, nem felejtik 25 el és nem nézik el a periodikus adagolási útmutatót. Az antiprogesztinként alkalmazott RU 486 esetében embereknél a megfelelő orális dózis mintegy 0,5-10 mg, előnyösen mintegy 1-5 mg naponta. Ez a mennyiség a kezelt beteg figyelembevételével csökkenthető vagy nö- 30 vélhető. A dózis az adagolás módjától függően változhat, és a konkrét értéket a szokásos módon határozzuk meg.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korláto- 35 zódna.
1. példa
A vizsgálathoz antiprogesztinként RU 486 hatóanyagot használunk, amit nőstény majmoknak adagolunk, amelyek a humánvizsgálathoz megfelelő modellt 5 jelentenek.
Harminc felnőtt nőstény Macaca fascicularis majmot (testtömeg 3,1-5,2 kg), amelyek feltehetően peteérési, szabályos menstruális ciklussal rendelkeznek, egyedi ketrecekbe helyezünk, és tetszőleges mennyiségű táplálékkal és vízzel látjuk el. A vizeletet összegyűjtjük. Ehhez az állatokat egy éjszakára megkötjük, és desztillált itatóvízzel látjuk el a vizelet táplálékkal és/vagy széklettel történő szennyeződésének elkerülése érdekében. A vaginában található vért naponta 6 és 9 óra között mutatjuk ki sóoldattal megnedvesített vaginális tampon segítségével. Vér- és vizeletmintát veszünk a vizsgálat kezdetekor, 10 nappal a petefészek műtéti eltávolítása után, 30 nappal a kezelés megkezdése után, 60 nappal a kezelés megkezdése után és 90 nappal a kezelés megkezdése után.
A majmokat véletlenszerűen négy csoportba osztjuk. Az I csoportba került öt majom képezi a kimetszett petefészkű kontrollcsoportot. A II csoportba tizenöt majom tartozik, amelyeket naponta orálisan 0,15 mg konjugált ekvin ösztrogénnel (az angol név alapján rövidítve CEE) kezelünk. AII csoportot egyenként öt állatból álló három alcsoportba osztjuk, és az alcsoportokat 30, 60 vagy 90 napon keresztül kezeljük. A III csoport öt majomból áll, amelyeket naponta orálisan 0,15 mg CEE és naponta orálisan 0,5 mg antiprogesztin RU 486 adagolásával kezelünk 90 napon keresztül. A IV csoport öt majomból áll, amelyeket a III csoporttal azonos módon kezelünk azzal az eltéréssel, hogy az RU 486 dózisa 10 mg. A hatóanyagokat szondán keresztül adagoljuk 6 és 9 óra között.
A proliferatív/atrófiás szövetet a menses megszűnésével és a vérzés megjelenésével mutatjuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Csoport | Állatok száma | Kezelés ideje (nap) | Vérzés ideje (nap) | Menses megszűnése, a vizsgált napok tartománya | Vérzés megszűnésének időtartama (nap+SEM) | |
| I. kezeletlen kontroll | 5 | - | 0 | 0/5 | - | - |
| II. 0,15 mg CEE | 5 5 5 | 30 60 90 | 0 3 2 | 5/5 5/5 5/5 | 32-44 63-71 92-103 | 5,2+4,4 6,6+3,7 6,4+4,5 |
| III. 0,15 mg CEE+5,0 mg RU486 | 5 | 90 | 0 | 3/5 | - 94 és 96 - csak 93 - csak 96 | ♦ |
| IV. 0,15 mg CEE+10,0 mg RU486 | 5 | 90 | 2 | 1/5 | - csak 95* | <1 |
*: a vérzés megszűnése szignifikánsan csökken (P,005)
HU 221 169 Β1
Az ösztrogén önmagában történő adagolása egyöntetűen a vérzés megszűnéséhez vezet, íuggetlenül a kezelés hosszától, ahol a vérzés időtartama egyedileg változik, átlag 5-6 nap, bár a kezdet és megszűnés a CEEadagolás befejezése után közel két héten belül szór. A vérzés minden csoportnál elhanyagolható és változó. Az antiprogesztin adagolása mindkét dózisnál jelentős mértékben megrövidíti a vérzést, és néhány folt kivételével a havi ciklus kimaradását megközelítő állapotot eredményez két héttel a kezelés befejezése után. Ez különösen nyilvánvaló a nagyobb dózisszintnél. A vérzés megszűnésének hiánya statisztikailag szignifikánsan eltér.
Az ábrán bemutatott adatok igazolják a vizelet kalcium/kreatinin arányának függését a fiziológiailag megfelelő ösztrogénellátástól. Az alkalmazott CEE-dózis megfelelő szintet biztosít ahhoz, hogy ezt a metabolikus markért a kezelés előtti szint közelében tartsuk 30, 60 és 90 napon keresztül. Fontos megfigyelés, hogy a méhnyálkahártya atrófiás állapotának és a havi ciklus kimaradásának biztosítása érdekében adagolt antiprogesztin nem befolyásolja az ösztrogénterápia kedvező akut hatását. Egyértelmű, de statisztikailag nem szignifikáns trend mutatható ki arra, hogy az RU 486 jobban csökkenti a kalcium/kreatinin arányt, mint önmagában a CEE.
A vizsgálat adatai igazolják, hogy a hormonpótló terápiában az ösztrogénnel kombinálva alkalmazott antiprogesztin kedvező hatásokkal jár. A ciklikus terápiával kiváltott menszesz elkerülhető az ösztrogén akut kalciumhomeosztázisra gyakorolt védőhatásának csökkentése nélkül, mint ezt a vizeletvizsgálatok igazolják. Hasonló módon, ezek az adatok igazolják, hogy az ösztrogén kedvező hatása a havi ciklus kimaradását biztosító antiprogesztin-dózis mellett megtartható az ösztrogén szervezetre, elsősorban a koronáriás edényekre, vaginális szövetekre és a hipotalamusz hőszabályozására gyakorolt proliferatív hatásának, determatológiai hatásának és kedélyállapotot befolyásoló hatásának csökkenése nélkül. Az antiprogesztin megszünteti az ösztrogénterápia és a mellrák veszélye közötti összefüggést, mivel az antiprogesztin adagolása az ösztrogéntól függő tumor növekedése és/vagy a progesztintől függő tumor növekedése ellen hat.
2-9. példa
Az 1. példában bemutatott hormonpótló vizsgálatot megismételjük a következő hatóanyag-kombinációkkal:
| Példaszám | Ösztrogén | Antiprogesztin |
| 2. | ösztriol (E3) | onapriszton |
| 3. | esztetrol (E4) | lilopriszton |
| 4. | ösztradiol | 1 ip-(4-acetil-feníl)17 β-hidroxi-17alfa-( 1 propinil)-4,9ösztradién-3-on |
| 5. | ösztron | 11 p-(4-acetil-fen i 1)17 β-hidroxi-17 alfa-(3 hidroxi-l(2)-propenil)4,9-ösztradién-3-on |
| Pcldaszám | Ösztrogén | Antiprogesztin |
| 6. | ösztron-szulfát | mifepriszton |
| 7. | etinil-ösztradiol | onapriszton |
| 8. | esztropipát | lilopriszton |
| 9. | 11-nitro-ösztradiol | mifepriszton |
A találmány szerinti megoldás különböző változtatásokkal és módosításokkal megvalósítható a találmány lényegétől történő eltérés nélkül. A leírt és bemutatott különböző megvalósítási módok csak reprezentatív jellegűek, és nem jelentik az oltalmi kör korlátozását.
Claims (21)
1. Ösztrogén és antiprogesztin alkalmazása hormonpótló terápiára alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely a hormonpótló terápiában hatékony mennyiségben ösztrogént és az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a havi ciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmaz progesztin alkalmazása nélkül.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás naponta adagolható gyógyszerkészítmény előállítására.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás orálisan adagolható gyógyszerkészítmény előállítására.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás az ösztrogén és az antiprogesztin naponta történő adagolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás orálisan adagolható gyógyszerkészítmény előállítására.
6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás naponta mintegy 0,5-10 mg antiprogesztin adagolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás mintegy 1-5 mg antiprogesztin adagolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás nyújtott hatóanyagleadást biztosító gyógyszerkészítmény előállítására.
9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás antiprogesztinként progesztinreceptor-antagonistát tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás antiprogesztinként mifeprisztont tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás az adagolt ösztrogén csontkonzerváló hatását megőrző antiprogesztint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás legalább 20 napon keresztül adagolható gyógyszerkészítmény előállítására.
13. Antiprogesztin alkalmazása ösztrogén adagolásán alapuló és progesztin adagolásától mentes hormonpótló terápia javítására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a havi ciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmaz.
HU 221 169 Β1
14. Legalább húsz különböző tablettát tartalmazó készlet hormonpótló terápiára, amelyben a tabletták egy része hormonpótló terápiában hatékony mennyiségű ösztrogént és a tabletták egy része az ösztrogén által kiváltott méhnyálkahártya-burjánzást gátló és a havi 5 ciklus tartós kimaradását okozó mennyiségben antiprogesztint tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti készlet, amelyben mindegyik tabletta egyaránt tartalmaz ösztrogént és antiprogesztint.
16. A 15. igénypont szerinti készlet, amelyben az antiprogesztin mennyisége mintegy 0,5-10 mg.
17. A 16. igénypont szerinti készlet, amelyben az an tiprogesztin mennyisége mintegy 1-5 mg.
18. A 17. igénypont szerinti készlet, amely antiprogesztinként mifeprisztont tartalmaz.
19. A 14. igénypont szerinti készlet, amelyben az an tiprogesztin mennyisége mintegy 0,5-10 mg.
20. A 14. igénypont szerinti készlet, amelyben az an tiprogesztin mennyisége mintegy 1-5 mg.
21. A 14. igénypont szerinti készlet, amely anti10 progesztinként progesztinreceptor-antagonistát tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/023,692 US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | Hormone replacement therapy |
| PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Hormone replacement therapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502306D0 HU9502306D0 (en) | 1995-09-28 |
| HUT72080A HUT72080A (en) | 1996-03-28 |
| HU221169B1 true HU221169B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=21816657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502306A HU221169B1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468736A (hu) |
| EP (1) | EP0686037B1 (hu) |
| JP (1) | JP3441459B2 (hu) |
| KR (1) | KR100248857B1 (hu) |
| AT (1) | ATE202281T1 (hu) |
| AU (1) | AU680239B2 (hu) |
| BG (1) | BG62383B1 (hu) |
| BR (1) | BR9406667A (hu) |
| CA (1) | CA2157003C (hu) |
| CZ (1) | CZ290562B6 (hu) |
| DE (1) | DE69427529T2 (hu) |
| DK (1) | DK0686037T3 (hu) |
| ES (1) | ES2159552T3 (hu) |
| FI (1) | FI953926A0 (hu) |
| GR (1) | GR3036649T3 (hu) |
| HU (1) | HU221169B1 (hu) |
| NO (1) | NO309456B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ262657A (hu) |
| PL (1) | PL176796B1 (hu) |
| PT (1) | PT686037E (hu) |
| RO (1) | RO115115B1 (hu) |
| RU (1) | RU2139056C1 (hu) |
| SK (1) | SK282921B6 (hu) |
| UA (1) | UA43842C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994018983A1 (hu) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US6407082B1 (en) | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| AU5942700A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-30 | Schering Aktiengesellschaft | Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US20060014728A1 (en) * | 1996-11-21 | 2006-01-19 | Kristof Chwalisz | Hormone replacement therapy |
| US5855920A (en) * | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| CO5200773A1 (es) * | 1999-08-31 | 2002-09-27 | Jenapharm Gmbh And Co Kg | Mesoprogestinas (moduladores de receptores para progestero- na) como componente de composiciones utilizadas para la terapia de sustitucion hormonal (trh) |
| US6432643B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-08-13 | Duke University | Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20050113351A1 (en) * | 2000-03-21 | 2005-05-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20040176336A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-09-09 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| DE60217324T2 (de) * | 2001-05-18 | 2007-04-26 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| ES2337129T3 (es) * | 2001-05-23 | 2010-04-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. |
| DK1390042T3 (da) * | 2001-05-23 | 2008-03-31 | Pantarhei Bioscience Bv | System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse |
| WO2003018026A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| DE60216630T2 (de) * | 2001-11-15 | 2007-09-20 | Pantarhei Bioscience B.V. | Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie |
| DE10206089A1 (de) | 2002-02-13 | 2002-08-14 | Zimmer Ag | Bersteinsatz |
| CA2489271C (en) * | 2002-06-11 | 2011-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| AU2003274941A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| ES2299730T3 (es) * | 2002-07-12 | 2008-06-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer. |
| SI1556058T1 (sl) * | 2002-10-23 | 2008-02-29 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka |
| PT1624878E (pt) * | 2003-05-22 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Utilização de composições que compreendem um componente estrogénico para o tratamento e prevenção da dor musculoesquelética |
| EP3693376A1 (en) | 2006-10-24 | 2020-08-12 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Compositions for suppressing endometrial proliferation |
| DE602008001783D1 (de) * | 2007-01-08 | 2010-08-26 | Pantarhei Bioscience Bv | Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| WO2016090139A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Evestra, Inc. | Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer |
| SI3310333T1 (sl) | 2015-06-18 | 2020-08-31 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna enota odmerka, ki vsebuje komponento estetrola |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3890356A (en) * | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
| US3928398A (en) * | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
| US4416822A (en) * | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
| IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
-
1993
- 1993-02-25 US US08/023,692 patent/US5468736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-18 PT PT94909721T patent/PT686037E/pt unknown
- 1994-02-18 DE DE69427529T patent/DE69427529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 ES ES94909721T patent/ES2159552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 PL PL94310660A patent/PL176796B1/pl unknown
- 1994-02-18 DK DK94909721T patent/DK0686037T3/da active
- 1994-02-18 AU AU62454/94A patent/AU680239B2/en not_active Expired
- 1994-02-18 NZ NZ262657A patent/NZ262657A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 SK SK1049-95A patent/SK282921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 AT AT94909721T patent/ATE202281T1/de active
- 1994-02-18 EP EP94909721A patent/EP0686037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 CA CA002157003A patent/CA2157003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 RU RU95118436/14A patent/RU2139056C1/ru active
- 1994-02-18 CZ CZ19952048A patent/CZ290562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 JP JP51919494A patent/JP3441459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 WO PCT/US1994/001815 patent/WO1994018983A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-18 HU HU9502306A patent/HU221169B1/hu unknown
- 1994-02-18 UA UA95083916A patent/UA43842C2/uk unknown
- 1994-02-18 KR KR1019950703613A patent/KR100248857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 BR BR9406667A patent/BR9406667A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 RO RO95-01510A patent/RO115115B1/ro unknown
-
1995
- 1995-08-17 NO NO953243A patent/NO309456B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 FI FI953926A patent/FI953926A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 BG BG99880A patent/BG62383B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401507T patent/GR3036649T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
| US5585370A (en) | Hormone preparation and method | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| RU2340345C2 (ru) | Схема восполнения эстрогена | |
| JP3208482B2 (ja) | 避妊製剤 | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| RU2245713C2 (ru) | Прерывистая гормонозаместительная терапия низкими дозами эстрогена | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| JPH10513152A (ja) | 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法 | |
| US20090023693A1 (en) | New drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen | |
| AU759925B2 (en) | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| JP2716461B2 (ja) | プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法 | |
| DK174181B1 (da) | Farmaceutisk præparat til hormonbehandling | |
| MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding | |
| IE83631B1 (en) | Hormone preparation and method |