RO115115B1 - Terapie prin inlocuire hormonala - Google Patents

Terapie prin inlocuire hormonala Download PDF

Info

Publication number
RO115115B1
RO115115B1 RO95-01510A RO9501510A RO115115B1 RO 115115 B1 RO115115 B1 RO 115115B1 RO 9501510 A RO9501510 A RO 9501510A RO 115115 B1 RO115115 B1 RO 115115B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
estrogen
antiprogestin
administration
administered
replacement therapy
Prior art date
Application number
RO95-01510A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary HODGEN
Original Assignee
Hampton Roads Medical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21816657&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115115(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hampton Roads Medical College filed Critical Hampton Roads Medical College
Publication of RO115115B1 publication Critical patent/RO115115B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Invenția se referă la o metodă de tratament prin înlocuire hormonală, aplicat în medicină.
Doar în Statele Unite ale Americii, mai mult de 60 de milioane de femei au intrat în perioada de post-menopauză. Durata de viață a unei femei este, în general de încă aproximativ 28 de ani de la ultimul ciclu menstrual, și un studiu efectuat în 1982 arată că între 75 și 85% dintre aceste femei vor dezvolta simptome de deficiență în hormoni estrogeni (Hammond și colab., Fertil.Steril. 37(1): 5-25, 1982). Una dintre cele mai comune neplăceri de care se plâng femeile la care activitatea ovarelor a început să scadă, constă într-un complex de simptome de ordin vasomotor. Acesta constă într-o senzație bruscă de căldură, ce durează câteva minute, este evidențiată de îmbujorare, și care este adeseori însoțită de amețeală, greață, durere de cap, palpitații și diaforeză. Administrarea suplimentară cu estrogeni determină ameliorarea acestor simptome la peste 90% dintre acești pacienți.
Mai există numeroase alte simptome de hipoestrogenism cronic survenit postmenopauza, dintre acestea cele mai grave fiind ostesporoza și maladia ischemia cardiacă. Dintre femeile de peste 60 de ani, circa 25% au prezentat fracturi ale coloanei vertebrale determinare de comprimarea acesteia, ca un rezultat al osteoporozei cauzată de deficiența în hormoni estrogeni, iar la circa 50% apar fracturi ale coloanei vertebrale în jurul vârstei de 75 de ani. Un procent foarte mare de fracturi ale șoldului survenite la bătrânețe sunt rezultatul osteoporozei. Un studiu efectuat în anul 1980, la Mayo Clinic, a estimat costul internărilor cauzate fracturilor la peste un bilion de dolari pe an (Gallagher și colab., Clin.Ortho., 150:163, 1980).
Terapia prin înlocuire de estrogeni, pe termen lung, este aplicată în mod frecvent femeilor ce prezintă deficiențe ale acestor hormoni, și celor care au trecut menopauza. Pentru femeile având uter, aceasta este totuși o soluție mai complicată. Terapia cu estrogeni a fost asociată cu creșterea incidenței de cancer al endometriului, datorată proliferării continue a endometriului, “fără oprire”, indusă de estrogeni. Administrarea regulată de progestină inhibă stimularea continuă a endometrului, indusă de estrogeni, printr-un efect antiproliferativ, și pare să reducă frecvența de apariție a carcinoamelor endometriului, la femeile trecute de menopauză care primesc în mod regulat estrogeni (Bărbieri și colab. Menopause Management, lulie/August 1992, 12-24). Totuși, combinarea estrogenilor cu progestină determină destul de frecvent, hemoragii uterine nedorite, fapt ce reduce procentul pacientelor mulțumite. De asemenea, o altă problemă constă în faptul că efectele benefice ale estrogenijlor asupra aparatului cardiovascular, sunt diminuate de progestine (Speroff, Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). Oricum, atât tratamentele în care cele două tipuri de hormoni sunt administrate secvențial, cât și cele în care hormonii estrogeni sunt administrați simultan cu progestină sunt folosite în terapia prin înlocuire hormonală, aplicată femeilor cu uter, ajunse la menopauză. Contrar celor de mai sus, tratamentul adecvat pentru femeile care nu au uter, constă în administrare doar de estrogeni.
Deși beneficiile terapiei de înlocuire hormonală prin administrare de estrogeni și de progestină sunt bine stabilite în cazul femeilor cu uter, frecvența pacientelor mulțumite de acest tratament este destul de scăzută, deoarece acest tratament prezintă efecte secundare ca, de exemplu, hemoragii neașteptate și încetarea hemoragiilor mestruale într-o perioadă a vieții în care acest lucru poate fi considerat un fapt normal al menopauzei. Aceste efecte secundare se pot manifesta pe toată perioada tratamentului, care poate dura tot restul vieții. Satisfacția și mulțumirea pacientului ar crește substanțial dacă principalele avantaje ale terapiei prin înlocuire de estrogeni
RO 115115 Bl s-ar menține, în timp ce proliferarea endometrului, indusă de estrogeni, ar fi inhibată, 50 fără apariția hemoragiilor uterine.
Metoda de tratament prin înlocuire hormonală, conform invenției constă în administrarea suplimentară la respectiva femeie de antiprogestină, într-o cantitate eficientă pentru inhibarea unei proliferări endometrice induse de estrogen și pentru realizarea unei stări de amenoree substanțială, și lipsa unei administrări de progestină 55 la respectiva femeie, și anume se administrează zilnic 0,3...1,2 g estrogeni, de preferință 0,625...0,900 mg, simultan cu administrarea a 0,5...10 mg antiprogestină; administrarea se realizează pe cale orală, timp de minim 20 zile; se administrează zilnic între 1 și 5 mg antiprogestină; antiprogestină este un antagonist al receptorului pentru progestină; antiprogestină este mifepristona; cantitatea de antiprogestină 60 administrată păstrează efectul de protecție a oaselor, indus de estrogenul administrat.
Invenția descrisă în lucrarea de față, pledează pentru acțiunea antiproliferativă a antiprogestinei, cum ar fi capacitatea ei de a inhiba proliferarea endometrului în timpul terapiei de înlocuire hormonală. Deși efectul intrinsec antiproliferativ al proges- 65 tinei a fost pus în evidență (Gravanis și colab., J.CIin.Endocrionol.Metab., 60:156, 1986; Wolf și colab., Fertil.Steril., 52:1055, 1989; Chualisz și colab., Endocrinology, 129:312, 1991), valuarea terapeutică a acestei terapii de înlocuire hormonală, în cazul femeilor la menopauză (care este extins la mai mult de 20 de zile), nu a fost recunoscută anterior. 70
Administrarea de antiprogestine, în cursul terapiei de înlocuire a estrogenilor pe termen lung, va determina lipsa îngroșării (proliferării) endometriului.și va scădea riscul apariției carcinoamelor acestuia (risc scăzut de asemenea, și de progestine) dar, spre deosebire de rezultatul terapiei cu progestină, va cauza hemoragii vaginale nedorite, fapt care reduce puternic satisfacția femeilor trecute de menopauză refe- 75 ritor la acest tratament. în plus, administrarea estrogenilor în combinație cu antiprogestina, determină acest efect benefic, fără a înlătura eficiența privitoare la protejarea oaselor rezultată din terapia de înlocuire a estrogenilor. Aceste avantaje terapeutice, sunt îndeplinite fără a se manifesta nici una dintre complicațiile caracteristice administrării de progestină, care este de altfel exclusă complet în această invenție. 80
Scopul acestei invenții este acela de a aduce o metodă princare să fie inhibată proliferarea endometrului, indusă de estrogeni, fără a apărea hemoragii uterine nedorite și fără anulaea proprietăților avantajoase ale terapiei de înlocuire cu estrogeni. Atât acesta, cât și alte scopuri ale acestei invenții, vor apărea evidente celor specializați în acest domeniu, din următoarea descriere amănunțită. 85
Această invenție se referă la o metodă de terapie prin înlocuire hormonală. Mai precis, se referă la o metodă de terapie prin înlocuire hormonală, constând în aplicarea unei terapii prin înlocuire de estrogeni în care, la femeile care necesită un astfel de tratament, se administrează cantități eficiente de estrogen, simultan cu o cantitate de antiprogestină ce inhibă proliferarea endometriului indusă de estrogeni, evitându-se 90 astfel hemoragiile uterine.
Reprezentarea indică dependența raportului calciu/creatinina de cantitatea de estrogen.
Această invenție propune o terapie prin înlocuire de hormoni folosindu-se un estrogen administrat simultan cu o cantitate de antiprogestină, ce inhibă proliferarea 95 indusă de estrogeni a endometrului.
în cadrul acestei invenții, implicarea estrogenilor este similară celei din cadrul terapiei prin înlocuire de estrogen. Conform acestui fapt, în aplicarea acestei invenții,
RO 115115 Bl poate fi utilizat orice compus estrogen cunoscut, cantitate și metodă folosite până în prezent în cadrul terapiei clasice prin înlocuire a estrogenilor. Exemple de estrogeni ce pot fi folosiți sunt etinil estradiolul și estradiolul și esteri ai acestora cum ar fi acetatul, valeratul sau benzoatul, mestranolul și equin estrogenii conjugați. Estrogenul poate fi administrat pe oricare dintre căile clasice prin care el este activ, de exemplu pe cale orală sau transdermic. Administrarea pe cale orală este cea mai recomandată, deoarece majoritatea estrogenilor sunt activi atunci când sunt administrați astfel. în consecință, formele de administrare pot fi reprezentate de tablete, drajeuri, capsule sau pilule ce conțin estrogenul și un purtător adecvat acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
De exemplu, cantitatea de equin estrogeni administrată, este similară celei utilizate în terapia clasică prin înlocuire de estrogeni, fiind într-un domeniu cuprins între 0,3 și 1,2 mg, de preferat între 0,625 și 0,9 mg zilnic. în determinarea dozei adecvate, se ține seama de diferiți parametri fizici ca, de exemplu, greutate, vârsta și alții asemenea, această etapă constituind o activitate de rutină în domeniul farmaceutic, îndeplinită cel mai bine de medicul curant. Administrarea poate fi periodică, de exemplu săptămânal, sau continuă, de exemplu zilnic. Acest ultim mod de administrare este preferat, pacienților fiindu-le mult mai ușor să urmeze tratamentul fără să-l uite sau să-l neglijeze.
Antiprogestina, poate fi reprezentată de un antagonist al receptorului pentru progesteron sau un agent adecvat din punct de vedere farmaceutic, ce anulează activitatea biologică normală a progesteronei. Ca antiprogestin, se folosește de preferință un antagonist al receptorului pentru progesteron. De exemplu, în aplicarea acestei invenții, deosebit de potrivit este RU 486.
Exemple de antiprogestine ce pot fi folosite în cadrul acestei invenții sunt RU 486 (mifepristona”, Roussel Uclaf, Paris; US 4 386 085); și “onapristona” (Schering AG, Berlin; US 4 780 461) și steroizii descriși în următoarele licențe și cereri de licență; US 4 609 651, în special compusul lilopristona (11β - (4-dimetilaminofenil)-17β - hidroxi - 17a - (3- hidroxi - prop -1 - (Z) - enzil - 4,9 (10) estradien-3onă); U.S. cerere de licență Seria nr.06/827, 050, în special compușii 11β-(4acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(1-propinil)-4,9-estradien-3-onă și 11 fl-(4-acetilfenil)-17βhidroxi-17a-(3-hidroxi-1(2)-propenil)-4,9-estradien 3-onă; US cerere de licență Seria nr.07/283, 632; cerere de licență publicată europeană EP-A 04042831; și alte antiprogestine, de exemplu brevetul US 4891368.
O antiprogestină poate fi administrată pe oricare dintre căile practicate în domeniul farmaceutic. De exemplu, o antiprogestină potrivită poate fi astfel concepută, încât să fie administrată fie pe cale orală, fie pe cale transdermică prin adsorbție, fie să fie conținută în interiorul unei matrice inerte, ce poate fi implantată în corp, sau care poate fi administrată intravaginal, eliberând compusul activ treptat (un astfel de implant este prezentat în brevetul US 4 957 119 și 5 088 505 și altele asemenea).
Compușii farmaceutici conținând antiprogestină și un purtător adecvat pot fi concepuți sub diferite forme de dozare: astfel, acești compuși pot fi solizi ca tablete, capsule, pilule, pulberi sau granule, pot prezenta un anumit topism caz în care pot fi soluții, pulberi, emulsii lichide, suspensii lichide, semi-solide, unguenți, paste, creme, geluri și spume, pot fi concepuți pentru administrare pe cale parenterală ca soluții, suspensii, emulsii sau pulberi uscate toate aceste forme de dozare conținând, conform acestei invenții, o cantitate eficientă de antiprogestină. în domeniul farmaceutic, este cunoscut faptul că, la compusul activ, antiprogestina, se pot adăuga diluanți, matrice inerte, compuși de dezintegrare, lianți, lubrifianți, surfactanți, purtători
RO 115115 Bl
150 hidrofobi, purtători solubili în apă, emolienți,soluții tampon, umectanți, agenți de solubilizare, conservanți, și alte substanțe asemenea acestora. Mijloacele și metodele de administrare sunt bine cunoscute în domeniu, iar un specialist se poate adresa la numeroase referințe pentru a se ghida. De exemplu, pot fi consultate “Modern Pharmaceutics”, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, ed. a Vl-a, MacMilIan Publishing Co., New York 1980.
în cadrul metodelor terapiei prin înlocuire de hormoni, prezentate în această invenție, componentul de natură estrogenă și cel antiprogestină pot fi administrate simultan, mijloacele și forme de dozare putând fi atât identice, de exemplu aceeași pilulă, cât și diferite, când componentul de natură estrogenă poate fi administrat în mod continuu prin implant sau depozitare iar aportul de antiprogestină realizându-se periodic, pe cale orală. Folosirea compușilor, componenților și a metodelor prezentei invenții în scopurile medicale sau farmaceutice descrise aici, poate fi deci realizată prin oricare dintre metodele și tehnicile clinice, medicale sau farmaceutice cunoscute de specialiști.
Compușii farmaceutici pot fi furnizați sub formă de seturi [chituri] conținând o multitudine de tablete, în general cel puțin 20, și de preferat într-un număr multiplu de 7 cum ar fi 28, prevăzute pentru administrare timp de mai multe zile succesive. Când administrarea antiprogestinei se intenționează să se realizeze periodic, o multitudine de tablete dispuse nealăturat, în general cel puțin trei, conțin antiprogestină în timp ce restul tabletelor sunt placebo. Când este convenabil, setul (chitul) poate furniza estrogenul și antiprogestrona în aceleași tablete.
Administrarea antiprogestinei se realizează într-o cantitate ce inhibă proliferarea endometriului indusă de estrogeni. în general, această cantitate este cuprinsă între 0,005 și 1 mg/kg, în cazul folosirii RU 486, fiind indicate doze între 0,05 și 0,5 mg/kg, administrate zilnic. în cazul altor antiprogestine pot fi recomandate alte cantități, dar tot de ordinul miligramelor. Această invenție se mai referă și la tratamente cu estrogeni și antiprogestină, care nu presupun administrarea acestora zilnică și/sau la tratamente în care dozele de estrogeni și antiprogestină variază periodic. Trebuie de asemenea apreciat faptul că pot apărea hemoragii periodice minore sau picurări lunare sau anuale. Cu alte cuvinte, starea de amenoree (absența hemoragiilor asemănătoare celor menstruale], stabilită de această invenție este substanțială deși, ea nu este totală, completă. Doza de antiprogestină indicată, este determinată ca și în cazul dozei de estrogen, prin metode clasice ale acestui domeniu, cum ar fi: stabilirea unor curbe care să ilustreze dependența răspunsului de doza de antiprogestină administrată, în cazul unor modele experimentale reprezentate de primate, urmată de extrapolarea la oameni; extrapolarea rezultatelor obținute pe sisteme in vitro sau, prin determinarea eficienței în experimente clinice. în procesul de stabilire a dozei potrivit, medicul curent, va ține seama de greutate, vârstă și de alți parametri fizici sau medicali.
Administrarea antiprogestinei poate fi, de asemenea, atât periodică, de exemplu săptămânală, cât și continuă, de exemplu zilnică. O administrare zilnică este preferată, un program periodic fiind mai ușor de uitat sau de neglijat. în cazul antiprogestinei RU 486, o doză normală pentru administrare pe cale orală pentru om, va fi de aproximativ 0,5 până la 10 mg per doză, de preferat între 1 și 5 mg per doză zilnică. Această cantitate poate fi mai mare sau mai mică, în funcție de regimul de administrare și de caracteristicile individului care primește tratamentul. Ca urmare a variației căilor de administrare, aceste doze pot diferi, astfel de modificări, putând
155
160
165
170
175
180
185
190
195
RO 115115 Bl fi determinate prin tehnici cunoscute.
Această invenție poate fi ilustrată de exemplele care urmează. Trebuie însă specificat faptul că invenția de față nu se limitează doar la aceste exemple.
Se dau mai jos exemplele de realizare ale invenției.
Exemplul 1. în cadrul acestui studiu, a fost aleasă antiprogestină RU 468, care a fost administrată la maimuțe femele, cunoscut fiind faptul că acestea reprezintă un model experimental foarte potrivit pentru cercetările cu aplicare la om.
Treizeci de maimuțe femele adulte cynomolgus [Macaca fascicularis] cântărind între 3,1 și 5,2 kg și având cicluri menstruale regulate însoțite de ovulație, au fost ținute în cuști separate, având la dispoziție hrană și apă ad libidum, cu excepția momentelor în care se colecta urina. Aceste colectări erau realizate după perioada de nemâncare din timpul nopții, cu provizii de apă distilată de băut, pentru a se evita contaminarea cu mâncare și/sau cu materii fecale. între orele 6 și 9 dimineața, s-au efectuat, zilnic, tamponări vaginale, folosindu-se un aplicator cu vârf de vată îmbibat cu ser fiziologic, în scopul detectării sângelui în vagin. Probe de sânge și urină, s-au obținut la începutul studiului, la 10 zile după ovarectomie bilaterală, la 30, 60 și 90 de zile după începerea tratamentului.
Maimuțele au fost grupate, în mod aleator în patru grupe. Grupul I, era constituit din cinci maimuțe, acestea reprezentând martori ovarectomizați. Grupul II era alcătuit din cincisprezece maimuțe, care au fost tratate zilnic, cu câte 0,15 mg de equin estrogeni conjugați (la care ne vom referi în continuare ca la CEE], administrate pe cale orală. Acest grup II a fost subîmpărțit în trei grupe, fiecare de câte cinci animale, care au suferit tratamentul timp de 30, 60 și respectiv 90 de zile. Grupul III era alcătuit din cinci maimuțe, care au fost tratate zilnic cu câte 0,15 mg CEE administrat pe cale orală, și la care s-au mai administrat tot pe cale orală timp de 90 de zile, zilnic, 0,5 mg de antiprogestină RU 486. Grupul IV era constituit tot din cinci maimuțe, care au fost tratate într-o manieră similară celor din grupul III, cu singura deosebire, că doza de RU 486 care li s-a administrat era de 10 mg. Toate medicamentele au fost administrate prin gavaj, între orele 6 și 9 dimineața.
Tabelul I, care urmează, ilustrează frecvența hemoragiilor printre grupele tratate, evidențiiind atât încetarea menstruației cât și continuarea ei.
Starea endometriului primatelor 1 în perioada ovulației, în timpul tratamentului cu equin estrogen conjugat, în prezența și în absența terapiei cu antiprogestină: dispariția hemoragiilor menstruale și menținerea acestora ca un indicator al stării proliferative sau a celei atrofice a țesutului.
RO 115115 Bl
Tabelul 1
Grupul de maimuțe N Durata tratamentului (zile) Frecvența apariției hemoragiilor4 (zile) Oprirea hemoragiilor4 Durata opririi hemoragiilor4 Zile;x+SEM
Procentul de indivizi Ziua detectării
I. Martori netratați 5 - 0 0/5 - - 235
II. CEE2 5 30 0 5/5 32-44 5,2±4,4
0,15 mg 5 60 3 5/5 63-71 6,6±3,7
singur 5 90 2 5/5 92-103 6,4±4,5
III.CEE2 5 90 0 3/5 - o zi 94 și 96 < 15 240
0,15 mg - o zi 93
+ AP3
- o zi
5,0 96 245
IV. CEE2 5 90 2 1/5 -95 < Γ
0,15 mg + AP3 10,0 mg 250
1] Maimuțe cynomolgus ovarectomizate cu 10 zile înaintea începerii tratamentului;
2] Equin estrogeni conjugați (CEE), administrați pe cale orală, zilnic;
3] Antiprogestină [AP], RU 486 administrată pe cale orală, zilnic;
4] Sângele a fost detectat în vagin prin tamponări zilnice;
5] Reducerea semnificativă a opririi hemoragiilor (P < 0,005). 255
Administrarea estrogenului singur, a dus la oprirea hemoragiilor, indiferent de lungimea perioadei în care s-a aplicat tratamentul, iar durata hemoragiilor, era puternic individualizată, fiind cuprinsă între 5 și 6 zile, deși, debutul și sfârșitul lor era răspândit la peste două săptămâni de la încetarea administrării de CEE. în toate grupu- 260 rile, hemoragiile depistate au fost neglijabile și neregulate. Administrarea antiprogestinei, în ambele concentrații, a scurtat substanțial hemoragiile de orice fel, și, cu excepția unor picături sporadice, după două săptămâni de la încetarea tratamentului, s-a instalat o stare asemănătoare celei de amenoree. Acest efect a fost mai evident în cazul concentrației mai mari de antiprogestină. Absența hemoragiei a fost extrem 265 de diferită din punct de vedere statistic.
Datele trecute în figură, demonstrează, o dependență puternică a raportului urinar calciu/creatinină, de aportul fiziologic de estrogen. Doza de CEE folosită, a fost, arhi-suficientă pentru a readuce acest marker metabolic la nivelurile de concentrație dinaintea începerii tratamentului, la 30,60 și 90 de zile. Este important faptul că, 270 adaosul de antiprogestină, în scopul atingerii unei stări atrofice a endometriului și de amenoree, nu deteriorează efectele puternic benefice ale terapiei cu estrogeni. O caracteristică importantă, deși nu foarte semnificativă din punct de vedere statistic, arată că RU 486 s-ar putea să fi determinat scăderea raportului calciu/creatinină, chiar mai mult decât CEE singur. 275
Datele obținute în cursul acestui studiu, confirmă faptul că administrarea
RO 115115 Bl antiprogestinei în combinație cu estrogenii, în cadrul terapiei prin înlocuire de hormoni, are efecte foarte avantajoase. Aceste date, ilustrează evitarea menstruațiilor induse de regimuri terapeutice asupra ciclului, fără anularea activităților protectoare ale terapiei cu estrogeni asupra homeostaziei calciului, după cum a fost evidențiat prin analizarea excreției urinare. în mod asemănător, aceste date, sugerează faptul că, avantajele estrogenilor, sunt menținute și în domenii de concentrație ale antiprogestinei, ce asigură instalarea stării de amenoree, fără deteriorarea efectelor benefice exercitate de estrogeni, în ceea ce privește acțiunile proliferative din corp, printre acestea numărându-se vasele coronariene, țesuturile vaginale, reglarea temperaturii de către hipotalamus, efecte dermatologice, și altele asemenea. Antiprogestină ar putea să împiedice riscul apariției cancerului de sân asociat tratamentelor cu estrogeni, prin aceea că administrarea de antiprogestină, poate contracara creșterea tumorilor induse de estrogeni și/sau a celor induse de progestină.
Exemplele 2...9, LJrmându-se procedeele prezentate în exemplul 1, studiul înlocuirii de hormoni este repetat folosindu-se următoarele combinații de agenți:
Tabelul 2
Exemplu Estrogen Antiprogestină
2 estriol(E3) onapristona
3 estradiol lilopristona
4 estradiol 11 p-[4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(1 -propinil]- 4,9-estradien-3-onă
5 estronă 11 p-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 -(2)propenil)-4,9-estradien-3-onă
6 sulfat de estronă mifepristona
7 etinil estradiol onapristona
8 estropipate lilopristona
9 11 -nitro estradiol mifepristona
Revendicări

Claims (6)

1. Metodă de tratament prin înlocuire hormonală, care cuprinde administrarea de estrogen unei femei care are nevoie de astfel de terapie, într-o cantitate eficientă pentru o terapie prin înlocuire hormonală, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea suplimentară, respectivei femei, de antiprogestină, într-o cantitate eficientă pentru inhibarea unei proliferări endometrice induse de estrogen și pentru realizarea unei stări de amenoree substanțială, și lipsa unei administrări de progestină la respectiva femeie, și anume se administrează zilnic 0,3...1,2 g estrogeni, de preferință 0,625...0,900 mg, simultan cu administrarea a 0,5...10 mg antiprogestină.
2. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că administrarea se realizează pe cale orală, timp de minim 20 zile.
3. Metodă conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea ca se administrează zilnic între 1 și 5 mg antiprogestină.
4. Metodă conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că, antiprogestina este un antagonist al receptorului pentru progestină.
RO 115115 Bl
5. Metodă conform revendicării 1 și 4, caracterizată prin aceea că antiprogestina este mifepristona.
6. Metodă conform revendicării 1 și 4, caracterizată prin aceea că, cantitatea de antiprogestină administrată păstrează efectul de protecție a oaselor, indus de estrogenul administrat.
RO95-01510A 1993-02-25 1994-02-18 Terapie prin inlocuire hormonala RO115115B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/023,692 US5468736A (en) 1993-02-25 1993-02-25 Hormone replacement therapy
PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) 1993-02-25 1994-02-18 Hormone replacement therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115115B1 true RO115115B1 (ro) 1999-11-30

Family

ID=21816657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01510A RO115115B1 (ro) 1993-02-25 1994-02-18 Terapie prin inlocuire hormonala

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5468736A (ro)
EP (1) EP0686037B1 (ro)
JP (1) JP3441459B2 (ro)
KR (1) KR100248857B1 (ro)
AT (1) ATE202281T1 (ro)
AU (1) AU680239B2 (ro)
BG (1) BG62383B1 (ro)
BR (1) BR9406667A (ro)
CA (1) CA2157003C (ro)
CZ (1) CZ290562B6 (ro)
DE (1) DE69427529T2 (ro)
DK (1) DK0686037T3 (ro)
ES (1) ES2159552T3 (ro)
FI (1) FI953926L (ro)
GR (1) GR3036649T3 (ro)
HU (1) HU221169B1 (ro)
NO (1) NO309456B1 (ro)
NZ (1) NZ262657A (ro)
PL (1) PL176796B1 (ro)
PT (1) PT686037E (ro)
RO (1) RO115115B1 (ro)
RU (1) RU2139056C1 (ro)
SK (1) SK282921B6 (ro)
UA (1) UA43842C2 (ro)
WO (1) WO1994018983A1 (ro)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
US7704983B1 (en) 1992-03-02 2010-04-27 Eastern Virginia Medical School Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception
US6407082B1 (en) 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE19610635A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Schering Ag Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie
AU5942700A (en) * 1996-03-11 2000-11-30 Schering Aktiengesellschaft Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US20060014728A1 (en) * 1996-11-21 2006-01-19 Kristof Chwalisz Hormone replacement therapy
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
CA2267743C (en) * 1999-03-30 2011-07-26 Robert F. Casper Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy
US7629334B1 (en) 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
RO122180B1 (ro) * 1999-08-31 2009-02-27 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Utilizarea mezoprogestinelor în terapia de substituţie hormonală
US6432643B1 (en) * 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
NZ534348A (en) * 2000-01-28 2006-06-30 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US20040176336A1 (en) * 2000-03-21 2004-09-09 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20050113351A1 (en) * 2000-03-21 2005-05-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US8048869B2 (en) * 2001-05-18 2011-11-01 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1390041B1 (en) * 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
DK1390042T3 (da) * 2001-05-23 2008-03-31 Pantarhei Bioscience Bv System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse
WO2003018026A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
CA2467222C (en) * 2001-11-15 2010-06-08 Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
DE10200405A1 (de) 2002-01-08 2002-08-01 Zimmer Ag Spinnvorrichtung und -verfahren mit Kühlbeblasung
DE10204381A1 (de) 2002-01-28 2003-08-07 Zimmer Ag Ergonomische Spinnanlage
DE10206089A1 (de) 2002-02-13 2002-08-14 Zimmer Ag Bersteinsatz
CN1691947B (zh) * 2002-06-11 2011-11-23 潘塔希生物科学股份有限公司 雌激素成分在制备用于治疗或预防免疫介导的疾病中的应用以及包含所述雌激素成分的药物组合物
US7943604B2 (en) * 2002-06-11 2011-05-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
CA2492287C (en) * 2002-07-12 2011-12-13 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
CN100528167C (zh) * 2002-10-23 2009-08-19 潘塔希生物科学股份有限公司 用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物
DK1624878T3 (da) * 2003-05-22 2007-01-08 Pantarhei Bioscience Bv Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte
DE102004026669A1 (de) * 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels
US9283234B2 (en) 2006-10-24 2016-03-15 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
US8236785B2 (en) * 2007-01-08 2012-08-07 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
US9850273B2 (en) * 2014-12-03 2017-12-26 Evestra, Inc. Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer
JP6866560B2 (ja) 2015-06-18 2021-04-28 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890356A (en) * 1973-03-26 1975-06-17 Richardson Merrell Inc 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids
US3928398A (en) * 1973-11-01 1975-12-23 Richardson Merrell Inc Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol
US4416822A (en) * 1982-07-09 1983-11-22 The Upjohn Company 17β-Difluoromethyl steroids
IL68222A (en) * 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3441459B2 (ja) 2003-09-02
HU221169B1 (en) 2002-08-28
EP0686037A4 (en) 1997-11-26
KR100248857B1 (ko) 2000-04-01
NO309456B1 (no) 2001-02-05
BR9406667A (pt) 1996-01-23
JPH08510993A (ja) 1996-11-19
NO953243L (no) 1995-08-17
BG62383B1 (bg) 1999-10-29
DE69427529T2 (de) 2001-11-22
NZ262657A (en) 1997-05-26
SK104995A3 (en) 1997-04-09
HUT72080A (en) 1996-03-28
CZ290562B6 (cs) 2002-08-14
WO1994018983A1 (en) 1994-09-01
PL310660A1 (en) 1995-12-27
AU680239B2 (en) 1997-07-24
EP0686037B1 (en) 2001-06-20
PT686037E (pt) 2001-09-28
UA43842C2 (uk) 2002-01-15
ATE202281T1 (de) 2001-07-15
CZ204895A3 (en) 1996-03-13
DK0686037T3 (da) 2001-08-27
US5468736A (en) 1995-11-21
RU2139056C1 (ru) 1999-10-10
CA2157003A1 (en) 1994-09-01
BG99880A (bg) 1996-02-28
EP0686037A1 (en) 1995-12-13
KR960700727A (ko) 1996-02-24
PL176796B1 (pl) 1999-07-30
GR3036649T3 (en) 2001-12-31
CA2157003C (en) 2001-04-17
DE69427529D1 (de) 2001-07-26
SK282921B6 (sk) 2003-01-09
HU9502306D0 (en) 1995-09-28
FI953926A0 (fi) 1995-08-22
FI953926A7 (fi) 1995-08-22
NO953243D0 (no) 1995-08-17
AU6245494A (en) 1994-09-14
FI953926L (fi) 1995-08-22
ES2159552T3 (es) 2001-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115115B1 (ro) Terapie prin inlocuire hormonala
US5585370A (en) Hormone preparation and method
US5108995A (en) Hormone preparation and method
EP0559240B1 (en) Contraceptive packages containing oestrogen and progestin
US5719136A (en) Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women
RU2169567C2 (ru) Способ контрацепции женщин репродуктивного возраста, не достигших предменопаузы
KR100365879B1 (ko) 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제
US5256421A (en) Hormone preparation and method
JPH10513152A (ja) 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法
RO121086B1 (ro) Utilizarea compuşilor cu proprietăţi antiestrogene, pentru controlul fertilităţii la femei
KR20000029537A (ko) 경구피임약
EP1011681A1 (en) Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin
RO118565B1 (ro) Metoda pentru inhibarea fertilizarii unui oocit
IE66196B1 (en) Antigestagens for the inhibition of uterine synthesis of prostaglandin
JP2716461B2 (ja) プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法
IE59191B1 (en) Oxytocin and antigestagen for induction of birth
Stubblefield Choosing the best oral contraceptive
IE84449B1 (en) Contraceptive packages containing oestrogen and progestin