WO2000030684A1 - Compositions medicamenteuses a administration periodique - Google Patents

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menstrual
menstruation
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endometriosis
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Hiroo Takahashi
Tomohito Fujii
Yasushi Shimizu
Kodo Sato
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Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing endometriosis and Z or menstrual disorders containing an antiestrogenic agent as an active ingredient, and more specifically, containing an antiestrogenic agent as an active ingredient.
  • compositions for prevention, methods for treating or preventing endometriosis and / or menstrual disorders characterized by administering such pharmaceutical compositions, antiestrogens for producing such pharmaceutical compositions
  • the invention relates to the use of an active substance, and to a packaging material and a pharmaceutical product comprising the pharmaceutical composition in the packaging material.
  • Endometriosis is ectopic endometrial tissue, usually in the pelvic tissues, for example, in the uterine corpus, ovaries, pelvic peritoneum, especially Douglas fossa, fallopian tubes, sacral uterine ligament, rectum, etc.
  • the disease is divided into endometriosis found in the myometrium (adenomyosis) and exogenous endometriosis elsewhere.
  • Endometriosis occurs frequently in sexually mature women and causes ectopic growth, bleeding, and renewal, causing various disorders, and complains of dysmenorrhea, lower abdominal pain, dyspareunia, and infertility.
  • Surgical treatment and pharmacotherapy are used as appropriate depending on the symptom, taking into account the chief complaint, the presence or absence of the child, the age, and other factors.
  • the importance of surgical therapy has been increasing due to advances in equipment, but there is a possibility that recurrence may occur even with conservative surgery.
  • the need for pharmacotherapy is high because of the fact that pharmacotherapy is often given before and after surgery and the number of young patients is increasing.
  • LH-RH agonist therapy and danazol therapy are the mainstream pharmacotherapy, but these drugs have the problem of relatively high side effects such as climacteric symptoms, liver dysfunction, and virilization.
  • development of a drug with less of these side effects is desired.
  • endometriosis is considered to be an estrogen-dependent disease because it repeats the growth and regression of focal tissue in response to menstrual periods and does not develop during pregnancy or after menopause. Therefore, in recent years, attempts have been made to apply antiestrogenic substances to the treatment of endometriosis.
  • normal menstruation is considered to be about 25-35 periodicity, about 3-7 days of menstrual duration, and about 50-250 g of menstrual blood volume in mature women.
  • menstrual cycle menstrual duration or menstrual blood volume deviates significantly from these normal ranges, it is usually referred to as abnormal menstruation.
  • Dysmenorrhea is a syndrome in which menstrual pain such as lower abdominal pain and lower back pain, nausea, vomiting, and headaches appear excessively immediately before or immediately after menstruation, which interferes with daily life and requires treatment.
  • menstrual abnormalities include dysmenorrhea.
  • menstrual disorders have unclear or complicated causes, and coping and hormonal therapies are commonly used as treatments. This hormonal therapy is usually administered with a combination of luteal and estrogen hormones, but these drugs cannot be used in patients with suspected estrogen-dependent tumors or thrombosis. The development of drugs that do not have the above problems is desired.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating or preventing endometriosis and / or menstrual abnormalities, which is designed to reduce as much as possible the side effects of an antiestrogenic substance.
  • Another object of the present invention is to use an antiestrogenic substance for producing such a pharmaceutical composition, and to provide a packaging material and a pharmaceutical product containing the pharmaceutical composition in the packaging material. is there.
  • an anti-estrogen substance is administered for the treatment or prevention of endometriosis and Z or menstrual disorders, it should be administered continuously (continuous administration) during the period required for treatment or prevention. It is not necessary, and it is sufficient to administer for only 5 to 13 consecutive days (periodic administration) during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle, and only 5 to 13 for each menstrual cycle.
  • the present invention has been found to be able to achieve an excellent effect that almost no side effects such as those observed in the continuous administration of an antiestrogenic substance are exhibited, and to achieve the present invention. .
  • a pharmaceutical composition containing an antiestrogenic substance as an active ingredient which is administered only for 5 to 13 consecutive days during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing membrane disease and / or menstrual disorder is provided.
  • endometriosis and / or menstruation which contains an antiestrogenic substance as an active ingredient and is administered only for 5 to 13 consecutive days during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle.
  • An agent for treating or preventing an abnormality is provided.
  • endometriosis and Z or menstruation are characterized in that the antiestrogenic agent is administered only for 5 to 13 consecutive days during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle.
  • a method for treating or preventing an abnormality is provided.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing endometriosis and Z or menstrual disorders administered only for 5 to 13 consecutive days during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle.
  • the use of an anti-estrogen agonist for the manufacture of a product is provided.
  • a pharmaceutical product for treating or preventing endometriosis comprising a packaging material and a preparation containing an antiestrogenic agent in the packaging material, wherein the antiestrogen is used.
  • Labels or documents stating that the active substance-containing preparation should be administered only for 5 to 13 consecutive days during the period from menstruation to immediately before ovulation (pharmaceutical use instructions) ) Is provided on or in the packaging material.
  • the term “endometriosis” is used in a sense that also encompasses uterine adenomyosis found in the myometrium.
  • the term “dysmenorrhea” refers to dysmenorrhea, abnormal menstrual volume (eg, excessive menstruation, undermenstruation, etc.), It is used to include abnormal period or period of menstruation (for example, infrequent menstruation, frequent menstruation, irregular menstruation, etc.).
  • antiestrogenic substance refers to a compound that has a strong affinity for an estrogen receptor and has an action of blocking the action of estrogen. Evening MIX (THE ME RCK INDEX 12th EDITION No. 9216), Raloxi fin (THE MERCK INDEX 12th EDITION No. 8281), Chromipun (THE MERCK INDEX 12th EDITION No. 2446), Toremifun (THE MERCK INDEX 12th EDITION No. 96 88) and droloxifene (THE MERCK INDEX 12th EDITION No.
  • particularly preferred compounds include tamoxifen, raloxifene, clomiphene, toremifene, droloxifene or (6-hydroxy-12-cyclohexylbenzo [b] chen-13-yl) [ 4-1- [2- (1-Piberidinyl) ethynine] phenyl] methanone (hereinafter referred to as 5 ⁇ — 5323).
  • the antiestrogenic substance of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid or an inorganic or organic base, if necessary.
  • the inorganic acids used to form the salts include: Examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • the organic acid include acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, and quenched acid. Acids, benzoic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • examples of the inorganic base used to form the salt include sodium hydroxide, ammonium hydroxide, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, calcium hydroxide, and the like.
  • examples of the organic base include methylamine , Getylamine, cyclohexylamine, ethanolamine, morpholine and the like.
  • the period of administration of the antiestrogen agonist is only sufficient for 5 to 13 consecutive days during the period from the menstrual period to immediately before ovulation of the menstrual cycle. It is preferably 6 to 11 days, and more preferably 7 to 9 days.
  • the start time of administration is generally 1 to 7 after the onset of menstruation in each menstrual cycle, and it is particularly preferable to start administration from 3 to 5 among them.
  • the end time of administration is generally from 7 to 14 after the onset of menstruation in each menstrual cycle. Among them, it is particularly preferable to end the administration at 9 to 11 terms.
  • the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of endometriosis and / or menstrual disorder according to the present invention may be in a solid form (for example, tablet, hard capsule, soft capsule, condylar granule, powder, fine granule, pill).
  • a solid form for example, tablet, hard capsule, soft capsule, condylar granule, powder, fine granule, pill.
  • Formulation, troche tablet, etc.) semi-solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or liquid form (eg, injection, emulsion, suspension, elixir, lotion, spray, etc.) It can be prepared and used.
  • Additives that can be used in the manufacture of such formulations include, for example, starch, glucose, sucrose, lactose, fructose, maltose, mannit, sorbite, cyclodextrin, gay acid derivatives, methylse Lulose, carboxymethylcellulose or its salts, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, Examples include cetyl alcohol, syrup, ethanol, propylene glycol, serine, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used as a sustained-release preparation, if necessary.
  • a sustained-release preparation can be produced by a method known per se, for example, oils and fats (eg, triglyceride), polyglycerin, and the like. It can be produced by a method of coating the above-mentioned preparations using fatty acid esters, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the content of the anti-estrogen substance in the preparation can be varied according to the dosage form, etc., but in general, in the case of solid and semi-solid forms, the concentration is within the range of 0.1 to 50% by weight. In liquid form, it is desirable to contain the antiestrogenic agent at a concentration in the range of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the antiestrogenic agent for treating or preventing endometriosis and / or menstrual dysfunction according to the present invention can vary widely depending on the route of administration, the type and severity of symptoms, diagnosis by a doctor, etc.
  • a generally accepted effective daily dose is from about 0.1 to about 100 Omg Z days, preferably about 30 to about 60 Omg / day.
  • the above dose can be administered once or divided into several times.
  • TZE-5323 3 2nd to 4th menstruation after each menstruation (cyclical administration group) 3 to 9
  • test compound Female female monkeys showing normal menstrual cycle were randomly divided into three groups, and the test compound was administered as follows from the third day after menstruation (the day of menstruation is counted as 0).
  • TZE-5323 was used as a suspension in 2% Tween 80 aqueous solution
  • placebo was used only as a 2% Tween 80 aqueous solution, and was forced into the stomach using a nasogastric tube.
  • Test compound Dose (mg / kg) Treatment period Placebo 0 After the first to third menstruation (2% Tween 80 aqueous solution only) 3 to 9
  • TZE-5323 3 From the first onset of menstruation 3rd to 4th (Continuous administration group) Menstruation 2 or the patient who has not seen menstruation after administration is administered for 90 days consecutively
  • Grind TZE-5323 to a particle size of 70 microns or less, add starch-lactose and calcium carboxymethylcellulose and mix well ⁇ 10% starch paste is added to the mixed powder and mixed with stirring to produce granules. After drying, the particle size is adjusted to about 1000 micron, mixed with talc and magnesium stearate, and compressed.

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Description

明 細 書
周期投与用医薬組成物
技術分野
本発明は、 抗エストロゲン作用物質を有効成分として含有する子宮内 膜症及び Z又は月経異常の処置又は予防のための医薬組成物に関し、 さ らに詳しくは、 抗エストロゲン作用物質を有効成分として含有する医薬 組成物であって、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続し た 5〜 1 3日間のみ投与されることを特徴とする子宮内膜症 Z及び又は 月経異常の処置又は予防のための医薬組成物、 そのような医薬組成物を 投与することを特徴とする子宮内膜症 及び又は月経異常の処置又は予 防方法、 そのような医薬組成物を製造するための抗エストロゲン作用物 質の使用、 並びに包装材料及び該包装材料内の該医薬組成物を含む医薬 製品に関する。
背景技術
子宮内膜症は、 子宮内膜組織が異所性に、 通常は骨盤内の諸組織、 例 えば子宮体部、 卵巣、 骨盤腹膜とくにダグラス窩、 卵管、 仙骨子宮靭帯、 直腸などに存在することによる疾患であり、 病巣の部位によって、 子宮 筋層内に見られる内性子宮内膜症 （子宮腺筋症） と、 それ以外の部位の 外性子宮内膜症とに分けられる。 子宮内膜症は、 性成熟婦人に好発し、 異所性に増殖、 出血、 再生を繰り返すため、 種々の障害を引き起こし、 症状として月経困難症、 下腹部痛、 性交痛、 不妊等を訴える。 その治療 法は、 主訴、 挙児の有無、 年齢などを考慮して、 手術療法と薬物療法と が症状に応じて適宜用いられている。 近年、 機器の進歩により手術療法 の比重が高まりつつあるが、 温存手術でも再発の可能性があること、 術 前、 術後に薬物療法を行うことも少なくないことや若年患者も増えてい ることなどから、 薬物療法のニーズも高い。
薬物療法としては、 現在、 L H— R Hァゴニス ト療法とダナゾール 療法が主流となっているが、 これらの薬物は更年期症状、 肝機能障害、 男性化などの副作用が比較的多く見られるという問題があり、 これら副 作用の少ない薬物の開発が望まれている。 一方、 子宮内膜症は、 月経周 期に対応して病巣組織の増殖、 退行を繰り返すことや、 妊娠中や閉経後 には発症しないことから、 エストロゲン依存性の疾患であると考えられ、 このために、 近年、 抗エストロゲン作用物質を子宮内膜症の治療に応用 する試みがなされている。 例えば、 抗エストロゲン作用物質である夕モ キシフユンを、 子宮内膜症の患者に月経周期 5曰目より投与を始め、 月 経期間中のみ休薬する以外は連続して、 3〜6月経周期投与したところ、 下腹部痛、 腰痛などの自覚症状が改善されたとの報告がある （エンドメ トリオ一ジス研究会会誌 第 10巻， 224- 230頁， 1989年） 。 また、 抗ェ ス トロゲン作用物質であるラロキシフエンを含有する子宮内膜症の抑制 のための医薬組成物も知られている （E P— A— 6 5 2， 0 0 5 ) 。 し かし、 一般に、 医薬の長期にわたる連続投与は種々の副作用を引き起こ し、 そのために目的とする患者の治療に制限が発生して、 十分な治療効 果が得られないことが多い。 従って、 医薬の使用においては、 これらの 副作用をできる限り軽減させるような方向が望まれている。
一方、 正常な月経は、 成熟婦人では、 通常、 約 2 5〜3 5曰の周期性 と約 3〜 7日間の月経持続日数及び約 5 0〜2 5 0 gの月経血量である と考えられており、 月経周期、 月経持続日数又は月経血量がこうした正 常範囲から著しく逸脱している場合に、 通常、 月経異常と称している。 また、 月経困難症は、 月経時あるいはその直前から下腹痛、 腰痛などの 月経痛や悪心、 嘔吐、 頭痛などが過度に強ぐ出現し、 日常生活に支障を きたし治療を必要とする症候群であり、 子宮発育不全や内分泌失調など の原因でおこる原発性月経困難症と、 子宮内膜症や子宮筋腫などの器質 的疾患が原因となっておこる続発性月経困難症とに分類されるが、 広義 の月経異常には、 この月経困難症も含まれるとされている。 この月経異 常は原因が明確でないもの又は原因が複雑に絡んでいるものが多く、 そ の治療法としては対処療法やホルモン療法が一般に行われている。 このホルモン療法として、 通常、 黄体 ·卵胞ホルモン混合製剤の投与 が行われているが、 これらの薬物はエストロゲン依存性腫瘼ゃ血栓症の 疑いのある患者などには使用できないという問題があり、 これらの問題 がない薬物の開発が望まれている。
近年、 抗エストロゲン作用物質を月経異常の治療に用いる試みがなさ れている。 例えば、 抗エストロゲン作用物質であるラロキシフヱンを含 有する月経時の症状の緩和のための医薬組成物が報告されている （E P — A— 6 5 9， 4 2 1 ) 。 また、 ラロキシフェンを月経過多を含む機能 障害性子宮出血の抑制のために用いることも報告されている （E P— A - 6 5 9 , 4 1 7 ) 。
しかし、 一般に医薬の長期にわたる連続投与は種々の副作用を引き起 こし、 そのために目的とする患者の治療に制限が発生して、 十分な治療 効果が得られないことが多い。 また、 抗エストロゲン作用物質の連続投 与は月経周期に影響を及ぼし、 一般に月経周期が長くなるという副作用 を有する。 従って、 医薬の使用においては、 これらの副作用をできる限 り軽減させるような方向が望まれている。 本発明の目的は、 抗エス トロゲン作用物質の副作用をできる限り軽減 できるように設計された子宮内膜症及び/又は月経異常の処置又は予防 のための医薬組成物を提供することである。
また、 本発明の別の目的は、 そのような医薬組成物を製造するための 抗エストロゲン作用物質の使用、 及び包装材料と該包装材料内の該医薬 組成物を含む医薬製品を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 抗エストロゲン作用物質の副作用をできる限り軽減す ることのできる子宮内膜症及び Z又は月経異常の処置又は予防のための 医薬組成物について種々研究を重ねた結果、 今回、 抗エストロゲン作用 物質を子宮内膜症及び Z又は月経異常の処置又は予防のために投与する 場合、 処置又は予防のために投薬する必要がある期間中コンスタン卜に 連続して投与 （連続投与） する必要はなく、 月経周期の月経期から排卵 直前までの期間中の連続した 5〜1 3日間のみ投与 （周期投与） するだ けで十分であり、 各月経周期においてこのようなたった 5〜1 3日間の 投与のみで、 該医薬を連続投与した場合とほぼ同等の治療効果が得られ- それによつて、 抗エストロゲン作用物質の投与量を連続投与の場合に比 較してかなり低く抑えることができ、 抗エストロゲン作用物質の連続投 与の際にみられるような副作用もほとんど発現することがないという優 れた効果を達成することができることを見い出し、 本発明を完成するに 至った。
しかして、 本発明によれば、 抗エストロゲン作用物質を有効成分とし て含有する医薬組成物であって、 月経周期の月経期から排卵直前までの 期間中の連続した 5〜1 3日間のみ投与されることを特徴とする子宮内 膜症及び 又は月経異常の処置又は予防のための医薬組成物が提供され る
また、 本発明によれば、 抗エストロゲン作用物質を有効成分として含 有する、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜 1 3日間のみ投与される子宮内膜症及び 又は月経異常の処置又は予防剤 が提供される。
さらに、 本発明によれば、 抗エス トロゲン作用物質を月経周期の月経 期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜 1 3日間のみ投与すること を特徴とする子宮内膜症及び Z又は月経異常の処置又は予防方法が提供 される。
また、 本発明によれば、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中 の連続した 5〜1 3日間のみ投与される子宮内膜症及び Z又は月経異常 の処置又は予防のための医薬組成物を製造するための抗エストロゲン作 用物質の使用が提供される。
さらにまた、 本発明によれば、 包装材料と該包装材料内の抗エストロ ゲン作用物質含有製剤を含んでなる子宮内膜症の処置又は予防のために 用いる医薬製品であって、 該抗エス トロゲン作用物質含有製剤が月経周 期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜1 3日間のみ投与 されるべきであるとの用法が記載された表示又は文書 （医薬品の使用説 明書） を該包装材料上又は内に有することを特徴とする医薬製品が提供 される。
本明細書において、 「子宮内膜症」 なる語は、 子宮筋層内に見られる 子宮腺筋症をも包含する意味で用いる。 また、 「月経異常」 なる語は、 月経困難症、 月経量異常 （例えば、 過多月経、 過少月経など） 、 月経周 期又は月経持続日数異常 （例えば、 稀発月経、 頻発月経、 月経不順など） を包含する意味で用いる。
本発明において用いられる 「抗エストロゲン作用物質」 とは、 ェス ト ロゲン受容体に対して強い親和性を有し、 エストロゲンの作用を遮断す る作用を有する化合物を意味し、 具体的には、 夕モキシフヱン （THE ME RCK INDEX 12th EDITION No.9216) 、 ラロキシフヱン （THE MERCK I DE X 12th EDITION No.8281) 、 クロミフヱン （THE MERCK INDEX 12th EDI TION No.2446) 、 トレミフヱン （THE MERCK INDEX 12th EDITION No.96 88) 、 ドロロキシフェン （THE MERCK INDEX 12th EDITION No.3502) の 他に、 例えば、 E P— A— 641， 79 1、 特開昭 52— 5385 1号 公報、 特開平 5— 57277号公報、 特開平 5— 1 12510号公報、 特開平 6— 49673号公報、 特開平 6— 321937号公報、 特開平 8 - 333366号公報、 特表平 10— 503215号公報、 特開平 1 0 - 13021 1号公報、 特開平 10— 130212号公報、 特開平 1 0 - 13026 1号公報等の文献に記載されている化合物が挙げられる。 これらの抗エストロゲン作用物質の中でも特に好ましい化合物としては、 タモキシフェン、 ラロキシフェン、 クロミフェン、 トレミフェン、 ドロ ロキシフェン又は （ 6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— (1—ピベリジニル） エトキン] フヱ ニル] メタノン （以下 ΓΤΖ Ε— 5323」 という） を挙げることがで きる。
本発明の抗エストロゲン作用物質は、 必要に応じて、 無機酸もしくは 有機酸又は無機塩基もしくは有機塩基と製薬学的に許容しうる塩を形成 せしめることができる。 塩を形成させるのに用いられる無機酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸等が挙げられ、 有機酸 としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 蓚酸、 マロン酸、 こはく酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸等が 挙げられる。 一方、 塩を形成させるのに用いられる無機塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化アンモニゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸 水素ナトリウム、 水酸化カルシウム等が挙げられ、 有機塩基としては、 例えば、 メチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 シクロへキシルァミ ン、 エタ ノールァミ ン、 モルホリ ン等を挙げることができる。
抗エストロゲン作用物質の投与期間は、 本発明者らの研究によると、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜1 3日間の みで十分であり、 その連続した期間は好ましくは 6〜 1 1日間であり、 更に好ましくは 7〜9日間から選択される。 また、 投与の開始時期とし ては、 一般に各月経周期の月経発来後 1〜7曰目が挙げられ、 その中で も特に 3〜5曰目から投与を始めることが好ましい。 一方、 投与の終了 時期としては、 一般に各月経周期の月経発来後 7〜1 4曰目が挙げられ- その中でも特に 9〜 1 1曰目に投与を終わることが好ましい。
本発明の子宮内膜症及び/又は月経異常の処置又は予防のための医薬 組成物は、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など） 、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 エリ キシル剤、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に調製し て用いることができる。 かかる製剤の製造の際に使用しうる添加物とし ては、 例えば、 でん粉、 ブドウ糖、 白糖、 乳糖、 果糖、 マルト一ス、 マ ンニッ ト、 ソルビッ ト、 シクロデキストリ ン、 ゲイ酸誘導体、 メチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロース又はその塩、 アルギン酸塩、 ゼ ラチン、 ポリ ビニルピロリ ドン、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p —ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 セチルアルコール、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリコール、 ヮ セリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリ ゥム、 リ ン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。
また、 本発明の医薬組成物は、 必要により、 徐放性製剤として用いて もよく、 かかる徐放性製剤は、 それ自体既知の方法、 例えば、 油脂類 （例 、 トリグリセライ ド） 、 ポリグリセリ ンの脂肪酸エステル類、 ヒ ドロキ シプロピルセルロースなどを用い、 前記製剤をコーティ ングする方法に より製造することができる。
該製剤中における抗エストロゲン作用物質の含有量はその剤形等に応 じて変えることができるが、 一般に、 固体及び半固体形態の場合には 0 . 1〜5 0重量％の範囲内の濃度で、 そして液体形態の場合には 0 . 0 5 〜 1 0重量％の範囲内の濃度で抗エストロゲン作用物質を含有すること が望ましい。
本発明に従う子宮内膜症及び 又は月経異常の処置または予防のため の抗エストロゲン作用物質の投与量は、 投与経路、 症状の種類及びその 軽重、 医者の診断等により広範に変えることができるが、 一般に許容さ れる有効な一日用量は約 0 . 1〜約 1 0 0 O m g Z日であり、 好適には 約 3 0〜約 6 0 O m g /曰とすることができる。 しかし、 上記の如く患 者の症状の種類及びその軽重、 医者の診断に応じて、 上記範囲の下限よ りも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能であ る。 上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例 以下、 試験例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明する。 なお、 以下の試験において、 抗エストロゲン作用物質としては T Z E - 5 3 2 3を用いた。 試験例 1
正常な月経周期がみられる雌力二クイザルのうち、 血清 C A 1 2 5レ ベルが高値を示し、 自然発症子宮内膜症が疑われた動物を月経周期に合 わせて開腹し、 病巣が確認された個体を、 血清 C A 1 2 5レベルにより 3群に分ける。 開腹診断を行った個体の回復を待ち、 第 1回目の月経周 期を対照周期として所定の血中マーカー （エストラジオール、 プロゲス テロン、 L H、 F S Hなど） を測定する。 第 2回目の月経周期から、 下 記のように被験化合物を投与する。 なお、 T Z E— 5 3 2 3はフルク ト —スを加えて 2 5倍散とし、 プラセボはフルク トースのみで、 リ ンゴに まぶして経口投与する。
被験化合物 投与量 （mg/kg) 投与期間 プラセボ 0 第 2〜4回月経の各月経発来後
(フルクト-スのみ) 3〜9曰目
TZE-5323 3 第 2〜 4回月経の各月経発来後 (周期投与群） 3〜9曰目
TZE-5323 3 第 2回月経発来後 3曰目から (連続投与群） 9 0日間連日投与
試験終了後、 各群全例を麻酔下で放血致死させ、 卵巣、 子宮及び子宮 内膜症病巣について病理組織学的検査を行う。 上記試験において、 TZE— 5323の投与群は、 プラセボ投与群に 比較して、 子宮内膜症の処置に有効であることを示した。 また、 TZE -5323の周期投与群と連続投与群の両群共に子宮内膜症の改善効果 が見られたが、 連続投与群には、 月経周期の乱れや血中 LH基礎値の上 昇及びサージの消失並びにそれに伴う血中エストラジオールの右肩上が りの増加という副作用がみられ、 一方、 周期投与群には、 連続投与群に みられるこれらの副作用がみられなかった。 試験例 2
正常な月経周期を示す雌力二クイザルを無作為に 3群に分け、 月経発 来後 3日目 （月経発来日を 0曰として起算する） より下記のとおりに被 験化合物を投与した。 なお、 被験化合物のうち、 TZE— 5323は 2 %ツイーン 80水溶液に懸濁させたものを用い、 プラセボは 2%ツイ一 ン 80水溶液のみを用い、 経鼻胃内ゾンデを用いて胃内に強制投与した,
被験化合物 投与量 （mg/kg) 投与期間 プラセボ 0 第 1〜3回月経の各月経発来後 (2%ツイ-ン 80水溶液のみ) 3〜9曰目
TZE-5323 3 〜3回月経の各月経発来後 (周期投与群） 3 9曰 a
TZE-5323 3 第 1回月経発来後 3曰目〜第 4回 (連続投与群） 月経 2曰目又は投与開始後月経の 見られない例は 90日間連日投与
投与期間中、 毎日、 一般状態の観察を行った。 また、 各月経発来後 2、 7、 10、 13、 16、 20、 24及び 28日目に採血を行い （月経 2 8曰目の採血後 5曰たつても次の月経が見られない例は 5曰おきに採血 を続けた） 、 血中マーカー （エストラジオール、 プロゲステロン、 LH- F S H) の測定を行った。
また、 試験終了後、 各群全例を麻酔下で放血致死させ、 器官及び組織 の病理組織学的検査を行った。
上記試験において、 TZE— 5323の連続投与群には、 月経周期の 乱れや血中 LH基礎値の上昇及びサージの消失並びにそれに伴う血中ェ ス トラジオ一ルの右肩上がりの増加という副作用がみられた。 一方、 周 期投与群では、 連続投与群にみられたこれらの副作用がみられず、 しか も、 3〜5曰程度の月経周期の延長が認められ且つその延長された周期 で、 ほぼ 1日程度の誤差範囲内の月経周期を繰り返した。 なお、 プラセ ボ投与群の月経周期の長さは周期投与群に比較してバラツキが大きかつ た。
実施例 1
錠剤
mg,錠
TZE-5323 25. 0
でん粉 5. 0
乳糖 07. 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10. 0
タルク 0
ステアリ ン酸マグネシゥム 2. 0
150. 0
TZE— 5323を 70ミクロン以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉- 乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する < 10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、 顆粒を製造す る。 乾燥後粒径を 1000ミ クロン前後に整粒し、 これにタルク及びス テアリ ン酸マグネシウムを混合し、 打錠する。
実施例 2
錠剤
mgZ錠
TZE-5323 50 0
でん粉 5 0
乳糖 32 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 0
タルク 0
ステアリ ン酸マグネシゥム 2 0
200. 0
実施例 3
錠剤
m g
TZE-5323 100. 0
でん粉 10. 0
乳糖 116. 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 20. 0
タルク 1. 5
ステアリ ン酸マグネシゥム 2. 5
250. 0

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 抗エストロゲン作用物質を有効成分として含有する医薬組成物であつ て、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜1 3曰 間のみ投与されることを特徴とする子宮内膜症及び Z又は月経異常の処 置又は予防のための医薬組成物。
2 . 投与期間が、 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続し た 7〜 9曰間のみである請求項 1記載の医薬組成物。
3 . 投与期間が、 月経周期の月経発来後 3〜5曰目から始めて月経発来 後 9〜1 1曰目に終わるように設定されている請求項 1記載の医薬組成 物。
4 . 月経異常が、 月経困難症、 過多月経、 過少月経、 稀発月経、 頻発月 経又は月経不順である請求項 1記載の医薬組成物。
5 . 抗エストロゲン作用物質が、 タモキシフヱン、 ラロキシフヱン、 ク 口ミフヱン、 トレミフェン、 ドロロキシフェン又は （6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [ 4一 [ 2 - ( 1 —ピベリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノンである請求項 1記載の 医薬組成物。
6 . 抗エストロゲン作用物質を有効成分として含有する、 月経周期の月 経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜 1 3日間のみ投与される 子宮内膜症及び 又は月経異常の処置又は予防剤。
7. 抗エストロゲン作用物質を月経周期の月経期から排卵直前までの期 間中の連続した 5〜1 3日間のみ投与することを特徴とする子宮内膜症 及び Z又は月経異常の処置又は予防方法。
8 . 月経周期の月経期から排卵直前までの期間中の連続した 5〜1 3日 間のみ投与される子宮内膜症及びノ又は月経異常の処置又は予防のため の医薬組成物を製造するための抗エストロゲン作用物質の使用。
9 . 包装材料と該包装材料内の抗エストロゲン作用物質含有製剤を含ん でなる子宮内膜症の処置又は予防のために用いる医薬製品であって、 該 抗エストロゲン作用物質含有製剤が月経周期の月経期から排卵直前まで の期間中の連続した 5〜 1 3日間のみ投与されるべきであるとの用法が 記載された表示又は文書を該包装材料上又は内に有することを特徴とす る医薬製品。
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