PL186085B1 - Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej - Google Patents

Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej

Info

Publication number
PL186085B1
PL186085B1 PL96322253A PL32225396A PL186085B1 PL 186085 B1 PL186085 B1 PL 186085B1 PL 96322253 A PL96322253 A PL 96322253A PL 32225396 A PL32225396 A PL 32225396A PL 186085 B1 PL186085 B1 PL 186085B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antiestrogens
diol
estratriene
male
compounds
Prior art date
Application number
PL96322253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322253A1 (en
Inventor
Ursula-Friederike Habenicht
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL322253A1 publication Critical patent/PL322253A1/xx
Publication of PL186085B1 publication Critical patent/PL186085B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Junction Field-Effect Transistors (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1. Stosowanie antyestrogenów dla wytwarzania srodka farmaceutycznego do kontroli plodnosci meskiej, znamienne tym, ze w srodku tym jako substancje dla mezczyzn antykon- cepcyjnie czynna stosuje sie w ilosci biologicznie skutecznej steroidowa substancje antagoni- stycznie czynna wzgledem receptora estrogenowego, pochodzaca ze zbioru obejmujacego 1 1 a -metoksy-17 a-etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17 ß, 16 ß-etyloestradiol, N-n-butylo- N-metylo-11 -(3,17 ß-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7 a)-undecylamid i 7 a-[9-(4,4,5,5,5- piecio-fluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5,(10)-diol-3,17 ß. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy stosowania antyestrogenów dla wytwarzania środków leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Antyestrogeny w wąskim ujęciu obejmują klasę substancji z takich związków, które mogą wypierać estrogeny z ich każdorazowych receptorów (substancje antagonistyczne względem receptora estrogenowego), a w szerokim ujęciu obejmują także związki, które drogą hamowania enzymu - aromatazy (substancje hamujące aromatazę) ograniczają syntezę estrogenów z ich metabolicznych prekursorów w organizmie, tj. z androgenowych związków o strukturze 3-keto-4-eno-steroidowej. Do obu tych grup, które ostatecznie hamują biologiczne działanie estrogenów, należą każdorazowo zarówno steroidowe jak i niesteroidowe związki. Wśród kompetycyjnych antyestrogenów obok tak zwanych czystych antyestrogenów, takich jak np. 7a-I9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropen1^;yl<^osi^ilfinyl<^o)--nonyl(^o]-cstr^^^^i<^^<^o-1,3,5(10)-diol-3,17 β, są też takie związki, które obok swego antagonistycznego działania wykazują też poważne działanie agonistyczne, czyli estrogenowe. Najznamienitszym przedstawicielem tych ostatnich jest tamoksyfen.
Opisano już mnóstwo wskazań, dla których można stosować antyestrogeny. Najbardziej znanym przykładem jest już od dawna praktykowane leczenie kliniczne tamoksyfenem raka sutka.
Stosowanie antyestrogenów (centchroman) do żeńskiej antykoncepcji u ludzi opisano również (Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertilitity Regulation, listopad 5-8, 1992 Bombaj, Indie, programs and abstracts). Przy skutecznym dawkowaniu występują zresztą niepożądane działania uboczne, takie jak np. zmiany osteoporetyczne, które sprowadzają się do układowego działania tych antyestrogenów. Niedobór estrogenu, który może wystąpić po długotrwałym leczeniu antyestrogenem, co najmniej ogranicza ich regularne stosowanie do antykoncepcji u kobiet.
Wreszcie z opisu DE-A 42 13 005 wynika stosowanie substancji hamujących aromatazę do zapobiegania ciąży u żeńskich naczelnych w wieku zdolności rozrodczej w dawkowaniu, przy którym cykl menstruacyjny żeńskich naczelnych zasadniczo nie podlega wpływom. Absolutny poziom dawki dziennej, potrzebnej dla działania antykoncepcyjnego, zależy przy czym całkowicie od rodzaju stosowanej substancji hamującej aromatazę. Dla wysokoaktywnych substancji hamujących aromatazę dawki dzienne z reguły plasują się w zakresie od około 0,05 do około 30 mg. W przypadku mniej aktywnych substancji hamujących aromatazę dawki dzienne mogą plasować się też wyżej.
186 085
Dla kontroli płodności u mężczyzny dotychczas są do dyspozycji tylko kondomy oraz wycięcie nasieniowodu. Pierwsze są ze względu na akceptację i na pewność antykoncepcyjną tylko warunkowo odpowiednie, wycięcie nasieniowodu jest z reguły nieodwracalne dla płodności. Hormonalny środek antykoncepcyjny, który z doustnym środkiem antykoncepcyjnym dla kobiet byłby porównywalny pod względem efektywności, pewności, rodzaju stosowania i akceptacji, nie jest dotychczas znany. Dalszą wielką zaletą hormonalnej antykoncepcji u kobiet jest jej odwracalność.
Streszczenie aktualnego stanu starań opracowania środka antykoncepcyjnego dla mężczyzny znajduje się u U.F. Habenichfa w „Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin”, tom 31, 1991, strony 101-116.
Ani bezpośrednie hamowanie spermiogenezy przez różne alkilancje lub przez gossypol znany pod nazwą „chińskiej pigułki”, ani pośrednie hamowanie spermiogenezy poprzez blokadę układu przysadkowo-podwzgórzowego z zastosowaniem pochodnych testosteronu, analogów-LHRH (substancji agonistycznych bądź antagonistycznych) w połączeniu z pochodnymi testosteronu albo za pomocą kombinacji androgenu z gestagenem nie przyniosły dotąd żądanego rezultatu.
Opisane zestawy ostatecznie nie spełniają przynajmniej jednego z obu ważnych wymagań nowoczesnego środka antykoncepcyjnego dla mężczyzny, mianowicie wymagania odwracalności metody możliwie niskiego potencjału działań ubocznych.
Dalej opisano jeszcze też stosowanie antygestagenów (kompetencyjnych antagonistów receptora progesteronowego) do kontroli płodności męskiej (DE-A 40 39 561.8).
W przypadku leczenia męskich osobników makaków Bonnefa za pomocą RU 486 (11 β-[(4-N,N-dwumetyloamino)-fenylo] -17 β-hydroksy-17a-propynylo-estradien-4,9( 10)-non-3) obserwowano spadek wagi wytrysku, liczby plemników w wytrysku, spadek ruchliwości plemników, morfologiczne nieprawidłowości tych plemników oraz ubytek/uszczerbek akrosomów.
Zadaniem wynalazku jest sporządzenie środka leczniczego do odwracalnej kontroli płodności męskiej, który w porównaniu z już zaproponowanymi środkami leczniczymi dla tego wskazania miałby wykazywać mniejsze działania uboczne bądź lepszą manipulowalność.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki stosowaniu antyestrogenów dla wytwarzania środków leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Obecnie stwierdzono, że antyestrogeny nieoczekiwanie zmieniają akrosomowy status plemników: i tak pod wpływem antyestrogenów obserwuje się rozpoczynającą się reakcję akrosomową. Równocześnie przez antyestrogeny wywiera się ujemny wpływ na ruchliwość plemników.
Przedwczesne pobudzenie reakcji akrosomowej i ograniczenie ruchliwości plemników pozwalają sądzić, że są one niezdolne do zapłodnienia.
Z drugiej strony różne parametry męskich funkcji seksualnych nie ulegają wpływom antyestrogenów: ciężar narządów męskiego traktu reprodukcyjnego i stężenie plemników nie zmieniają się.
Antyestrogenami powoduje się zatem odwracalne zahamowanie funkcji plemników, które jest istotne dla udanego zapłodnienia.
Wyniki te są tym bardziej zdumiewające, bo antyestrogeny, takie jak np. tamoksyfen lub klomifen, stosowano u określonych męskich pacjentów w celu usunięcia zaburzeń płodności [Acosta i współpracownicy, Fertil. Steril. 55, strony 1150-6, (1991)]. Wskutek tego powinno się w tych testach napotkać przypuszczalne lokalne podwyższone stężenie estrogenu, które ewentualnie mogłoby być powodem zaburzeń płodności. U tych pacjentów pojawiają się dwie składowe działania zastosowanych antyestrogenów: po pierwsze działanie antyestrogenowe jako takie, po drugie endogenne podwyższenie testosteronu uwarunkowane mechanizmem sprzężenia zwrotnego (kontrregulacji).
Poprzednio opisane właściwości antyestrogenów wynikają z prób, które przeprowadzono za pomocą antyestrogenu-ICI, czyli 7a-[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfmylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diolu-3,17e na nietkniętych dorosłych męskich osobnikach szczurzych.
186 085
Związek ten może służyć za związek wzorcowy dla wszystkich związków z tej klasy substancji.
Projekt badań i wyniki wynikają z niżej podanego zestawienia:
Szczury nietknięte męskie osobniki zwierząt, ciężar około 20θ g
Grupa traktowana za pomocą ICI 7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropennylosulfinylo)nonylo] -estratrien-1,3,5(10)-diolu-3,17 β (n=6; liczba zwierząt) 2,5 mg/kg w 0,2 ml środka nadającego postać lekowi, podskórnie na osnowie oleistej (benzoesan benzy-owy/olej rącznikowy)
Sprawdzian środka nadającego postać lekowi (n=6, liczba zwierząt) 0,2 ml środka nadającego postać lekowi 1x dziennie
Czas trwania 28 dni
Oznaczenie wagi narządów męskiego traktu reprodukcyjnego i histologia pęcherzyk nasienny, gruczoł kroczowy, jądro, najądrze
Uzyskanie plemników uzyskanie z najądrza (plemniki z najądrza)
Określenie: - ruchliwości - liczby - statusu akrosomalnego (odpowiadającego wytycznym-WHO)
Obserwacje odnośnie wagi narządów męskiego traktu reprodukcyjnego i właściwości plemników:
1. Brak działania na wagę i histologię zbadanych narządów,
2. Zahamowanie ruchliwości,
3. Wywołanie przedwczesnej, rozpoczynającej się reakcji akrosomowej.
Obserwacje te pokazują jednoznacznie, że antyestrogeny są odpowiednie dla wytwarzania środków leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Jako antyestrogenowo działające związki wchodzą w rachubę zarówno kompetycyjne antyestrogeny (antagoniści receptora estrogenowego) jak i substancje hamujące aromatazę. Antagoniści receptora estrogenowego i substancje hamujące aromatazę mogą wywodzić się zarówno ze steroidów jak i być związkami niesteroidowymi. Jako antyestrogenowo działające związki w najszerszym znaczeniu powinny zgodnie z niniejszym wynalazkiem być rozumiane tylko takie związki, które działają możliwie selektywnie, tzn. które zasadniczo hamują tylko działanie estrogenów i/lub obniżają ich stężenie.
Antagoniści receptora estrogenowego działają kompetycyjnie, wypierając estrogeny z receptora, natomiast substancje hamujące aromatazę hamują biosyntezę estrogenu. Związki typu aminoglutetymidu, tj. w położeniu-3 alkilowane 3-(4-amino1enylo)-piperydynodiony-2,6 i inne, które oprócz na poziom estrogenu działają obniżająco także na stężenia surowicy innych hormonów płciowych, nie są według niniejszego wynalazku odpowiednie jako związki estrogenowo czynne.
Jako niesteroidowych antagonistów receptora estrogenowego należy przykładowo wspomnieć:
tamoksyfen = (Z)-2- [p-( 1,2(dwufenylo2uten-1 -ylojj-i.enoksy] -N,N-dwumetyloetyloamina, nafoksydyna = chlorowodorek
-nafty-o)-fenoksy]-ety-opilΌ-itiyny, .
Mer 25 = l-[p-(2-y\ele-n-oaamnok-oksy--yfnn-o]]y--p-me-nksy-yfny-o)-l-fenyloetanol
186 085 raloksyfen = chlorowodorek 6-hydroksy-2-(p-hydroksyfenylo)benzo-[b]tien-3-ylo-p-(2-piperydynoetoksy)-fenyloketonu;
centchroman dalsze związki typu 1,1,2-trójfenylobutenu-l, zwłaszcza 1,1-bis-(3'-acetoksyfenylo)-2-fenylobuten-1 [J.Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, strony 119-124];
nadto jako steroidowi antagoniści receptora estrogenowego wchodzą przykładowo w rachubę:
a-metoksy-17a-etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17e i 16p-etyloestradiol,
N-n-butylo-N-metylo-11 -(3,17 β-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7a)-undecylamid i
7a-[9-(4,4,5,5,5-pięciofhioropentylosulfmylo)-nonylo]-estratrieno-13,5,(10)-diol-3,17β.
Jako substancje hamujące aromatazę odpowiednie są wszystkie związki, które wchodzą w rachubę jako substrat dla aromatazy, takie jak opisany w DOS nr 33 22 285 1-metylo-androstadieno-1,4-dion-3,17 (atamestan), opisany w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) opisany testolakton (17(a-oksa-D-homoandrostadieno-1,4-dion-3,17), opisane w „Endocrinology” 1973, tom 92, nr 3, strona 874 związki:
androstadieno-4,6-dion-3,17, octan androstadien-4,6-ol-17 [3-onu-3, androstatrieno-1,4,6-dion-3,17,
19-chloroandrosteno-4-dion-3,17, androsteno-4-trion-3,6,17, opisane w DOS nr 31 24 780 19-alkinylowane steroidy, opisane w DOS nr 31 24 719 10-(1,2-propadienylo)-steroidy, opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 100 566 pochodne 19-lioandrostanu.
opisany w „Endocrinology” 1977. tom 100, nr 6, strona 1684 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,235,893 androsten-4-olo-4-dion jego estry, opisane w DOS nr 35 39 244
1-metylo-15α-alkiloandrostadieno-1.4-diony-3,17, opisane w DOS nr 36 44 358 pochodne 10e-alkinyloestradienu-4,9(10) i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 250 262 opisany
1,2 e-metyleno-6-metylenoandrosteno-4-dion-3,17.
Jako niesteroidowe substancje hamujące aromatazę należałoby przykładowo wspomnieć monochlorowodorek 4-(5,6,7,8-tetra-hydroimidazojl ,5a]pirydynylo-5)-benzonitrylu (Cancer Res., 48, strony 834-838, 1988) i cykloalkilenoazole opisane wEP-A-0 411 735. Najbardziej znanym przedstawicielem tych ostatnio nazwanych związków jest już wspomniany pentrozol.
Dalej można stosować związki wyraźnie wspomniane w opisie DE-A 42 13 005 jako substancje hamujące aromatazę.
Wyliczenie to nie jest zakończone; także inne w podanych publikacjach opisane antyestrogeny oraz antyestrogeny z tu nie wspomnianych publikacji są odpowiednie.
Antyestrogeny te można według wynalazku stosować do tłumienia płodności męskiej według różnych schematów leczenia.
1. Leczenie przerywane
Jednorazowe codzienne po cotygodniowe leczenie doustne w ciągu 4-12 miesięcy. Następnie wolny od leczenia przedział 3-5 miesięcy. Po tym następnie ponowione leczenie, jak poprzednio.
2. Leczenie kontynuowane
Jednorazowe codzienne aplikowanie doustne albo doustne aplikowanie w dwu- po co najwyżej siedmiodniowych regularnych odstępach albo aplikowanie sformułowań o przedłużonym działaniu w regularnych odstępach (np. 1x na miesiąc, 1x na kwartał itp.).
W celu wytworzenia środka leczniczego do kontroli płodności męskiej stosuje się antyestrogeny w dziennej ilości 0,1-100 mg doustnie tamoksyfenu lub w działaniowo równoważnej ilości innego antyestrogenu.
W przypadku stosowania sformułowania o przedłużonym działaniu do wytwarzania środka leczniczego według wynalazku dobiera się to sformułowanie o przedłużonym działa6
186 085 niu tak, żeby dzienna dawka uwolnienia tego antyestrogenu odpowiadała 0,1-100 mg tamoksyfenu lub działaniowo równoważnej ilości innego antyestrogenu.
Działaniowo równoważne ilości innych antyestrogenów, tzn. ilości które odpowiadają ilościom tamoksyfenu podanym dla zahamowania płodności męskiej, można przykładowo określać w teście zahamowania wzrostu macicy po stymulowaniu estrogenowym.
Formułowanie antyestrogenów dla celów niniejszego wynalazku następuje w przypadku wytwarzania doustnych jednostek dawkowania zupełnie analogicznie do już znanego zastosowania tamoksyfenu (Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985, 21, 985 i J.S. Patterson, „10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer” in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, Nowy Jork (1987)).
Dla zastosowania antyestrogenu w sformułowaniu o przedłużonym działaniu można go sporządzić w postaci zawiesiny mikrokryształów, w postaci oleistego roztworu albo w postaci nośnika zawierającego substancję czynną (układ poprzezskómy).
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład 1
20,0 mg tamoksyfenu (antyestrogen o częściowym działaniu agonistycznym)
140,0 mg laktozy
55.0 mig sl<r^<obi kukurydzianej
2,5 mg poli-N-winylopirolidonu 25
2.0 mig υζεηιίοηυ koloidalnej (Aerossi)
0.5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce. Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.
Przykład 2 (wg wynalazku)
5.0 mg ga-[9-(4,4,4,5,5-pięciofluoropenjytosoifinylo)-nonolo]-esb·atrieno-l,3,3(10)-didi lu-3,17p (czysty antyestrogen)
150.0 mg laktozy 60,0 mg skrobi kukurydzianej
2.5 mg poli-N-winylopirolidonu 25 2.0 mg krzemionki koloidalnej (Aerosil)
0,5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce. Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.
Przykład 3
0,2 mg 5-[cyklopentylideno-(1-imidazolilo)-mjtylo]-tiofenokarbonitrylu-2 (Pentrozol substancja hamująca aromatazę)
160.0 mg laktozy 54,8 mg skrobi kukurydzianej
2.5 mg poli-N-winylopirolidonu
2.0 mg krzemionki koloidalnej-(Aerosil)
0,5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce. Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Stosowanie antyestrogenów dla wytwarzania środka farmaceutycznego do kontroli płodności męskiej, znamienne tym, że w środku tym jako substancję dla mężczyzn antykoncepcyjnie czynną, stosuje się w ilości biologicznie skutecznej steroidową substancję antagonistycznie czynną względem receptora estrogenowego, pochodzącą ze zbioru obejmującego 11 a-metoksy-17a-etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17e, 16P-etyloestradiol, N-n-butylo-N-metylo-11-(3,17e-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7a)-undecylamid i 7a-[9-(4,4,5,5,5-pięcio-fluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5,(10)-diol-3,17e.
2. Stosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że jako steroidową substancję antagonistycznie czynną względem receptora estrogenowego stosuje się 7α-[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfinylo)-nonylo)]-estratrieno-1,3,5( 10)-diol-3,17 β.
PL96322253A 1995-03-16 1997-09-16 Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej PL186085B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19510862A DE19510862A1 (de) 1995-03-16 1995-03-16 Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle
PCT/EP1996/001191 WO1996028154A2 (de) 1995-03-16 1996-03-15 Verwendung von antiestrogenen zur männlichen fertilitätskontrolle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322253A1 PL322253A1 (en) 1998-01-19
PL186085B1 true PL186085B1 (pl) 2003-10-31

Family

ID=7757669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322253A PL186085B1 (pl) 1995-03-16 1997-09-16 Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20010056086A1 (pl)
EP (1) EP0814803B1 (pl)
JP (1) JPH11501648A (pl)
KR (1) KR19980703057A (pl)
CN (1) CN1151792C (pl)
AT (1) ATE342055T1 (pl)
CA (1) CA2215373A1 (pl)
CZ (1) CZ293771B6 (pl)
DE (2) DE19510862A1 (pl)
DK (1) DK0814803T3 (pl)
ES (1) ES2275273T3 (pl)
HU (1) HUP9900313A3 (pl)
IL (1) IL117515A (pl)
NO (1) NO974256L (pl)
NZ (1) NZ303672A (pl)
PL (1) PL186085B1 (pl)
PT (1) PT814803E (pl)
SK (1) SK284442B6 (pl)
TW (1) TW503106B (pl)
WO (1) WO1996028154A2 (pl)
ZA (1) ZA962176B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
EP2258375A1 (de) 2009-06-04 2010-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3213328A1 (de) * 1982-04-06 1983-10-06 Schering Ag 3,4,17-trioxygenierte 4,9(11)-androstadiene
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5166201A (en) * 1990-11-30 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
DE19510862A1 (de) 1996-09-19
IL117515A0 (en) 1996-07-23
WO1996028154A3 (de) 1997-05-01
IL117515A (en) 2003-07-31
AU713467B2 (en) 1999-12-02
EP0814803B1 (de) 2006-10-11
MX9707008A (es) 1997-11-29
ATE342055T1 (de) 2006-11-15
ES2275273T3 (es) 2007-06-01
KR19980703057A (ko) 1998-09-05
CZ285297A3 (en) 1997-12-17
PL322253A1 (en) 1998-01-19
CN1151792C (zh) 2004-06-02
TW503106B (en) 2002-09-21
CA2215373A1 (en) 1996-09-19
DK0814803T3 (da) 2007-02-19
NZ303672A (en) 2000-07-28
NO974256D0 (no) 1997-09-15
HUP9900313A3 (en) 1999-11-29
ZA962176B (en) 1996-07-29
WO1996028154A2 (de) 1996-09-19
AU5004696A (en) 1996-10-02
JPH11501648A (ja) 1999-02-09
US20010056086A1 (en) 2001-12-27
CZ293771B6 (cs) 2004-07-14
DE59611391D1 (de) 2006-11-23
SK123897A3 (en) 1998-02-04
HUP9900313A1 (hu) 1999-06-28
EP0814803A2 (de) 1998-01-07
PT814803E (pt) 2007-02-28
SK284442B6 (sk) 2005-04-01
NO974256L (no) 1997-11-14
CN1178463A (zh) 1998-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100348116B1 (ko) 폐경기 및 폐경후 여성을 위한 호르몬 대체 요법에사용하기위한프로게스테론길항제및부분적아고니스트작용을갖는항에스트로겐제의조합
KR100385663B1 (ko) 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물
US8026228B2 (en) Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
PL186085B1 (pl) Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej
BG106442A (bg) Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания
KR100729311B1 (ko) 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
WO1995005828A1 (de) PROGESTERONANTAGONISTISCH- UND ANTIÖSTROGEN WIRKSAME VERBINDUNGEN FÜR DIE BEHANDLUNG DES $i(LEIOMYOMATA UTERI)
HU221162B1 (en) Use of antiprogestin for preparing pharmaceutical compositions preventing or inhibiting the fertilization
Snyder et al. Effect of epostane, ZK 98299, and ZK 98734 on the interruption of pregnancy in the rat
MXPA97007008A (en) Use of anti-estrogens for natural control in homb
MXPA97004742A (es) Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20040315