TW503106B - Pharmaceutical composition comprising antioestrogen use for controlling male fertility - Google Patents

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503106 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於抗雌激素劑在控制雄性生育力之醫藥生產 中之用途。 抗雌激素劑包括，狹義地説，包含能夠從雌激素之特定 受體將其置換之化合物（雌激素-受體拮抗劑）之物質種類以 及，廣義地説，經由抑制酵素,芳香酶（芳香酶抑制劑）而防 止有機體中雌激素自其代謝前趨物合成之化合物-具有3-酮 -4-烯類固醇結構之雄性素化合物。這兩群，其最終抑制雌 激素.之生物活性，包括類固醇性與非類固醇性化合物。競 爭性抗雌激素爲，除了所謂的純抗雌激素劑化外，舉例來 説，7從-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基）-壬基]雌-1，3,5(10)-三烯-3，17卢-二醇，且化合物，除了抗雌激素活 性外，亦具有相當的激動性，即雌激素活性。後面提到之 一群中最主要的成員爲三苯氧胺。 許多其中抗雌激素劑可被使用之指示已被描述。最著名 的例子爲利用Tamoxifen之乳癌臨床治療，該藥已被使用一 段長時間。 在人類中抗雌激素劑（Centchroman)對於女性避孕之應用 亦被描述（Nittyanand S，Kamboj VP [1992] Centchroman ·· cotraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992， Bombay，India，程序表及摘要）0然而，在有效劑量下，不 想要的副作用產生，舉例來説，骨稀鬆性改變，其可歸因 於抗雌激素劑之系統性作用。使用抗雌激素劑之長期治療 後會發生之雌激素喪失至少限制了它在婦女#避孕中之正規 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝----1--，訂-----jmr 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 503106 五、發明説明（2 應用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取後DE-A 42 1 3 005揭示芳香酶抑制劑，在雌性靈 長類之月經週期基本上仍未受影響之劑量下，對於生育年 齡之雌性靈長類避孕之應用。避孕作用所需之每日劑量之 絕對水平完全視所使用芳香酶抑制劑之性質而定。對於高 度活性之芳香酶抑制劑，#曰劑量往纟爲自約〇 〇5至約3〇 耄克。在較低活性之芳香酶抑制劑例子中，每日劑量可爲較高。 至目纟』爲止，所有曾經可被利用作爲雄性中控制生育力 者爲橡皮套或輸精管切除。前者從接受度及避孕可靠性之 觀點而言爲合適性受限，而輸精管切除從生育力之觀點而 β通常是不可回復的。就效率。可靠性，施用方式及接受 度而言，可與用於婦女之口服避孕劑相比較之荷爾蒙性避 孕劑迄今尚未出現。荷爾蒙性避孕對於婦女之進一步較大 的方便爲其可回復性。 目如在發展雄性避孕劑所作努力之總論可在口 F Habemcht’s ’· Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin"，31 卷，1991，101-116 頁中發現到。 不論是經由許多燒基化物或經由棉子酚，其以"中國丸藥，， 著稱’之直接抑制精子產生或是經由使用睪固酮衍生物， 或LHRH類似物（激動劑及/或拮抗劑）與睪固酮衍生物之結 合或雄性素與妊娠激素之結合以阻斷腦垂體/下視丘系統之 間接抑制精子產生，迄今仍未有預期的成功。 最終地，上述之調配物很少符合現今雄性避孕劑之兩项 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
V1T 線 503106 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 最重要的需求，即該方法爲可回復的需求以及潛在副作用 爲儘可能地受限之需求。 進而’抗妊娠激素劑（競爭性黃體素受體拮抗劑）對於控 制雄性生育力之應用亦被描述（DE-A 40 39 561.8)。 當雄性Bonnet短尾猿猴利用rxj 486(11 yS -[(4-N，N-二甲基· 胺基）-豕基]-17/?-經基-17從·丙玦基-4,9( 10)-雌二晞-3-酮) 加以處理時，射出重量，每次射出之精子數目之降低，精 子運動力之減低，精子形態之異常以及尖體之喪失/損傷均 可被觀察到。 本發明的基本問題爲提供用於可回復性控制雄性生育力 之藥劑，其與已被提出之指示藥劑相較下具有較少的副作 用及/或較佳的易處理性。 該問題可經由在控制雄性生育力之藥劑製造中使用抗雌 激素劑而得到解決。 目前已發現到，令人驚異地，抗雌激素劑改變了精子的 尖體狀態。舉例來説，在抗雌激素劑之影響下，尖體反應 之開始被觀察到。同時，抗雌激素劑降低了精子的運動力 〇 尖體反應之過早謗發及精子運勤力之降低可產生那些精子 無法使受精之結論。 另一方面，許多雄性性功能之參數仍保持未受抗雌激素 劑之影響··雄性生殖道器官之重量以及精子之濃度並未政變 0 因此抗雌激素劑得到精子功能可回復性之抑制作用，其 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· 訂_ 503106 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲成功的受精作用所必須的。 那些結果格外地令人驚訏，因爲抗雌激素劑，舉例來説 三苯氧胺或氣芪酚，曾被用來減緩一些雄性病人中的生育 力異常[Acosta等人，Fcrtil· Steril· 55，1150-1156頁（1991)] 。它們的用途被認爲是妨礙了睪丸中雌激素濃度之假定區 域性增加，其可能是生育力異常之原因。在那些病人中， 抗雌激素劑之兩種成份的活性爲重要的：第一是抗雌激素 劑本身活性，及第二由回饋機制（反-調控）所引起睪固酮中 的内源性增加。 上述抗雌激素劑之性質可從利用ICI抗雌激素劑7以-[9- (4,4,5,5,5-五氟戊基亞橫酸基）-壬基]_雌_1，3,5(1〇)-三晞_3，17 二醇在完整的成熟雄性大鼠上所施行之實驗中發現到。 該化合物可被使用作爲用於該等級物質之所有化合物之 標準化合物。 實驗進行設計且結果被呈現於下： 大鼠 完整雄性動物大約重量200克 利用ICI 7 α -[9-(4,4,5,5,5_五氟 2.5毫克/公斤於〇·2毫升載劑中 戊基亞磺醯基）-壬基]-雌-1，3，皮下方式基於油狀物（苯曱酸 5(10>三烯_3，17/3 -二醇加以處芊基酯/蓖蔴油） 理之一组 (η=6 ;動物之數目） 載劑對照組 (η=6 ;動物之數目） 處理期 0.2毫升載劑lx每曰 28天 -7- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNs )越谈〇 χ別公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -線 503106 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 雄性生殖道之器官重量及組織學精囊，前列腺，睪丸，附睪 之決定 精子回收 從附睪進行回收 (附睪精子） 測定： -運動力 -數目 -尖體狀態（依據WHO指導原則 ) 相關於雄性生殖道之器官重量及精子性質之觀察： 1 ·對於研究器官之重量及組織學沒有影響。 2 ·抑制運動力。 3.謗發尖體反應之過早開始。 這些觀察清楚地呈現抗雌激素劑適於生產用以控制雄性 生育之藥劑。 依據本發明之合適抗雌激素性化合物爲競爭性抗雌激素 劑（雌激素-受體拮抗劑）與芳香酶抑制劑兩種。依據本發明 之雌激素-受體拮抗劑與芳香酶抑制劑可衍生自類固醇及衍 生自非頒固醇化合物二者。依據本發明，卻被了解的是抗 雌激素随化合物’最廣義地説，僅爲儘可能具選擇性之化 合物’即其基本上只抑制雌激素之活性及/或降低其濃度。 雌激素-受體拮抗劑經由自受體取代雌激素而進行競爭性 作！! it香酶抑制劑則抑制雖激素之生物合成。胺越精型 之σ物。即在3-位置經烷基之3_(4_胺基苯基）哌啶· “張尺度適用 --------裝---一-\--奵-----IP 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 503106 A7 ______B7 五、發明説明（6 ) 2,6-二酮，以及其它化合物，其除了降低雌激素水平，亦 降低其它性荷爾蒙之血清濃度，依據本發明並不適合作爲 抗雌激素性化合物。 可能被提到作爲實例之非類固醇雌激素-受體拮抗劑·· 三苯氧胺=(Z)_2_[p-(1，2-二苯基-1-丁烯基）_苯氧基]_ N，N-二甲基-乙基胺
Nafoxidin = l-2_[4_(6-甲氧基-2-苯基 _3,4-二氫-1- 蓁基）-苯氧基]-乙基吡咯烷，氫氣化物 Mer25 = l_[p-(2-二乙基胺基乙氧基）_苯基]_2_ (P -甲氧基苯基）-1-苯基乙醇 Raloxifen = 6 -羥基-2 - (ρ·樂基苯基）苯並[b]嘍吩_ 3-基 -ρ-(2 -旅淀基乙氧基）苯基酮，氫氣化物
Centchroman 1，1，2-二本基丁-1-晞型之其它化合物，特別是1，1_雙（3，_ 乙醯氧-本基）-2-苯基-丁 -1-晞[j Cancer Res. Clin. Oncol. (1986)，112, 119-124 頁]; 進而，適合作爲類固醇雌激素-受體拮抗劑者，舉例來說 11沈-甲氧基-17從-乙晞基-i，3,5(l〇)-雌二烯-3，17々_二醇及 16/?-乙基雌二醇，：^-11-丁基-：^_甲基-11-(3，17/?-二羥基雌-1，3,5(10)-二晞-7從-基）-十一垸醯胺以及 7從-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基）壬基]雌_1，3,5(1〇卜三 烯-3，1 7卢-二醇。 合適的環化酶抑制劑爲適合作爲環化酶受質之任何化合 ；__________ ~ 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 線 503106 A7 B7 五、發明説明（7 ) 物，舉例來説，1-甲基雄-1，4-二晞-3，17-二酮（Atamestan) ，其見述於 German Offenlegungsschrift 33 22 285 中；睪内 產旨（17從-氧-0-類雄-1，4-二烯-3，17-二酮），其見述於1〇111>11玨1 of Endocrinology and Metabolism 49,672(1979);見於於 "Endocrinology" 1973, 92卷，編號 3，874 頁中之化合物； 雄-4，6-二歸τ -3，17 -二 S3 ’ . 乙酸雄-4,6-二烯_17卢_醇-3-酮酯， 雄_1，4,6_ 三晞-3，17-二酮， 4-雄烯-19-氣-3，17-二酮，及 4-雄烯-3,6，17_三酮； 19-块基化類固醇，其見述於German0ffenlegungsschrift31 24 780 ; 10-(1,2-丙二烯基）類固醇，其見述於German Offenlegungsschrift 31 24 719 ; 1 9 -硫代-雄烴衍生物，其見述於具有發表編號1 〇 〇 5 6 6之 歐洲專利申請書； 4-雄晞-4-醇-3，17-二酮以及其酯類，其見述於 "Endocrinology" 1977，100卷，編號6，1684 頁及英國專利 説明書 4,235,893 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-甲基-15α-烷基-雄-1，4-二烯-3，17-二酮，其見述於German Offenlegungsschrift 35 39 244 ; 10y5-炔基-4,9(11) -雌二晞衍生物，其見述於German Offenlegungsschrift 36 44 358 ;及 l，2yS-亞甲基-6-亞甲基-4-雄烯-3，17-二酮，其見述於歐洲專 -10- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4麟（21〇Χ297公釐） 503106 A7 B7 五、發明説明（8 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 利説明書0 250 262。 可说有提到非類固醇方香酶抑制劑[4-(5,6,7,8-四氫咪嗅 [1，5泛]p比症-5-基）爷腈單氫氣化物](Cancer Res.，48，834-838頁，1988)及見述於EP-A 0 411 735中之環亞烷基吡咯之 實例。後項化合物之最著名代表物爲pentrozole，其已曾被 提到過。 此外，明確地指示作爲DE-A 42 13 005中之芳香酶抑制劑 之化合物可在本發明之文章内進行使用。 该表並非毫無遺漏的；以上提到刊物中所描述的其它抗 雌激素劑以及來自本文未提到之刊物者亦爲合適的。 抗雌激素劑可根據本發明依照不同的治療計畫被使用來 抑制雄性生育力。 1 ·間歇性治療 每天至每週一次口服治療達4至1 2個月。 然後：3至5個月的無治療期，接著重覆如先前之治療。 2.持續性治療 每天一次口服施予或 以自兩天至最大七天之規則間隔口服施予或以規則間隔（ 如lx每月，1X每季等）之儲積配方施予。 爲了製造用於控制雄性生育力之藥劑，抗雌激素劑以每 天自〇·1至100毫克ρ·〇·三苯氧胺之份量或同等有效量之另 一抗雌激素劑進行使用。 當一倚存配方被使用來製造依據本發明之藥劑時，該儲 存配方經選擇以使抗雌激素劑之每日釋出速率爲自〇 i至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
*.、1T 線 -11 503106 A7 B7 五、發明説明（9 ) 100毫克之三苯氧胺或同等有效量之另一抗雌激素劑。 同等有效量之其它抗雌激素劑，即在其雄性生育力之抑 制作用中相當於指示份量之三苯氧胺所提供抑制作用之份 量，舉例來説，可在利用雌激素刺激後以子宮生長抑制試 驗進行測定。 用於本發明目的之抗雌激素劑配方爲，在製造口服劑量 單位之例子中，完全類似於三苯氧胺之已知用途（Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1985, 21^, 985及 J· S Patterson，”10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer11 in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, New Yerk (1987)) ° 爲了儲存配方之用途，抗雌激素劑可被調製成爲微結晶 懸浮液，成爲油狀溶液或含活性成份之載劑形式（穿皮系統） 〇 下列實施例用以更加詳細地説明本發明。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 20.0毫克 三苯氧胺（具有部分激發活性之抗雌激素劑） 140.0亳克 乳糖 55.0毫克 玉米澱粉 2.5毫克 聚-N-乙烯基吡咯烷酮25 2.0毫克 氣相二氧化矽 0.5毫克 硬脂酸鎂 220.0毫克 錠劑之總重量，該錠劑是以習用之方式在一 _ -12- 本紙張纽適用中國國^^ ( CNS ) A4規格（210父297公釐7 503106 A7 B7 五、發明説明（10 實施例2 5.0毫克 150.0毫克 60.0毫克 2.5毫克 2.0毫克 0.5毫克 220.0毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 0.2毫克 160.0毫克 54.8毫克 2.5毫克 2.0毫克 壓片機上進行製備。選擇性地，依據本發明 之活性成伤可分別與半量的上不添加劑進行 混合及恩製以形成兩層之鍵劑。 7從-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基）_壬基] 雌_1，3,5(10)-三烯-3，17/?-二醇（純化之抗雌激素劑） 乳糖 玉米澱粉 聚-N-乙晞基吡咯烷酮25 氣相二氧化矽 硬脂酸鎂 錠劑之總重量，該錠劑是以習用之方式在_ 壓片機上進行製備。選擇性地，依據本發明 之活性成份可分別與半量的上示添加劑進行 混合及壓製以形成兩層之錠劑。 5-[環亞戊基-(1-咪峻基）_甲基]_遠吩_2_腈（芳 香酶抑制劑-pentrozole) 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基吡咯烷酮25 氣相二氧化矽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
•13- 503106 A7 B7 五、發明説明（11 ) 0.5毫克 硬脂酸鎂 220.0毫克 錠劑之總重量，該錠劑是以習用之方式在一 壓片機上進行製備。選擇性地，依據本發明 之活性成份可分別與半量的上示添加劑進行 混合及壓製以形成兩層之錠劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 503106 第85105880號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年1月) A8 B8 C8 D8 修正 本年月ΰ 補充 91。L I 々、申請專利範圍 1. 一種用於控制雄性生育力之醫藥組合物，其包含類固醇 性雌激素-受體拮抗劑作為活性成分。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該雌激素-受體拮抗劑係為純拮抗劑。 3. —種用於控制雄性生育力之醫藥組合物，其包含芳香酶 抑制劑作為活性成份。 4. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中雌激素-受 體拮抗劑係為7 α -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基）-壬基] 雌-1，3,5(10)-三烯-3，17召-二酮。 5. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中芳香酶抑 制劑係為Atamestan 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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