CZ293771B6 - Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv - Google Patents

Abstract

Předložené řešení popisuje použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.ŕ

Description

Použití steroidních antagonistů estrogenových receptoru pro výrobu léčiv

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití steroidních antagonistů estrogenových receptoru (antiestrogenů) pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.

Dosavadní stav techniky

Antiestrogeny zahrnují v užším smyslu látkovou třídu takových sloučenin, které mohou vytěsňovat esterogeny z jejich stávajících receptoru (antagonisté estrogenových receptorů) a v širším smyslu také sloučeniny, které zabraňují synteze estrogenů zjejich metabolických předstupňů v organismu - androgenních sloučenin se steroidní strukturou 3-keto-4-en - inhibici enzymu aromatázy (inhibitory aromatázy). K oběma těmto skupinám, které potlačující biologický účinek estrogenů, patří jak steroidní, tak i nesteroidní sloučeniny. Mezi kompetitivní estrogeny patří vedle tak zvaných čistých antiestrogenů, jako příkladně 7a-[9-{4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-l,3,5-(10)-trien-3,17|3-diol také takové sloučeniny, které vedle jejich antagonistického účinku vykazují také výrazné agonistické, tedy estrogenní účinky. Nejvýznamnějším zástupcem posledně jmenovaných sloučenin je tamoxifen.

Bylo již popsáno množství indikací, na které se mohou antiestrogeny nasadit. Nejznámnějším příkladem je již dlouho prováděné klinické ošetřování karcinomu prsu tamoxifenem.

Rovněž je popsáno používání antiestrogenů (Centchroman) k ženské antikoncepci (Nittyanand S., Kamboj V. P. [1992] Centrochroman: contraceptive efficacy and safety profile. Intemational Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992, Bombay, India, programs and anstracts). Při účinném dávkování dochází ovšem k nežádoucím vedlejším účinkům jako příkladně k osteoporetickým změnám, které jsou způsobeny systemickým účinkem antiestrogenů. Deprivace estrogenu, ke které může dojít po dlouhodobém ošetřování antiestrogenem, přinejmenším omezuje jeho pravidelné používání k antikoncepci u žen.

Ve spisu DE-A42 13 005 se popisuje použití inhibitorů aromatáz k zabránění početí u samic primátů v reprodukčním věku v dávkách, při nichž zůstává menstruační cyklus samic primátů v podstatě neovlivněn. Absolutní velikost denních dávek potřebných pro antikoncepční účinek přitom zcela závisí na druhu použitého inhibitoru aromatázy. U vysoce aktivních inhibitorů aromatáz leží denní dávky zpravidla mezi 0,05 až asi 30 mg. U méně aktivních inhibitorů aromatáz mohou být ale denní dávky také vyšší.

K řízení plodnosti u mužů jsou dodnes k dispozici pouze kondomy nebo vasektomie. První způsob je jak z hlediska přijatelnosti, tak i z hlediska jistoty antikoncepce vhodný jen podmínečně, vasektomie, je z hlediska plodnosti zpravidla ireverzibilní. Hormonální antikoncepční prostředek, který by byl z hlediska efektivnosti, bezpečnosti, způsobu použití a přijatelnosti srovnatelný s orálními antikoncepčními prostředky pro ženy není dosud v dohledu. Další velkou výhodou hormonální antikoncepce u žen je její reverzibilita.

Souhrn aktuálního stavu snah o vývoj antikoncepčního prostředku pro muže uvádí U. F. Habenicht v „Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin“, svazek 31, 1991, strany 101-116.

Ani přímá inhibice spermatogeneze různými alkylancii nebo Gossypolem, který se stal známý jako „Chinapille“, ani nepřímá inhibice spermatogeneze blokádou hypofyzového-hypothalmického systému za použití derivátů testosteronu, analogů LHRH (agonisté případně antagonisté)

- 1 CZ 293771 B6

I v kombinaci s deriváty testosteronu nebo v kombinaci androgenu s gestagenem dosud nepřinesla žádoucí úspěch.

Popsané způsoby tedy vlastně nesplňují ani jeden z obou nejdůležitějších požadavků na moderní antikoncepční prostředek pro muže, totiž požadavek na reverzibilitu metody a pokud možno nepatrný potenciál vedlejších účinků.

Dále bylo popsáno také použití antigestagenů (kompetitivních antagonistů progesteronových receptorů) k řízení plodnosti u muže (DE-A 40 39 561).

Při medikaci samců makakůBonnet pomocí RU 486 (lip-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17|3hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on) bylo pozorováno snížení hmotnosti ejakulátu, počtu spermií v ejakulátu, pokles pohyblivosti spermií, morfologické anomálie spermií a ztráta/negativní ovlivnění akrosomů.

Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici léčivo k reverzibilnímu řízení fertility u muže, které má ve srovnání s dosud navrženými léčivy pro tuto indikaci vykazovat nižší vedlejší účinky případně lepší manipulovatelnost.

Tento úkol se řeší použitím antiestrogenů k výrobě léčiv pro řízení fertility u muže.

Podstata vynálezu

Nyní bylo objeveno, že antiestrogeny překvapivě mění akrosomální status spermií: za účinku antiestrogenů se pozoruje počínající akrosomální reakce. Zároveň s tím je antiestrogeny negativně ovlivněna motilita spermií. Z předčasné indukce akrosomální reakce a omezení motility spermií je možné usuzovat, že tyto spermie nejsou schopné oplodnit.

Na druhé straně zůstávají různé parametry mužských sexuálních funkcí antiestrogeny neovlivněny: hmotnost orgánů mužského reprodukčního traktu a koncentrace spermií se nemění.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility, výhodně použití, při kterém je antagonista estrogenových receptorů čistým antagonistou.

Obzvláště výhodné je použiti, při kterém je antagonista estrogenových receptorů 7a-[9(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17β—diol.

Pomocí antiestrogenů se tak dosáhne reverzibilní potlačení funkcí spermií, které jsou podstatné pro úspěšné oplodnění.

Tento výsledek je ještě více udivující, jestliže se antiestrogeny jako příkladně tamoxifen nebo clomifen použijí u určitých mužských pacientů k odstranění poruch fertility [Acosta a spol., Fertil. Steril. 55, strany 11 500-6 (1991)]. Tím má být započteno domnělé lokální zvýšení koncentrace estrogenů v testes, které možná může být příčinou pro poruchy plodností. U těchto pacientů se uplatní dvě účinné složky použitých antiestrogenů: jednak antiestrogenní účinek per se, jednak endogenní zvýšení hladiny testosteronu podmíněné mechanismem feedback (protiregulace).

Výše popsané vlastnosti antiestrogenů vyplývají z pokusů, které byly provedeny s antiestrogenem ICI 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l,3,5-(10)-trien-3,17p-diolem na intaktních dospělých samcích krys.

-2CZ 293771 B6

Tato sloučenina může být vzata za standardní sloučeninu pro všechny sloučeniny této třídy.

Provedení pokusů a jejich výsledky vyplývají z následujícího přehledu:

Krysy	Intaktní samci zvířat, hmotnost asi 200 g
Skupina ošetřená ICI 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17 β-diol (n = 6; počet zvířat)	2,5 mg/kg v 0,2 ml vehikula subkutánně v olejové bázi (benzylbenzoát/ricinový olej)
Kontrola vehikula (n = 6; počet zvířat)	0,2 ml vehikula lx denně
Doba ošetřování	28 dní
Stanovení hmotnosti orgánů samčího reprodukčního traktu a histologie	Semenný váček, prostata, varle, nadvarle
Získávání spermií	Získávání z nadvarlete (epididymální spermie)
Stanoví se	- motilita - počet - akrosomální status (podle směrnic WHO)

Výsledky z hlediska hmotnosti orgánů samčího reprodukčního traktu a vlastností spermií:

1. žádný vliv na hmotnost a histologii vyšetřovaných orgánů

2. snížení motility

3. indukce předčasně začínající akrosomální reakce.

Tyto výsledky jednoznačně ukazují, že antiestrogeny jsou vhodné k výrobě léčiv k řízení mužské fertility.

Jako antiestrogenně působící sloučeniny přicházejí podle vynálezu v úvahu jak kompetitivní antiestrogeny (antagonisté estrogenních receptorů), tak i inhibitory aromatáz. Antagonisté receptorů estrogenu a inhibitory aromatáz podle předloženého vynálezu mohou být odvozeny od steroidů nebo od nesteroidních sloučenin. Mezi antiestrogenně působícími sloučeninami v nejširším smyslu se podle předloženého vynálezu rozumí jen takové sloučeniny, které působí pokud možno selektivně, to znamená, které v podstatě pouze tlumí účinek estrogenu a/nebo snižují jejich koncentraci.

Antagonisté receptorů estrogenu působí kompetitivně, čímž vytěsňují estrogeny z receptorů, zatímco inhibitory aromatáz potlačují biosyntézu estrogenů. Sloučeniny typu aminoglutetimidů, to znamená 3-(4-aminofenyl)piperidin-2,6-dionů alkylovaných v pozici 3 a další, které kromě hladiny estrogenu snižují také koncentrace dalších sér sexuálních hormonů, nejsou podle předloženého vynálezu vhodné jako antiestrogenně účinné sloučeniny.

Jako nesteroidní antagonisté estrogenních receptorů je možné příkladně uvést

Tamoxifen = (Z)-2-[p-(l,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxy]-N,N-dimethylethylamin,

Nafoxidin = hydrochlorid l,2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-l-naftyl)-fenoxy]-ethylpyrrolidinu,

Mer25 = l-[p-(2-diethylarninoethoxy)-fenyl]-2-(p-methoxyfenyl) 1-fenylethanol,

Raloxifen = hydrochlorid 6~hydroxy-2-(p-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl-p-(2piperidino-ethoxy)fenylketonu,

Centchroman dále sloučeniny typu 1,1,2-trifenylbut-l-en, obzvláště l,l-bis-(3-acetoxyfenyl)-2-fenyl-but1-en [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, str. 119-124];

dále připadají v úvahu jako steroidní antagonisté estrogenních receptorů:

la-methoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-3,17p-diol a 16|3-ethylestradiol,

N-n-butyl-N-methyl-11—(3,17(3-dihydroxyestra-l ,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekanamid a

7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17[3-diol.

Jako inhibitory aromatáz jsou vhodné všechny sloučeniny, které přicházejí v úvahu jako substrát pro aromatázy jako příkladně l-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion (atamestan), popsaný v německém spise DE 33 22 285, testolakton (17a-Oxa-D-homoandrost-l,4-dien-3,l 7-dion), popsaný vJoumal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979), sloučeniny popsané v „Endocrinology“ 1973, Vol. 92, No. 3, strana 874 androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-4,6-dien-l 7p-ol-3-on-acetat, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-androsten-l 9-chlor-3,17-dion, 4-androsten-3,6,17-trion,

19-alkynylované steroidy popsané v německém spise DE 31 24 780, 10-(l,2-propadienyl)-steroidy popsané v německém spise DE 31 24 719, deriváty 19-thio-androstanu, popsané v evropské patentové přihlášce EP 100 566, 4-androsten-4-ol-3,l 7-dion a jeho estery, popsané v „Endocrinology“ 1977, Vol. 100, No. 6, strana 1684 a v patentovém spisu US 4 235 893, l-methyl-15a-alkyl-androsta-l,4-dien-3,17-dione, popsané v německém spise DE 35 39 244, deriváty 1 Οβ—alkinyl—4,9(1 l)-estradienu popsané v německém spise DE 36 44 358 a l,2p~methylen-6-methylen-4-androsten-3,l 7-dion popsaný v evropské patentové přihlášce EP 0 250 262.

Jako nesteroidní inhibitory aromatáz lze jmenovat příkladně [4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5a]-pyridin-5-yl)benzonitril-mono-hydrochlorid] (Cancer Res., 48, strany 834-838, 1988) a cykloalkylenazoly popsané vEP-A0 411 735. Nejznámějším zástupcem posledně jmenovaných sloučenin je již zmiňovaný pentrozol.

Dále se mohou v rámci předloženého vynálezu použít jako inhibitory aromatáz sloučeniny explicitně zmíněné v DE-A 42 13 005.

Tento výčet není konečný; také jiné antiestrogeny popsané v uvedených spisech i ve zde neuvedených spisech jsou vhodné.

Antiestrogeny se mohou podle předloženého vynálezu používat k potlačení mužské fertility na základě různých schémat podávání.

-4CZ 293771 B6

1. Přerušované podávání

Jedenkrát denně až týdně orální podání po dobu 4 až 12 měsíců. Potom interval bez podávání 3 až 5 měsíců. Potom navazuje obnovené podávání, jak je uvedeno výše.

2. Kontinuální podávání

Jedenkrát denně orální aplikace nebo orální aplikace ve dvoudenním až maximálně sedmidenním cyklu nebo aplikace depotních přípravků v pravidelných intervalech (příkladně lx měsíčně, lx kvartálně tak dále).

K výrobě léčiva pro řízení mužské fertility se antiestrogeny použijí v denním množství 0,1 až 100 mg p.o. Tamoxifenu nebo účinkem ekvivalentní množství jiného antiestrogenu.

V případě použití depotního přípravku k výrobě léčiva podle vynálezu se tento depotní přípravek volí tak, aby uvolněná denní dávka antiestrogenu odpovídala 0,1 až 100 mg Tamoxifenu nebo účinkem ekvivalentnímu množství jiného antiestrogenu.

Účinkem ekvivalentní množství jiných antiestrogenu, to znamená množství, které odpovídá množství Tamoxifenu uvedenému pro potlačení mužské fertility, se mohou stanovit příkladně testem útlumu růstu uteru po stimulaci estrogenem.

Formulace antiestrogenú k účelu podle předloženého vynálezu se provádí v případě výroby jednotek k orálními dávkování zcela analogicky, jako je již známé pro užívání Tamoxifenu (Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985, 21, 985 a J. S. Patterson, „10 Years od Tamoxifen in Breast Cancer“ v Hormonal Manipulation of Cancer, Peptides, Growth Factors and New (Anti)steroidal Agents, Raven Press, New York, (1987).

Pro použití antiestrogenu v depotních přípravcích se může vyrábět jako mikrokrystalická suspenze, jako roztok v oleji nebo ve formě nosiče obsahujícího účinnou látku (transdermální systém).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení vynálezu:

Příklad 1

20,0 mg Tamoxifen (antiestrogen s agonistickým parciálním účinkem)

140,0 mg laktóza

55,0 mg kukuřičný škrob

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25

2,0 mg aerosil

0,5 mg stearát hořečnatý

220,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety.

-5CZ 293771 B6

I

Příklad 2

5,0 mg	7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17 β— diol
150,0 mg 60,0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg	laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý
220,0 mg	celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety.

Příklad 3

5,0 mg	5-[cyklopentyliden-l-imidazolyl)-methyl]-thiofen-2-karbonitril (inhibitor aromatáz Pentrozol)
160,0 mg 54,8 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg	laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý
220,0 mg	celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.

2. Použití podle nároku 1, při kterém je antagonista estrogenovaných receptorů čistým antagonismu.

3. Použití podle nároku 2, při kterém je antagonista estrogenových receptorů 7a-[9-(4,4,5,5,5pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)—trien—3,17 β—diol.