KR19980703057A - 남성용 피임제로서의 항에스트로겐의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 남성 피임용 제약 제제 제조에서의 항에스트로겐 (아로마타제 억제제, 에스트로겐 수용체 안타고니스트)의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 남성용 피임제용 제약 제제의 제조에서의 항에스트로겐의 용도에 관한 것이다.
보다 좁은 의미에서, 항에스트로겐은 그들 각각의 수용체(에스트로겐 수용체 길항제)로부터 에스트로겐을 치환할 수 있는 화합물, 보다 넓은 의미에서, 효소 아로마타제를 억제함으로써(아로마타제 억제제) 유기체 내에서 물질 대사 전구체로부터 에스트로겐의 합성을 방지하는 화합물(3-케토-4-엔 스테로이드 구조를 갖는 안드로겐 화합물)의 물질의 그룹을 포함한다. 결과적으로 에스트로겐의 생물학적 작용을 억제하는 이들 2가지 그룹은 각 경우에 스테로이드성 및 비스테로이드성 화합물의 범주에 속한다. 예를 들면, 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올과 같은 소위 순수 항에스트로겐 이외에, 안타고니스트적 작용 이외에 상당한 아고니스트적 작용, 즉, 에스트로겐 작용을 갖는 화합물들이 경쟁적인 항에스트로겐이다. 후자의 가장 현저한 대표예는 타목시펜이다.
항에스트로겐이 사용될 수 있는 상당한 수의 치료들이 이미 존재한다. 가장 잘 알려진 예는 오랫동안 시행되어 온 타목시펜을 사용한 유방암의 임상적 치료이다.
여성 피임을 위한 항에스트로겐(센트크로만)의 용도가 개시되어 있다 (Nittyanand, S., Kamboj VP [1992] Centchroman: Contraceptive Efficacy and Safety Profile, International Conference on Fertility Regulation, 1992. 11. 5-8, India, Bombay, Programs and Abstracts). 그러나, 유효량의 복용시, 예를 들면, 항에스트로겐의 전신 효과에 기인한 것일 수 있는 예를 들면, 골다공증적 변화와 같은 바람직하지 않은 부작용이 발생한다. 항에스트로겐의 장기간 치료 후에 발생할 수 있는 에스트로겐 결핍은 여성 피임에 대한 최소한의 그들의 정기적인 사용도 제한한다.
마지막으로, 독일 특허 출원 제42 13 005호는 여성의 월경 주기가 기본적으로 영향을 받지 않는 복용량으로 가임 연령의 여성에게 대한 피임을 위한 아로마타제 억제제의 사용을 개시하고 있다. 이 경우에, 피임 효과에 요구되는 일일 복용량의 절대치는 사용되는 아로마타제 억제제의 유형에 전적으로 의존한다. 활성이 큰 아로마타제 억제제의 경우, 일일 복용량은 일반적으로 약 0.05 내지 약 30 mg이다. 활성이 적은 아로마타제 억제제의 경우에 일일 복용량은 더 높을 수도 있다.
남성 피임의 경우, 이제까지는 콘돔 및 정관 절제술만이 이용가능해 왔다. 콘돔은 단지 사용 준수성 및 피임 신뢰성의 면에서만 적합하고; 정관 절제술은 일반적으로 수정 능력에 대하여 비가역적이다. 효율, 신뢰성, 사용 유형 및 복용 준수의 면에 있어서, 여성용 경구 피임제에 필적할 만한 호르몬 피임제는 이전에 제공된 바 없었다. 여성용 호르몬 피임제의 다른 주요 잇점은 그의 가역성이다.
남성용 피임제의 개발을 위한 노력의 현재 상태의 요약은 문헌[U. F. Habenicht in Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin [Minutes of the Society of Friends of Natural Science in Berlin], Vol 31, 1991, pp. 101-116]에서 발견된다.
한방 피임제로 알려진 고시폴(gossypol) 또는 다수의 알킬화제에 의한 정자 발생의 직접적인 억제나 테스토스테론 유도체와 또는 게스타겐과 안드로겐의 배합과 배합된 LHRH 유사체(아고니스트 또는 안타고니스트)의 테스토스테론 유도체를 사용하여 뇌하수체-시상하부 계를 블록킹함에 의한 정자 발생의 간접적인 억제 모두 아직까지 요망되는 성공을 거두지 못했다.
결국, 상기한 시도들은 남성용의 현대 피임제의 2가지 가장 중요한 요건, 즉, 방법의 가역성 및 부작용에 대한 가장 낮은 잠재성의 하나 이상을 만족시키지 못한다.
아울러, 남성 피임용 항게스타겐(경쟁적 프로게스테론 수용체 안타고니스트)의 사용이 개시되어 있다(독일 특허 출원 제40 39 561.8호).
RU 486 (11β-[(4-N,N-디메틸아미노)-페닐]-17β-히드록시-17α-프로피닐-4,9(10)-에스트라디엔-3-온)을 사용한 수컷 보네트 원숭이의 치료의 경우에, 사정량, 사정당 정자수의 감소, 정자 이동성의 감소, 정자의 형태적 이상, 및 선체의 손실/저해가 관찰되었다.
본 발명의 목적은 이와 같은 징후에 대하여 이미 제안된 제약 제제와 비교하여 부작용이 더 작거나 취급성이 더 우수한, 남성 수정 능력의 가역적인 조절을 위한 제약 제제를 제공하는 것이다.
이 목적은 남성 피임용 제약 제제 제조에 항에스트로겐을 사용함으로써 이루어진다.
이제 항에스트로겐이 놀랍게도 충분하게 정자의 선체 상태를 변화시키는 것을 알아내었다. 따라서, 항에스트로겐의 영향 하에 초기 선체 반응이 관찰된다. 동시에, 정자의 이동성은 항에스트로겐에 의해 손상된다.
선체 반응의 초기 유도 및 정자 이동성의 제한은 정자의 수정을 불가능한 것으로 할 수 있다.
한편, 남성의 성적인 기능의 다양한 파라미터들이 항에스트로겐에 의해 영향받지 않고 남아 있다: 남성 생식관의 기관 중량 및 정자 농도가 변화하지 않는다.
따라서, 항에스트로겐에 의해 성공적인 수정에 필수적인 정자 기능의 가역적인 억제가 얻어진다.
이들 결과는 수정 능력 장애를 바로잡기 위해 특정한 남성 환자들에게 사용되어 왔던 항에스트로겐, 예를 들면, 타목시펜 또는 클로미펜[Acosta 등, Fertil. Steril. 55, pp. 1150-6, (1991)] 보다 놀라운 것이다. 결과로서, 시험에서 존재하는 것으로 추정되는 국지적으로 증가된 에스트로겐 농도가 감소되어 수정 능력 장애의 원인이 될 수 있다. 이들 환자들의 경우, 사용된 항에스트로겐의 2가지 활성 성분들이 기능한다: 한편으로는, 항에스트로겐 작용 그 자체, 다른 한편으로는 내인성 테스토스테론이 피드백 메카니즘에 기인하여 증가한다(반억제).
정상의 성장한 수컷 래트에게 ICI-항에스트로겐-7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 사용하여 수행한 시험에서 항에스트로겐의 상기한 특성들이 얻어졌다.
이 화합물은 이와 같은 계열의 물질의 모든 화합물에 대하여 표준 화합물로서 간주될 수 있다.
시험 계획 및 결과를 하기 리스트에 기재한다.
| 래트 | 정상 수컷 동물, 체중 약 200 g |
| 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 ICI로 치료한 그룹 (n=6; 동물의 개체수) | 오일계(벤질벤조에이트/피마자유) 0.2 ml 비히클 중의 2.5 mg/kg의 피하 투여 |
| 비히클 대조(n=6; 동물의 개체수) | 0.2 ml 비히클 1 x 일일 |
| 치료 기간 | 28 일 |
| 수컷 생식관의 기관 중량의 측정 및 조직학 | 정액 소낭, 전립선, 고환, 부고환 |
| 정자의 추출 | 부고환으로부터의 추출(부고환 정자) |
| 측정: | -- 운동성 -- 수 --선체 상태(WHO-풍부선에 해당) |
수컷 생식관의 기관 중량 및 정자의 특성에 관한 관찰:
1. 연구된 기관의 중량 또는 조직학에 대한 영향이 없음
2. 이동성의 억제
3. 조기에 초기 선체 반응의 유도
이와 같은 관찰들은 항에스트로겐이 남성 피임용 제약 제제의 제조에 적당함을 명백하게 보여준다.
항에스트로겐 작용을 갖는 화합물로서, 본 발명에 따른 경쟁적 항에스트로겐(에스트로겐 수용체 안타고니스트) 및 아로마타제 억제제가 적당하다. 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 안타고니스트 및 아로마타제 억제제를 스테로이드성 화합물 또는 비스테로이드성 화합물 둘다로부터 유도할 수 있다. 넓은 의미에서, 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물은 본 발명에 따르면, 가장 선택적인 작용 가능성을 갖는, 즉, 기본적으로 에스트로겐의 작용만을 억제시키고(거나) 그들의 농도를 감소시키는 화합물로서 정의된다.
에스트로겐 수용체 안타고니스트는 아로마타제 억제제가 에스트로겐의 생합성을 억제하는 동안 수용체로부터 에스트로겐을 치환시킴으로써 경쟁적 작용을 갖는다. 본 발명에 따르면, 아미노글루트에트이미드형의 화합물, 즉, 3-위치에서 알킬화된 3-(4-아미노페닐)피페리딘-2,6-디온 등은 에스트로겐 농도 이외에도 다른 성 호르몬 세럼 농도에 대한 감소 작용을 나타내어 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물로서 적당하지 않다.
비스테로이드성 에스트로겐 수용체 안타고니스트는, 예를 들면, 하기와 같다:
타목시펜=(Z)-2-[p-(1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸에틸아민,
나폭시딘=1-2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디히드로-1-나프틸)-페녹시]-에틸피롤리딘, 히드로클로라이드,
메르 25=1-[p-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐]-2-(p-메톡시페닐)-1-페닐에탄올
라록시펜=6-히드록시-2-(p-히드록시페닐)-벤조[b]티엔-3-일-p-(2-피페리디노-에톡시)페닐 케톤, 히드로클로라이드;
센트크로만
1,1,2-트리페닐부트-1-엔 유형의 다른 화합물, 특히 1,1-비스-(3'-아세톡시페닐)-2-페닐-부트-1-엔 [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, pp. 119-124];
또한, 스테로이드성 에스트로겐 수용체 안타고니스트로서 적당한 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
11α-메톡시-17α-에티닐-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17β-디올 및 16β-에틸에스트라디올. N-n-부틸-N-메틸-11-(3, 17β-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-운데칸아미드 및
7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3, 17β-디올.
아로마타제 억제제로서, 예를 들면, 독일 특허 공개 명세서 33 22 285에 기재된 1-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(아타메스탄), 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49, 672(1979)]에 개시된 테스토락톤(17α-옥사-D-호모안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온), 문헌[Endocrinology, 1973, Vol. 92, No. 3, p 874]에 개시된 화합물:
안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온,
안드로스타-4,6-디엔-17β-올-3-온-아세테이트,
안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온,
4-안드로스텐-19-클로로-3,17-디온,
4-안드로스텐-3,6,17-트리온,
독일 특허 공개 명세서 31 24 780에 개시된 19-알키닐화 스테로이드,
독일 특허 공개 명세서 31 24 719에 개시된 10-(1,2-프로파디에닐)-스테로이드,
유럽 특허 출원 공보 100 566호에 개시된 19-티오-안드로스탄 유도체,
문헌[Endocrinology, 1977, Vol. 100, No. 6, p 1684 및 미국 특허 제4,235,893호]에 개시된 4-안드로스텐-4-올-3,17-디온 및 그의 에스테르,
독일 특허 공개 명세서 35 39 244에 개시된 1-메틸-15a-알킬-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
독일 특허 공개 명세서 36 44 358에 개시된 10β-알키닐-4,9(11)-에스트라디엔 유도체 및 유럽 특허 출원 제0 250 262호에 개시된 1,2β-메틸렌-6-메틸렌-4-안드로스텐-3,17-디온.
비스테로이드성 아로마타제 억제제로서, 예를 들면, [4-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5a]-피리딘-5-일)벤조니트릴-모노-히드로클로라이드](Cancer Res., 48, pp. 834-838, 1988) 및 유럽 특허 출원 제0 411 735호에 개시된 시클로알킬렌아졸을 들 수 있다. 상기한 화합물의 가장 잘 알려진 대표예는 이미 기재된 펜트로졸이다.
또한, 독일 특허 출원 제42 13 005호에 아로마타제 억제제로서 구체적으로 언급된 화합물을 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있다.
이 리스트는 전체적인 것은 아니며; 상기 문헌에 개시된 다른 항에스트로겐 및 본 명세서에 언급되지 않은 문헌의 화합물도 적당하다.
항에스트로겐은 상이한 치료 계획에 따른 남성 수정 능력을 억제하는 데 사용할 수 있다.
1. 단속적 치료
4 내지 12 개월에 걸쳐 1일 1회 내지 1주 1회 경구 치료. 이어서, 3 내지 5 개월의 치료 없는 기간, 이후, 상기한 바와 같은 치료 재개.
2. 연속적 치료
일일 1회 경구 투여 또는 2일 내지 7일의 규칙적인 간격의 경구 투여 또는 규칙적인 간격의 데포 제형 투여(예를 들면, 1 x 1월 당, 1 x 쿼터 당)
남성 피임용 제약 제제를 제조하기 위하여 항에스트로겐을 일일량 0.1 내지 100 mg의 경구 타목시펜으로 또는 다른 항에스트로겐의 동등한 유효량으로 사용한다.
본 발명에 따른 제약 제제의 제조에서 데포 제형을 사용하는 경우, 이와 같은 데포 제형은 항에스트로겐의 일일 방출량이 타목시펜 0.1 내지 100 mg 또는 다른 항에스트로겐의 동등한 유효량이 되는 방식으로 선택한다.
다른 항에스트로겐의 당작용량, 즉, 남성 수정 능력의 억제를 위한 타목시펜의 제시된 양에 해당하는 양은 예를 들면 에스트로겐 자극 후 자궁 성장 억제 시험에서 측정될 수 있다.
경구 복용 단위의 제조의 경우에, 본 발명의 목적을 위한 항에스트로겐 제형은 타목시펜의 이미 공지된 용도에 완전히 유사하게 수행된다[Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1985, 21, 985 및 J. S. Patterson, 10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti)steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)].
데포 제형에서 사용되는 항에스트로겐의 경우, 미세 결정성 현탁액으로서, 오일상 용액으로서, 또는 활성 성분들을 함유하는 비히클의 형태로 제조할 수 있다(경피 시스템).
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는 데 사용된다.
실시예 1
20.0 mg 타목시펜 (아고니스트적 부분 작용을 갖는 항에스트로겐), 140.0 mg 락토오스, 55.0 mg 옥수수 전분, 2.5 mg 폴리-N-비닐피롤리돈 25, 2.0 mg 에어로질, 0.5 mg 마그네슘 스테아레이트의 총 220.0 mg 정제를 정제 프레스 상에서 통상적인 방법으로 제조한다. 또한 본 발명에 따른 활성 성분은 임의로는 각각 절반의 상기한 첨가제들과 함께 개별적으로 2층 정제로 압축시킬 수도 있다.
실시예 2
5.0 mg 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (순수 항에스트로겐), 150.0 mg 락토오스, 60.0 mg 옥수수 전분, 2.5 mg 폴리-N-비닐피롤리돈 25, 2.0 mg 에어로질 및 0.5 mg 마그네슘 스테아레이트의 총 220.0 mg 정제를 정제 프레스 상에서 통상적인 방법으로 제조한다. 또한, 본 발명에 따른 활성 성분을 임의로는 각각 절반의 상기한 첨가제들과 함께 별도로 2층 정제로 압축할 수 있다.
실시예 3
0.2 mg 5-[시클로펜틸리덴-(1-이미다졸릴)-메틸]-티오펜-2-카르보니트릴 (아로마타제 억제제-펜트로졸), 160.0 mg 락토오스, 54.8 mg 옥수수 전분, 2.5 mg 폴리-N-비닐피롤리돈 25, 2.0 mg 에어로질, 0.5 mg 마그네슘 스테아레이트의 총 220.0 mg 정제를 정제 프레스 상에서 통상적인 방법으로 제조한다. 또한 본 발명에 따른 활성 성분은 임의로는 각각 절반의 상기한 첨가제들과 함께 2층 정제로 압축시킬 수 있다.
Claims (7)
- 남성 피임용 제약 제제의 제조에서의 항에스트로겐의 용도.
- 제1항에 있어서, 에스트로겐 수용체 안타고니스트의 용도.
- 제1항에 있어서, 아로마타제 억제제의 용도.
- 제2항에 있어서, 타목시펜의 용도.
- 제2항에 있어서, 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 용도.
- 제3항에 있어서, 아타메스탄의 용도.
- 제3항에 있어서, 펜트로졸의 용도.
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