CN1158086A - 防治子宫内膜有丝分裂的方法 - Google Patents

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Abstract

一种防治子宫内膜有丝分裂的方法，该方法包括给需要治疗的患者施用所需有效剂量的式I化合物或其药学上适用盐的溶剂化物，其中，R1和R3独立地是H、-CH3、(a)或(b)，其中Ar是任选的取代苯基；R2系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

Description

防治子宫内膜有丝分裂的方法
子宫内膜(endometrium)由组织、血管、和受雌激素刺激经有丝分裂导致增生的腺体组成。处于正常月经期的妇女，每月激素的波动可引起子宫内膜的生长和脱落。如果妇女受孕，子宫内膜起营养和发育胚胎的作用。
许多子宫内膜癌的病例与称之为“子宫内膜增生”的疾患前兆有关系。子宫内膜增生可按其是否存在细胞学上的异常。是否存在发育不良及所构建模式的复杂程度来分类。细胞学异常对其发展癌变的可能性是最有预测性的指标。
存在细胞学异常的初级或囊样增生中约有8％的机遇发生癌变。而有细胞学异常的复合增生或腺瘤型增生发生癌变的机遇为29％。不存在细胞学异常时初级增生的癌变率为1％，复合增生的癌变率为3％。
随着雌激素水平不断地增高，子宫内膜也一直保持其生长状态(有丝分裂的活性)，在某种情况下引起子宫内膜组织的过多或子宫内膜增生。子宫内膜的过度生长经常是良性状态，但可能也是子宫内膜癌的前兆。由于这种危险的存在，医生极力主张妇女应避免长期任用雌激素治疗，因为长期使用雌激素过程中，如果子宫内膜不再脱落，可导致子宫内膜的生长过度，并且医生主张应迅速寻求医治雌激素过剩的治疗方案。(在激素代用品治疗中，使用黄体酮可引起长成的子宫内膜破裂、渗出或脱落)。
医生根据几种因素决定治疗方法。首先，他们检查来自组织活检或宫颈扩张与刮宫术的细胞。如果细胞是正常的只是过于饱满，这种情况下发展成癌变的可能性比表现出不规则增大的细胞核和其它细胞异常特征的情况下。在某些情况下宫颈扩张与刮宫术可表明癌变已经扩散。有丝分裂活性也是重要的。
子宫内膜癌是最常见的妇科病症，而且是继乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌之后处第四位的妇科常见恶性肿瘤。每年诊出子宫内膜癌的新病例大约有30,000～40,000例之间。而这种常见病症大多数病人出现在早期。
子宫内膜癌主要发病于绝经后的妇女，诊断出的患者平均年龄为58岁，而且40岁以前的病例占5％以下。子宫内膜癌的发病率在有乳腺瘤、子宫内膜瘤和卵巢瘤的妇女或属于高社会经济收入状态的妇女中表现较高。
出现子宫内膜癌最值得注意的危险因素是肥胖和由于使用黄体酮导致过多雌激素的存在。
子宫内膜癌临床分级的不准确性防碍了对其最佳治疗和治疗结果的分析。在未诊断出癌变转移或发生全身癌变之前，医学上目前采取的适合病人的最基本方法是整个子宫切除术/双侧输卵管卵巢切除术。
如果需要，可计划辅助治疗，这要取决于外科病理的结果仅仅是子宫内疾病还是子宫外疾病。如果病人的骨盆结是阳性的，那么可用外部射线对骨盆结节放疗；如果主动脉结节是阳性的，那么用外部射线对异常主动脉区域放疗。子宫外其它位置有癌变的患者可能需要整个腹部做放疗。根据病变扩散的部位，某些病人除了放疗外还需要系统治疗。
处于II期疾病的病人患子宫外或复发癌变的危险性较高。如果子宫颈的大小正常或大体上正常，可完全用外科条件进行筋膜外的经腹子宫全切术/双侧输卵管卵巢切除术(TAH/BSO)，并在术后进行放疗。对于大子宫颈，可选用两种方法。第一种方法是整个骨盆放疗，随后进行腔内移植，接着进行TAH/BSO并对异常主动脉的淋巴节采样。第二种选择的方法是基部子宫切除术。如果需要，可用双侧输卵管卵巢切除术和骨盆及异常动脉淋巴切除术并用放疗配合。
处于外科III期的疾病，主要外科方法是试验应用经腹子宫全切除术/双侧输卵管卵巢切除术来切除肿瘤。子宫外的病灶根据其位置和范围可必要地扩大放疗区域，全身化疗或激素治疗。对III期病人，可根据阴道或子宫旁的范围需彻底的转移性检查后进行放疗。
对IV期病变的大多数患者最好用系统疗法，它包括激素疗法或化学疗法。可以应用骨盆放疗或子宫切除以达到治标和控制病情的目的。
子宫内膜癌复发者骨盆处可用放疗。不幸的是，大多数这类病人出现病变的远距离转移。放疗后在骨盆中远离癌变中心的复发是很少见的。然而，假如这种情况发生了，经选择的患者可以作为骨盆去除术的志愿者。而对于大多数复发病人用激素或化学疗法治疗。
使用孕激素治疗复发性子宫内膜癌已有十年的历史。尽管在近来的试验中孕激素显示出较低(15-20％)的有效率，但是，它的总有效率大约为25％。患有子宫内膜癌的病人中，黄体酮和雌激素阳性的受试者对内分泌治疗有较好的应答性。多数阳性受试者对孕激素应答，而只有15％阴性受试者对孕激素应答。甲孕酮(Provera)和甲地孕酮(Megace)是最常用的药物。三苯氧胺(Nolvadex)也用来治疗复发性子宫内膜癌病人，并且以前对孕激素有效的病人对此药的治疗效果较好。
几个细胞毒药物对子宫内膜癌有活性，但均为短效，但对前期和复发性子宫内膜癌被认为是治标的。两个单独应用活性最好的药物是阿霉素和顺铂。许多细胞毒药物已合并使用，但是与单独用药的效果相比，多种药物化疗的结果未见明显地好转。
本发明提供了防治子宫内膜有丝分裂方法，该法包括给需要治疗的患者服用有效剂量的式I化合物及其药学上适用的盐和其溶剂化物，其中R1和R3独立地是H、
Figure A9519517200052
或 其中Ar是任选取代的苯基；
R2系选自四氢吡咯子基、六亚甲基亚氨基、和哌啶子基。
本发明所涉及发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)一组式I化合物可用于防治子宫内膜有丝分裂。
本发明提供治疗和预防的实施方法是，给需要治疗的受试者服用防治子宫内膜有丝分裂有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物。
术语“防治”具有通常认可意义它包括阻止、预防、抑制、减慢、停止或逆转病情的发展。因此，在合适的情况下本发明方法既包括医学治疗，和/或包括预防服用。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物而且为式I化合物的盐酸盐，其中R1和R3为氢，R2为1-哌啶基。
通常将至少一个式I化合物与常用的赋型剂、稀释剂或载体混合，将它们压制成片剂或配制成酏剂或制成方便口服给药或经肌内或静脉途径给药的溶液剂。本发明化合物可经皮下给药，也可制成控释剂型等。
本发明方法中使用的化合物可以根据已有的方法来制备，如美国专利US4,133,814，US4,418,068，和US4,380,635等中的详细方法，将所有这些方法收编在本申请中作为参考。一般来讲，本发明方法用含有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并〔b〕噻吩作为起始原料。起始化合物被保护，酰化，并脱保护，生成式I化合物。上述美国专利提供了合成所述化合物的实例。术语“任选取代的苯基”包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。
本发明方法所应用的化合物与范围广的有机和无机的酸与碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，并且包括通常用于药物化学中生理上适用的盐。所述盐也属本发明内容。用于生成所述盐的典型无机酸有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸和连二磷酸等。可用的有机酸如脂肪单羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪或芳香磺酸生成的盐。因此，药学上适用的盐包括醋酸盐，苯乙酸盐，三氟醋酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，teraphthalate，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯丙酸盐，水扬酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸盐，对溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐等，优选的盐为盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐通常可由式I化合物与等当量或稍过量酸反应制得。一般地将反应物置于互溶剂如乙醚或苯中反应。生成的盐通常在约1小时到10天时间内从溶液中析出，通过过滤或其它方便的手段可将形成的盐从溶剂中分离出来。
用于形成盐常用的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，及脂肪族伯胺，仲胺，叔胺和脂肪族二胺。碱尤其用于制备加成盐包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙氨、1，2-乙二胺、环己胺。
药学上适用的盐与它的原化合物相比一般增加其溶解性，因此，通常更适合配制液体制剂或乳剂。
药物制剂可通过本技术领域已知的工艺制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于所述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例如下：填充剂和膨胀剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；吸湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；防止溶出剂如石蜡；增加吸收剂如季铵类化合物；表面活性剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附性载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙和固态聚乙醇。
可以将本发明化合物配制成便于口服给药的酏剂或溶液剂，或配制成适合非肠道给药的溶液剂型，如经肌内，皮下或静脉途径给药。另外，也可将本发明化合物制成缓释剂型等。还可将本发明化合物制成使有效成分只在或优先在肠道的某一特定部位于特定时间释放的剂型。包衣包封和保护材料可由某些聚合物或石蜡制备。
按照本发明，用来防治子宫内膜有丝分裂的式I化合物所需的具体剂量取决于病情的严重程度、给药途径及由主治医生决定的有关因素。一般来讲每日接受的有效剂量约为0.1～约1000mg/日，较典型的约为50～约200mg/日。每日给需要的受试者服药一次到三次，或也可根据需要适当增加给药次数，以便在一段时间内有效地治疗和预防子宫内膜有丝分裂。
通常优选地给予式I化合物酸加成盐的形式，为此习惯上药物分子中常带有碱基，如哌啶子基环。因此可使用下列口服给药剂型。
       制           剂
在下述制剂中“活性成分”意指式I化合物。制剂I：明胶胶囊剂按下列处方制备硬明胶胶囊剂：成分                        量(mg/胶囊)活性成分                     0.1～1000淀粉 (NF)                    0～650流动性淀粉                   0～650流动性为350厘司的硅氧烷      0～15
将以上成分混合，通过美国45号筛后装填到硬明胶胶束里。
下面是关于雷洛昔芬胶囊剂的一些具体实例：制剂2：雷洛昔芬胶囊剂成分                        量(mg/胶囊)雷洛昔芬                        1淀粉(NF)                        112流动性淀粉                      225.3流动性为350厘司硅氧烷           1.7制剂3：雷洛昔芬胶囊剂成分                        量(mg/胶囊)雷洛昔芬                        5淀粉(NF)                        108流动性淀粉                      225.3流动性为350厘司硅氧烷           1.7制剂4：雷洛昔芬胶囊剂成分                            量(mg/胶囊)雷洛昔芬                            10淀粉(NF)                            103流动性淀粉                          225.3流动性为350厘司硅氧烷               1.7制剂5：雷洛昔芬胶囊剂成分                            量(mg/胶囊)雷洛昔芬                            50淀粉(NF)                            150流动性淀粉                          379流动性为350厘司硅氧烷               3.0
上述具体配方可以根据提出的理由进行改变。
按下列成分制备片剂：制剂6：片剂成分                            量(mg/片)活性成分                         0.1～1000微晶纤维素                       0～650烟雾状二氧化硅                   0～650硬脂酸                           0～15将上述成分混合后压制成片。
另外，活性成分分别为0.1～1000mg的片剂可如下制备：制剂7：片剂成分                            量(mg/片)活性成分                         0.1～1000淀粉                             45微晶纤维素                       35聚乙烯吡咯烷酮                   4(为10％水溶液)羧甲基纤维素钠                   4.5硬脂酸镁                         0.5滑石粉                           1
活性成分、淀粉和纤维素过美国45号筛，然后充分混匀。混合后的药粉与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，过美国14号筛。制粒，并在50～60℃干燥，然后过美国18筛。再将已过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁和滑石粉加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到片剂。
5ml剂量中活性成分分别为0.1～1000mg悬浮液制备如下：制剂8：悬浮液成分                           量(mg/5ml)活性成分                       0.1～1000mg羧甲基纤维素钠                 50mg糖浆                           1.25mg苯甲酸溶液                     0.1ml矫味剂                         适量色素                           适量纯化水至                       5ml
活性成分过45号筛后与羧甲基纤维素钠、糖浆混合调成均匀糊状物。然后将苯甲酸溶液、矫味剂和色素用水稀释，在搅拌下加入糊状物中。加足够量纯水到所需的体积。
         试               验试验1
共征集251名健康、绝经后的妇女受试。每位受试者在开始本研究的试验之前最后一次月经时间是在在开始试验前6个月以上但小于6年的时间内。开始试验之前每位受试者绝经的情况可通过血清中雌二醇＜120pmol/L和促卵泡成熟激素＞30IU/L的指标来确定。受试者试验前至少3个月未使用过雌激素且从未使用过氟化物、降钙素或二膦酸盐治疗、受试者的健康状况良好，年龄在46到60岁之间。
本试验是多元、随机、受控制的双盲试验。合格的受试者可允许随机地分到四个试验组的某一组中，四个组分别为安慰剂组、每日一次接受式I化合物200mg组、每日一次接受式I化合物600mg和每日一次接受雌激素0.625mg组。每组中所有受试者还每天一次口服碳酸钙(520mg/日钙元素)增补物。在8周治疗期中所有药物和增补物都在每天上午服。一旦上述试验结束(Visit5)，每个受试者每天需吸甲孕酮(Provera)5mg，连服12天。
通过使用一种Pipelle导管，处理前和处理8周后的子宫内膜。按常规方法进行活检并且将取下的组织标本放进10％福尔马林缓冲溶液中浸泡。标本用组织滤纸过滤器分离，重新得到的标本进行大体检查后按其外观(颜色、特征和粘度)和体积分类。使用标准形态学方法将标本加工成石蜡块，将活检组织逐次地切到两个微米小的载玻片上去形成6～20个切面的一系列的条带。由于临床上子宫内膜显著异常的受试者不在本研究范围内，或后来假如发展异常也将终止本试验研究，因此，通过活检可对所述的诊断结果直接做出评价。这种工作可由两名病理学家中之一完成且化验结果可很快报告给临床医生。活检的主要目的是测定雌激素对形态学影响的程度。通过观察一系列本试验研究之外得到的表示子宫内膜形态学充分图谱的pipelle活检，可以训练两名病理学家识别活检。应用与雌激素诱导的增生相关的标准形态学判断标准，设计分级分类法以便定量雌激素的作用包括可能遇到的更细微的变化。然后由每位病理学家用这种记分分类法对其中10名病例记分，为了确保对理解和使用判断标准的一致性，将这些病例一起检察。来自本研究原始活检的前20名病例由每位病理学家用盲法记分后，检查该记分，以便核实记分分类法特有的用途。病理学家可由以下几个方面评价活检样本：1)样本充足性，2)腺体形态学，3)基质形态学，4)其它方面变化。其它观察结果作为正文注释进行记录。根据腺体和基质的形态学特征进行分级计算总分，并且按4级生雌激素作用分级，这里0级表示典型的绝经后的子宫内膜，2级代表显著的雌激素作用。将两名病理学家总记分平均后制定出0～3个等级。最初直接诊断后分级，而且通常选10到20个病例顺序地分级。
可以预料，因为典型的绝经后的子宫内膜组织是不活泼的，而且由表浅(5mm或更少)组织内膜组成pipelle活检方法是有限的、盲目活检方法，所以，在最初活检中缺乏性组织的比率较高。由于子宫内膜腺体活检要求具有腺体和基质形态学的分级特征，所以每位受试者得出任何结论之前，最终的活检一定含有腺体。样本的充足性定义如下：
如果子宫内膜源组织不存在或有争议的，则该样本认为是不充足并且不在评价范围内。
如果所获得的子宫内膜表皮细胞是多分段的，则该样本不能分级但活检样本被认为充足，并按4分级法定为0级，表示无雌激素作用。
如果得到带有腺体的破裂子宫内膜，那么该活检是充足的并且可按腺体和基质特征记分。
如果获得完整的子宫内膜组织，那么该活检充足，并且可按腺体和基质的变化分级。另外，组织的体积被认为是具有雌激素作用的指标。
腺体的形态学对充足活检样本是一主要的分级因素。基质形态学对充足的活检样本是第二位分级因素。表1和表2列出了含腺体和/或基质并用来分级的每一样本的特征。用4个特征将腺体分级：形状，相对于胞浆截面积的细胞核，细胞核假分层和有丝分裂的活性。表1，腺体特征：生雌激素作用的分级
雌激素作用/分级值腺体特征    无生雌激素作用  有限生雌激素作用  强的生雌激素作用
             (0)               (1)              (2)形状          小直管状      开口直形           开口环状弯曲形核与胞浆      非常高        适当               低比率          (＞75％)      (50～75％)         (＜50％)核假分层      无            有限的             散布有丝分裂      无            少                 分裂很多注：至少20个腺体切面用于有丝分裂作用的分级(四种系列狭小样本切片)
在较多狭小样本中，断定不存在有丝分裂之前，观察最少20个腺体外形的系列切片。表2列出了基质和“其它”特征。用于基质分类的4个特征为：密度、有丝分裂、上皮细胞中组织变形改变及组织的体积。表2.基质特征：生雌激素作用的分级
雌激素作用/分级值基质特征    无生雌激素作用  有限有雌激素作用  强的生雌激素作用
            (0)              (1)                (2)密度          密集的纤维       疏松的细胞           水肿有丝分裂        无               很少               少/多组织变形a       无               很少              分裂弥散组织体积b    碎片或极少       中等，多数        大量未受触动的
         未受触动的       未受触动的a组织变形包括管状、嗜曙红细胞和鳞状类型。b只是在腺体显示出某些雌激素作用(1或2级)时才应用。
代表缺少雌激素作用的形态学特征的分级为零，代表有限的或显著的生雌激素作用的分级分别为1或2。用这种方法，活检能够获得0～16的记分。
除腺体和基质的形态学之外，所描述的其它重要的形态学特征包括促孕作用、炎症过程、损坏性出血、息肉状的生长或其它病理发现，但不包括增生作用的记分，因为其它变化基本上是非增生的。
从腺体和基质形态特征的分级得到的记分总和产生4级生雌激素作用的等级，每一样本的记分等级如下：
0级＝0～3，典型的具有少量的或无生雌激素作用的绝经后子宫内膜。
1级＝4～6，明确但有限的雌激素作用。
2级＝7～10，有中等生雌激素作用。
3级＝＞10，显著的生雌激素作用。
如前所述，如果活检标本中含子宫内膜表皮细胞的多重分段，那么，这样的标本定为0级。
每一活检有8个评分：4种腺体形态学的评价，2种基质形态学评价(为进行统计学分析，将密度和有丝分裂的记分合并，将组织变形和组织体积的记分合并)，这6个评分的总和与分级按上述方法确定。
为评价两位评分人之间关于在未治疗前和治疗8周得到的记分总和的一致性，计算组内相关系数〔Fleiss，TL关于比率和比例的统计学方法(1981)纽约：John Wiley和Sons.218页Fleiss，JL(1981)StatisticalMethods for Rates and proportion，NewYork：John Wiley and Sons，P.218〕
使用供研究者校正用的Cochran-Mantel-Haenazel统计学方法，分析给药前和治疗8周以及从给药前到治疗8周的每种分级的记分变化，对治疗差异进行统计分析〔Landis，RJ Heyman，ER and Koch，GG“关于三维列联表的平均偏差：一个选择性试验的综述和评价”.国际统计评论(1978)，46：237-254 Landis，RJ Heyman，ER andKoch，GG(1978)，”“Average partial Association in Three-way contingencyTables：A Review and Discussion of Alternative Tests”.InternationalStatistscal Review 46：237-245〕。
用X2检验评价治疗前和治疗8周的活检组织中子宫内膜腺体存在的差异性。
如果总的治疗差异性统计学上是显著的，那么在有效的治疗组与安慰剂组之间可进行配对治疗比较。以双侧0.05的显著水平判断统计学上的显著性。所有统计学分析使用SAS程序〔爱达荷核公司SAS研究所，统计分析程序/统计分析使用指南(1989)第六版本，第四版1和2卷，数字控制核心：爱达荷公司SAS研究所出版-SAS Institute Inc，(1989)，SAS/STAT User′s Guide，Version6，Fourth Edition，Volumes 1 and2，Cary，NC：SAS Institute Inc〕。
本试验中的阳性结果是指腺体有丝分裂的记分减少，它表明相对于安慰剂组的细胞复制减少。
表3说明本研究的重要结果。表3，关于腺体特征最终结果的平均(±平均数标准误)评分
变化    安慰剂(n＝53)     雷洛昔芬200mg(n＝54)   雷洛昔芬600mg(n＝54)     雌激素0.625mg(n＝47)
形状   0.44±0.08   0.58±0.07  0.51±0.06  1.37±0.06*
假分层   0.64±0.10   0.57±0.06  0.56±0.06  1.68±0.07*
有丝分裂   0.19±0.05   0.05±0.02*  0.07±0.03f  0.98±0.08*
细胞核：胞浆   0.48±0.09   0.58±0.06  0.58±0.05  1.56±0.08*
*，与安慰剂组有统计学显著性差异，双尾检验(P＜0.050)f，与安慰剂组在一定程度上有一定的差异，双尾检验(P＝0.053)

Claims (4)

1.防治子宫内膜有丝分裂的方法，该法包括给需要的人服用有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐的溶剂化物，其中R1和R3独立地是氢、 或
Figure A9519517200023
这里Ar是任选取代的苯基；
R2系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。
2.权利要求1所述的方法，所述的化合物为其盐酸盐。
3.权利要求1所述方法，其中给药是预防性的。
4.权利要求1所述的方法，其所述的化合物为下式化合物或其盐酸盐。
Figure A9519517200024
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