CN100408036C - 阿那曲唑在制备用于治疗患有早期乳腺癌的绝经后的妇女的药物方面的用途 - Google Patents
阿那曲唑在制备用于治疗患有早期乳腺癌的绝经后的妇女的药物方面的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的妇女的癌症复发率的药物中的应用。本发明还提供了阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及乳腺癌的治疗，特别是芳香酶抑制剂阿那曲唑的使用，用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率和/或用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率。
背景技术
在绝经后妇女中，雌激素拮抗剂枸橼酸他莫昔芬(NOLVADEXTM)一直作为治疗晚期乳腺癌的标准一线药物。而且，34,000多名妇女参加了外科手术之后进行他莫昔芬辅助治疗的临床实验。枸橼酸他莫昔芬(下文中指“他莫昔芬”)的抗癌效果与其能与雌二醇竞争靶组织如乳腺内的结合位点有关。此外，还有许多其它复杂机制可能影响它的药效，这些机制包括诱导基质成纤维细胞的β转化生长因子，降低胰岛素样生长因子1的血液循环水平，抑制血管生成和诱导细胞凋亡。然而，肿瘤中的雌激素受体(ER)的状态仍然是反应的有效预兆。
在重病中，与那些ER阴性和PR阴性的小于10％的患者相比，大约70％的ER阳性和孕酮阳性的病人都会对他莫昔芬有反应(Muss，1992Breast Cancer Research and Treatment 21：51-26)。在设定辅剂的情况下，原发性肿瘤中ER情况比较重要，Early BreastCancer Trialists’Co-operative Group(EBCTCG)[Lancet 351：1451-1467]的最新评价表明，只有那些绝经前ER阴性的患者不易于从他莫昔芬的辅助治疗中受益。其它内分泌治疗有可能是早期乳腺癌辅助治疗的途径，这包括降低体内循环雌二醇(抑制卵巢和抑制芳香酶)水平，这取决于转移性疾病部位的一种原型雌激素受体机制。
芳香酶抑制剂是一类化合物，它们可以有系统地在组织内抑制雌二醇的合成。这些化合物可以通过抑制芳香酶来阻止雌二醇的生物合成，芳香酶可以催化肾上腺雄激素(雄烯二酮和睾酮)向雌激素类(雌激素和雌二醇)的转化。因此，开发这些化合物作为对绝经后妇女的激素应答性乳腺癌的潜在性治疗一直是热点。
氨鲁米特是批准上市的治疗乳腺癌的第一个芳香酶抑制剂，并且对那些绝经后妇女的晚期乳腺癌证明有效(Stuart-Harris at al1984，Acta Oncology 27：721-728)。但是，这种药的特异性差、它需要与皮质甾类药物合用，还出现了可怕的副作用，这些限制了它的广泛应用(Wells et al，1978，Annals Surgery 187：475-487)。所以，研究一直集中在开发具有更高特异性和更好耐受性的芳香酶抑制剂方面。
ARIMIDEXTM(阿那曲唑)是一种非甾类芳香酶抑制剂，它具有高选择性和良好的耐受性，并且，治疗晚期乳腺癌有效(Buzdar et al 1995，The Breast4(3)：256-257Abs104；Jonat et al 1995，European Journal of Cancer 32A(3)：404412；Plourde et al 1995，Journal ofSteroid Biochemistry 53：175-179)。(Arimidex的处方信息单中可发现Arimidex临床实验的更多信息)。美国专利RE366717号中描述了阿那曲唑，此处作为参考。
乳腺癌进行局部治疗(使用或者不使用放射疗法进行外科治疗)之后，进行辅助的系统性治疗可以提高无病存活率和总体存活率(EBCTCG，1992，Lancet339：1-15，71-85)。当前，他莫昔芬是乳腺癌辅助内分泌治疗的一个选择试剂。在没有联合化疗的情况下，那些进行他莫昔芬辅助治疗2年或更长时间的患者，复发率每年降低39％，死亡率每年降低24％(EBCTCG，1992)。对雌激素受体阳性肿瘤的绝经前妇女，药效与绝经后妇女一样大，但是，对于ER阴性的绝经前妇女似乎很少有效。反之，虽然在原发性肿瘤中，ER水平越高，药效可能越大，但是，对ER阳性和ER阴性的绝经后妇女都有效。
进行他莫昔芬治疗也提供了其它有利的效果，这与药物的部分对抗作用有关。这些效果包括胆固醇降低(Love et al 1994，Journal of the National CancerInstitute 86：1534-1539)，护心作用(McDonald et al 1995，British Medical Journal311：977-980)和防止骨损失作用(Love et al 1992，New England Journal ofMedicine326：852-856)。但是，他莫昔芬也有副作用，按照药物的抗雌激素作用可以分为如热潮红，阴道出血或分泌或干燥，或更多的普通症状如胃肠道不耐受，肿瘤红肿，轻微头疼，皮疹。
有人报道，进行他莫昔芬治疗时，会增加子宫内膜癌的发生率。这种疾病及其发病率表明，有些潜在的机制可能与他莫昔芬的雌激素性质有关。据报道，接受他莫昔芬治疗的病人中的子宫纤维瘤和其它子宫内膜改变包括出现过度增生和息肉。
虽然，在早期乳腺癌患者中，他莫昔芬辅助治疗取得了较好的效果，有很好的原理来评价在这种患者群体中单独进行选择性的内分泌给药形式，但联合治疗预期效果会更好。更好的效果包括更长的药效持续时间，并且避免与他莫昔芬的部分协同特性相关的副作用。
其中一种可能的联合用药就是联合使用阿那曲唑和他莫昔芬，依据是已证实的阿那曲唑在晚期乳腺癌中的效果，它有良好的耐受性并且作用机制与他莫昔芬不同。
在早期的实验中，证实了与安慰剂相比，单独使用芳香酶抑制剂氨鲁米特可以提高不再复发性存活和总体存活(Coombes et al，1987，Cancer Research 47，2494-2497)，但是，需要支持性管理，受限制的病人的可接受性阻止了对其进一步的开发。相反，在阿那曲唑对晚期乳腺癌二线治疗的III期临床实验中，不仅证实与醋酸甲地孕酮有相似的药效，而且还显示良好的耐受性，尤其对于体重增加。
NOLVADEXTM和ARIMIDEXTM都是商标，并且都是AstraZeneca公司的特征性产品。
发明内容
令人惊讶的是，我们发现阿那曲唑作为乳腺癌的辅助治疗有效并且有良好的耐受性，但是，甚至更令人惊讶的是，我们发现，对早期乳腺癌的无病存活治疗方面，阿那曲唑比他莫昔芬有更显著的治疗效果。因此，根据本发明的第一个方面，它提供了一种降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率的方法，该方法包括给所说妇女施用一种有效量的阿那曲唑或者其药学上可接受的盐。
根据本发明第一个方面的另外一个特点，它提供了阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率的药物中的应用。
在那些接受乳腺癌辅助治疗的妇女中，癌症可能在同一乳房再次出现原来的癌症或者在对侧乳房出现，称做对侧乳腺癌。令人惊讶的是，我们还发现，在对侧乳腺癌的发病率方面，阿那曲唑的效果显著高于他莫昔芬，因此，根据本发明的第二个方面，提供了降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率的方法，该方法包括给所说妇女施用有效量的阿那曲唑或者其药学上可接受的盐。
根据本发明第二个方面的另外一个特点，它提供了阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率的药物中的应用。
他莫昔芬一直作为早期乳腺癌的辅助治疗，因此，我们希望阿那曲唑对他莫昔芬有协同作用、耗尽其天然配体的雌激素受体，同时，允许他莫昔芬通过选择性的生物机制发挥它的药效。然而，令人惊讶的是，我们发现联合用药的药效不比单独使用他莫昔芬高，进行早期乳腺癌辅助治疗时，阿那曲唑和他莫昔芬联合用药的药效与他莫昔芬药效只是相当，并且比单独使用阿那曲唑要显著降低。所以，令人惊讶的是，他莫昔芬降低了阿那曲唑辅助治疗早期乳腺癌的药效。因此，根据本发明的第三个方面，提供了降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率的方法，包括给所说妇女施用有效量的阿那曲唑或其药学上可接受的盐，其中阿那曲唑或其药学上可接受的盐是在实质上不含他莫昔芬时进行给药的。
根据本发明第三个方面的另外一个特点，提供了阿那曲唑或其药学上可接受的盐在实质上不含他莫昔芬的情况下在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率的药物中的应用。
词语“实质上不含他莫昔芬”指的是，在不含他莫昔芬的情况下对患者给予阿那曲唑。接受早期乳腺癌辅助治疗的患者可能以前接受过他莫昔芬治疗。因此，这个词语涉及到阿那曲唑的投药法而不是被治疗的患者。
令人惊讶的是，我们还发现，在预防对侧乳腺癌时，阿那曲唑和他莫昔芬的联合用药与单独使用他莫昔芬的药效只是相当，并且比单独使用阿那曲唑要显著降低。因此，根据本发明的第四个方面，提供了降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率的方法，包括给所说妇女服用有效量的阿那曲唑或其药学上可接受的盐，其中阿那曲唑或其药学上可接受的盐是在实质上不含他莫昔芬时进行给药的。
根据本发明第四个方面的另一个特点，提供了阿那曲唑或其药学上可按受的盐在实质上不含他莫昔芬的情况下在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性肿瘤的发病率的药物中的应用。
在本发明的每个方面中，阿那曲唑或其药学上可接受的盐首选作为外科治疗、化疗或者放疗的一种辅助治疗给药。外科治疗包括肿块切除术、部分乳腺切除术或乳房切除术。
在本发明的另一个方面中，可以把阿那曲唑或其药学上可接受的盐给予患有早期乳腺癌的妇女和雌激素受体阳性或者孕酮受体阳性的妇女，优选给予雌激素受体阳性的妇女，最优选给予雌激素受体阳性而且孕酮受体阳性的妇女。
阿那曲唑的给药剂量为0.1-10毫克/天，优选0.5-5毫克/天，最优选给药阿那曲唑1毫克/天。
正如上文所描述本发明的一个方面，阿那曲唑或其药学上可接受的盐是在实质上不含他莫昔芬的情况下给药的。然而，在本发明第三个和第四个方面的另一个特点中，是在实质上不含有雌激素拮抗剂，如阿佐昔芬，他莫昔芬，氟维司群，拉索昔芬，雷洛昔芬，托瑞米芬，曲洛司坦或TSE424，优选不含他莫昔芬的情况下，给予阿那曲唑的。
绝经后妇女的治疗首选上文描述的，然而，绝经前妇女的治疗也应该考虑。
本发明的一个方面，需要连续服药，至少一年，优选至少两年。虽然可以考虑五年以上的治疗，但最优选连续五年治疗。
在实施本发明的方法时，阿那曲唑可以是以各种各样的制剂，例如不经胃肠的制剂(如水性混悬液或油性混悬液)，或者口服制剂(如片剂，散剂，胶囊，颗粒剂，水性混悬液或油性混悬液)提供的。优选阿那曲唑以口服制剂提供，优选在含有1-10毫克阿那曲唑的制剂中，含量最好为1毫克。以下所述的实验中，使用含量为1毫克的片剂。
现在，将参考如下的非限制性实施例和附图及表格对本发明进行说明。在这个图表中，图例HR是危险比的缩写。危险比值低于1.00的值，说明使用阿那曲唑或者如果必要阿那曲唑联合他莫昔芬都较好的值。危险比例值大于1.00的值，说明使用他莫昔芬较好的值。‘出现病变的时间’是指在实验期内开始接受治疗与诊断乳腺癌复发之间的时间间隔。图1-3描写了Kaplan-Meier曲线，这对本领域熟练技术人员而言是很熟悉的，然而，在D.Collett的医药研究中的存活数据模拟中将会发现更多的信息(Published by Chapman & Hall，1994)。
图1-ITT人群中无病存活的Kaplan-Meier曲线
该图表明X轴的‘出现病变的时间(月)’和Y轴的‘无病变患者比例(％)’。
| HR | 95.2％CI | P-值 | |
| 阿那曲唑对他莫昔芬 | 0.83 | 0.71-0.96 | 0.0129 |
| 联合用药对他莫昔芬 | 1.02 | 0.88-1.18 | 0.7718 |
此图表明，在总体人群中，阿那曲唑要优于他莫昔芬，它可以显著降低疾病的复发率。联合用药与单独使用他莫昔芬对总体人群有相似的效果。
图2-受体阳性人群中无病存活的Kaplan-Meier曲线
该图表明X轴的‘出现病变的时间(月)’和Y轴的‘无病变患者比例(％)’。
| HR | 95.2％CI | P-值 | |
| 阿那曲唑对他莫昔芬 | 0.78 | 0.65-0.93 | 0.0054 |
| 联合用药对他莫昔芬 | 1.02 | 0.87-1.21 | 0.7786 |
此图表明，在总体人群中，阿那曲唑要优于他莫昔芬，它可以显著的降低疾病的复发率。联合用药与单独使用他莫昔芬对总体人群有相似的效果。
图3-新生(对侧)原发性乳腺癌发病率的分析
该图表明X轴的‘出现首次对侧新生原发性乳腺癌的时间(月)’和Y轴的‘无对侧乳腺癌比例(％)’。
| HR | 95.2％CI | P-值 | |
| 阿那曲唑对他莫昔芬 | 0.42 | 0.22-0.79 | 0.0068 |
| 联合用药对他莫昔芬 | 0.84 | 0.51-1.40 | 0.5132 |
此图表明，与他莫昔芬相比，在新生原发性(对侧)乳腺癌的发病率方面，阿那曲唑的优越性同样很明显。然而，联合用药的效果与单独使用他莫昔芬相似。
图4-在以百分数表示的预先定义副作用方面阿那曲唑与他莫昔芬的显著性差异。阿那曲唑不普遍的副作用示于图的左边，他莫昔芬不普遍的副作用示于图的右边
副作用如下所示：
(i)热潮红
(ii)肌肉骨骼疾病
(iii)体重增加(2年内比基础体重增加大于等于10％)
(iv)各种骨折
(v)髋部骨折，脊柱骨折，手腕骨折(这些骨折是骨质疏松的预兆)
(vi)阴道流血
(vii)阴道分泌物
(viii)子宫内膜癌
(ix)局部缺血性心血管疾病
(x)静脉血栓栓塞
(xi)深静脉血栓形成
此图表明，阿那曲唑的耐受性比较好，并且在辅助治疗中没有出现意想不到的安全性问题。
表1-患者在实验中的特点总结；
表2-患者在实验中的疾病特点总结；和
表3-ITT人群中的首次病变
缩写：CI-置信区间；
HR-危险比值；
ITT-治疗的意图；
Od-每天一次；和
OR-几率比值。
对那些已经完成其基本治疗的患有早期乳腺癌的绝经后妇女进行辅助治疗，设计一个实验来比较单独使用阿那曲唑和他莫昔芬以及合用这两种药的药效和安全性。这个实验的第一个目的是比较他莫昔芬(20毫克1次/天[od])与阿那曲唑(1毫克od)，和比较单独使用他莫昔芬(20毫克od)与阿那曲唑(1毫克od)和他莫昔芬(20毫克od)的联合用药作为辅助治疗，需要考虑的方面如下：
a)乳腺癌复发的时间(定义为最早的局部或远端复发，新的原发性乳腺癌，或死亡)；和
b)安全性和副作用
这个实验的第二个目的是比较(i)他莫昔芬和阿那曲唑，(ii)比较单独使用他莫昔芬和阿那曲唑合用他莫昔芬作为辅助治疗，需要考虑的方面如下：
a)远端复发的时间；
b)存活；和
c)新原发性乳腺癌的发病率。
需要特别明确的是，这个实验是随机、双盲、多中心的实验，为的是对那些作为绝经后早期乳腺癌的妇女的辅助治疗的单独使用阿那曲唑和单独使用他莫昔芬以及合用这两种药的药效和安全性进行比较。那些满足合格标准的患者将会随机计为1∶1∶1，并接受如下三种口服治疗方案之一的治疗：
a.1毫克1次/天活性阿那曲唑和1天1次他莫昔芬安慰剂；
b.20毫克1次/天活性他莫昔芬和1天1次阿那曲唑安慰剂；
c.1毫克1次/天活性阿那曲唑和20毫克1次/天活性他莫昔芬。
在实验开始、第三个月、第六个月以及其后六个月对患者进行评估。从1996年7月到2000年3月，招收到来自21个国家381个中心的患者。9366例患者参加了此次实验，给予她们的药物如下：1)阿那曲唑(n＝3125)，2)他莫昔芬(n＝116)，和3)阿那曲唑和他莫昔芬联合用药(n＝3125)。
为了可以参加此次实验，患者必须满足所有以下要求：
a)患者在组织学上证实是可手术的侵入性乳腺癌；
b)患者已经完成了所有的基本外科治疗和化疗(如果有的话)，并且可以接受激素辅助治疗；
c)确定是绝经后妇女需要满足以下其中之一或更多标准：
(i)年龄在60岁或60岁以上
(ii)年龄在45-59岁需要满足以下其中之一或更多标准：
-闭经至少12个月，并且有完整的子宫；
-闭经少于12个月，并且FSH在绝经后范围内；包括：
-曾经有子宫切除的患者；
-接受过HRT的患者；
-通过辅助化疗而出现闭经(amenorrhoetic)的患者(这些患者在停止化疗后必须测定FSH至少6周)；
-双侧卵巢切除。
满足以下其中任何一条的患者不能进行实验：
a)具有任何转移性疾病的临床证据的患者；
b)无论什么原因(如精神混乱，虚弱，酒精中毒)，不愿服从实验要求的患者；
c)完成基本外科治疗后又开始了8周(即56天)以上化疗的患者，或者在开始随机实验之前完成了8周(即56天)以上化疗的患者；给定的化疗应该指的是手术后，即接受新辅助化疗的患者不符合要求；
d)在随机实验之前，没有接受化疗、并且基本外科治疗在8周(即56天)以上完成的患者；
e)接受早期激素治疗作为乳腺癌的辅助治疗的患者，除非满足以下要求：
(i)首次手术之前用过他莫昔芬，并且短于29天；或者
(ii)经过指导委员会的批准，在正式实验时，手术前接受激素治疗；
f)接受他莫昔芬治疗作为预防乳腺癌实验的一部分的患者；
g)不愿意停止服用任可已知的会影响性激素水平(包括HRT)药物的患者，或者不适合停止服用这些药物的患者；
h)以前任何时候有侵入性乳腺癌史，或在最近10年内有其它侵入性恶性癌，而充分的锥体活组织检查后，皮肤的鳞状癌或基底细胞癌、或子宫颈原位癌除外；
i)任何严重的并发症，这些并发症会使患者处于高危险状态或者会干扰实验结果，例如，强烈的骨质疏松家族史，严重的肾或肝损伤(定义为其AST或ALT水平比参考范围的上限还要高出3倍)；或
j)随机实验之前，接受过没有上市的药物或者实验性药物进行治疗3个月的患者；
k)研究者认为有危险从血液或其它体液传送任何感染的患者。
为了保持双盲实验治疗，双盲实验使用含活性和安慰剂的阿那曲唑片剂和他莫昔芬片剂。阿那曲唑1毫克配上阿那曲唑安慰剂制成白色膜包衣片剂进行给药。他莫昔芬20毫克的活性片剂配上他莫昔芬安慰剂制成白色球形双凸型的片剂进行给药。患者随机接受三种口服治疗方案中的其中一种。每日剂量是一片阿那曲唑(1毫克活性的或安慰剂)和一片他莫昔芬(20毫克活性的或安慰剂)。指导患者在每天大致相同时间服用每日剂量。在实验登记时，患者接受13周或者26周的实验药物供给。在第一次随访(3个月)时，那些已经接受13周药物供给的患者接受再接受一个13周的药物供给。在6个月随访之前，患者已经接受了26周的药物供给。为了评价药物的依从性，在每次随访时，要求患者返回所有没有服用的药片。
随机分组后，尽快开始进行治疗，但是完成外科治疗和化疗后不多于8周。那些曾经接受基本化疗的患者，在完成化疗后或她们的血计数正在恢复或已经恢复到正常水平后，可以开始最长8周的随机治疗。基本化疗必须在完成基本外科治疗后的8周内开始。那些在完成预计周期之前停止基本化疗的患者也可以进行随机实验。随机分组后，除了实验治疗，禁止使用那些会影响性激素水平或阻止疾病复发的药物，除非确认疾病复发后。这些药物如下：
细胞毒性化疗；
口服酮康唑(抗真菌药)或相关化合物(即局部用药可以接受)；
乳腺癌的其它激素治疗。
如果患者遭受严重的绝经症状，如阴道干燥或流血，红潮热，腹部痛性痉挛，性交疼痛。可以采取以下措施：
a.这些症状作为副作用进行报告；
b.如果患者愿意，继续进行随机治疗；
c.如果有必要，患者可以服用孕激素3-6个月。
如果一直用孕激素治疗到6个月仍然不能控制绝经症状，可以使用HRT和/或雌激素软膏，继续进行随机治疗。
获得患者的以下信息并对此评价：
a)出生日期和种族(在登记时记录)；
b)任何相关的继往病史，任何并发症，患者是否做过子宫切除术，以前是否吸烟或有用T(在登记时记录)；
c)所有的合用药物/治疗(在登记时记录)；
d)身高(在登记时测量)和体重(在登记时测量并直到患者停止随机治疗)；
e)乳腺癌病史-手术方法，手术日期，原发瘤的大小和等级，结节状况，ER和PR水平(在哪里检测的)，任何放疗、化疗和手术前服用他莫昔芬的具体情况(在登记时记录)；
f)在登记时，进行以下常规化验：血红蛋白，血小板计数，白细胞，肌氨酸酐，总胆红素，碱性磷酸酶，天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶，钠，钾和尿素。如果临床上有指示，还需要做进一步的化验，直到患者停止随机治疗。任何临床显著的异常值都应该记录为副作用，除非起因于疾病复发。对血样进行局部性评价，化验结果保持在患者的诊所或医院的记录中。
在所有的随访中，需要对患者进行检查以判断乳腺癌的复发，使用以下标准，这些标准都是以英国乳腺研究组推荐的为基础：
★计算机X线断层摄影术
在对复发时间的统计分析中，新原发性乳腺癌(对侧或同侧)都被认为是疾病复发病变。
实验的第一统计终末点是疾病复发的时间(局部部位或远端部位复发，新的原发性乳腺癌或任何原因导致的死亡)和安全性/耐受性。第二统计终末点是疾病远端部位复发的时间、死亡的时间、新的原发性乳腺癌的发生和预定的副作用的发生。总之，比较这两种治疗：(1)单独使用阿那曲唑和单独使用他莫昔芬，(2)单独使用他莫昔芬和阿那曲唑与他莫昔芬的联合用药。
对于疾病复发的时间、远端部位复发的时间和死亡的时间，包括所有随机患者在内，主要分析策略以随机治疗(即‘治疗的意图’)为依据，并有两个同等重要的组成部分；
(i)不校正潜在预后因素的情况下，使用对数等级检验对治疗组进行一个基本比较。(这与不校正基线相关变异的Cox比例风险模型是等效的)。需要1056个病变才能有统计效力。
(ii)造Cox比例风险模型，校正基础受体水平、结节水平、原发肿瘤大小、先前化疗、年龄和种族。为了评价治疗比较是否与各种因素的不同值一致，在1％水平下进行了综合实验，包括所有的每个预后因素和随机治疗的2种相互作用。使用时间应变量来对每个预后因素检测承担的比例风险。如果在承担中出现分离(在5％水平)，那么，该因素应该属于成层变量。
在随机治疗组中，对对侧乳腺癌的发病率进行正式比较。基本分析方法以治疗的意图为基础。
对雌激素受体(ER)阳性和/或孕酮受体(PR)阳性肿瘤的患者，ER阴性且PR阴性肿瘤的患者，以及所有其它患者还要进行次级‘单个方案’分析和亚组分析。
在主要分析时，在接受治疗的治疗组中，正式比较以下预先定义副作用的发病率：红潮热，恶心和呕吐，无力，情绪混乱，肌肉骨骼病变，阴道流血，阴道分泌物，子宫内膜癌，骨折，白内障，静脉血栓形成，局部缺血性心血管疾病。基本分析包括那些接受实验治疗的所有患者，并以接受到的治疗为基础进行分析。对那些雌激素受体(ER)阳性和/或孕酮受体(PR)阳性肿瘤的患者，ER阴性且PR阴性肿瘤的患者，还要进行次级亚组分析，以接受到的治疗为基础进行分析，并对所有其它保持安全数据的患者根据所接受的治疗进行总结和介绍。图3阐述了方法学的总结。
统计分析中的定义：
出现病变的时间(疾病复发，远端疾病复发，死亡)，这个可以从随机方法的日期测得。对那些在分析时还没有经历过这些病变的患者，在最近日期的评价中进行正确的检查。
疾病复发是指最早的新的原发性乳腺癌(对侧或同侧)的局部或远端复发，或死亡。
远端疾病复发是最早的远端复发或死亡。
疾病I期，在登记时，定义为原发肿瘤的最大尺寸为2cm或更小，并且不包含淋巴结迹象(即阳性结节的数量是零或腋窝手术在临床上没有显示，因此不采取手术)。如果患者确实满足上述标准，则认为她们处于疾病II期。
图1，2，3和4以及表1，2，和3阐述了研究结果。结果是关于包含9366例患者的一个实验，这些患者的中度治疗延续时间为30.7个月，然后又继续中度治疗34.3个月。记录了全部数量的第一次病变，即乳腺癌的复发为1079例，其中，766例的受体阳性。结果表明，在总体人群(HR＝0.83)和受体阳性患者(HR＝0.78)的无病生存上，阿那曲唑优于他莫昔芬。
因此，实验的主要分析结果表明，在复发率上(包括局部部位，远端部位，对侧部位和死亡)，接受阿那曲唑的患者与接受他莫昔芬的患者相比，前者比后者要降低17％。在激素受体阳性的患者中(雌激素受体阳性和/或孕酮受体阳性)，在复发率上，接受阿那曲唑的患者要比接受他莫昔芬的患者降低22％。
结果同样表明，在总体人群中(OR＝0.42)，在对侧乳腺癌的发病率上，阿那曲唑优于他莫昔芬。对于新(对侧)原发性乳腺癌的发病率，在总体人群中，与他莫昔芬(1.00值表示等效)相比，阿那曲唑的几率为0.42。
在子宫内膜癌、阴道流血、阴道分泌物、局部缺血性脑血管病变、静脉血栓形成、红潮热、体重增加方面，阿那曲唑的耐受性显著好于他莫昔芬。在肌肉性骨骼疾病和骨折方面，他莫昔芬的耐受性要好于阿那曲唑。
表1-患者特点
| 阿那曲唑(n＝3125) | 他莫昔芬(n＝3116) | 联合用药(n＝3125) | |
| 平均年龄(岁) | 64.1 | 64.1 | 64.3 |
| 平均体重(千克) | 70.8 | 71.1 | 71.3 |
| 受体状况(％) | |||
| 阳性 | 83.7 | 83.3 | 84.0 |
| 阴性 | 7.4 | 8.0 | 6.9 |
| 其它 | 8.9 | 8.7 | 9.1 |
| 基本治疗(％) | |||
| 乳房切除 | 47.8 | 47.3 | 48.1 |
| 腋窝手术 | 95.5 | 95.7 | 95.2 |
| 放疗 | 63.3 | 62.5 | 62.0 |
| 化疗 | 22.3 | 20.8 | 20.8 |
| 先前用过他莫昔芬 | 1.6 | 1.7 | 1.7 |
表2-疾病特点
| 阿那曲唑(n＝3125) | 他莫昔芬(n＝3116) | 联合用药(n＝3125) | |
| 主要肿瘤大小(％) | |||
| T1(≤2cm) | 63.9 | 62.9 | 64.1 |
| T2(＞2cm并且≤5cm) | 32.6 | 34.2 | 32.9 |
| T3(＞5cm) | 2.7 | 2.2 | 2.3 |
| 结节状况(％) | |||
| 结节+Ve | 34.9 | 33.6 | 33.5 |
| 等级(％) | |||
| 很大区别 | 20.8 | 20.5 | 21.2 |
| 中等区别 | 46.8 | 47.8 | 46.6 |
| 区别很小/没有区别 | 23.7 | 23.3 | 23.7 |
| 没有评价/没有记录 | 8.7 | 8.4 | 8.5 |
表3-ITT人群中的首次病变
| 阿那曲唑(n＝3125) | 他莫昔芬(n＝3116) | 联合用药(n＝3125) | |
| 首次病变 | 317 | 379 | 383 |
| 局部部位的 | 67 | 83 | 81 |
| 远端的 | 156 | 181 | 202 |
| 对侧(侵入性)的 | 9 | 30 | 23 |
| 对侧(DCIS)的 | 5 | 3 | 5 |
| 死亡--乳腺癌 | 2 | 1 | 2 |
| 死亡--其它原因 | 78 | 81 | 70 |
Claims (7)
1. 阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的癌症复发率的药物中的应用。
2. 阿那曲唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低患有早期乳腺癌的绝经后妇女的新生对侧原发性乳腺癌的发病率的药物中的应用。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其中阿那曲唑实质上是在不含有雌激素拮抗剂时给予的。
4. 根据权利要求3所述的应用，其中的雌激素拮抗剂是指他莫昔芬。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其中患有所述早期乳腺癌的妇女是指雌激素受体阳性或孕酮受体阳性的妇女。
6. 根据权利要求5所述的应用，其中患有所述早期乳腺癌的妇女是指雌激素受体阳性且孕酮受体阳性的妇女。
7. 根据权利要求1或2所述的应用，其中阿那曲唑的给药剂量是1毫克/天。
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