UA79443C2 - Use of anastrozole for treating post-menopausal woman having early breast cancer - Google Patents
Use of anastrozole for treating post-menopausal woman having early breast cancer Download PDFInfo
- Publication number
- UA79443C2 UA79443C2 UA20040705521A UA20040705521A UA79443C2 UA 79443 C2 UA79443 C2 UA 79443C2 UA 20040705521 A UA20040705521 A UA 20040705521A UA 20040705521 A UA20040705521 A UA 20040705521A UA 79443 C2 UA79443 C2 UA 79443C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- anastrozole
- tamoxifen
- breast cancer
- patients
- treatment
- Prior art date
Links
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 83
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 title abstract description 80
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title abstract description 55
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 158
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 16
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 16
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 14
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000036493 Contralateral breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 5
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 3
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 3
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086756 anastrozole 1 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 108091068595 Long family Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010921 in-depth analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- -1 used alone Chemical compound 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
Description
Опис винаходу
Антиестроген цитрат тамоксифену (МОЇ МАБЕХ м) став загальноприйнятим як стандартний засіб основного 9 лікування прогресуючого раку молочної залози у жінок в постклімактеричному періоді. Крім того, понад 34,000 жінок брали участь у клінічних дослідженнях ад'юванту тамоксифену, що використовувався після первинного хірургічного втручання. Протираковий ефект цитрату тамоксифену (далі "тамоксифен") пов'язаний з його здатністю конкурувати з естрогеном за сайти зв'язування в цільових тканинах, таких, як тканина молочної залози. Крім того, він має різноманітні інші складні механізми, що можуть опосередковувати його ефект, 70 включаючи індукцію трансформуючого фактора росту бета в стромальних фібробластах, зниження рівнів циркулюючого інсулінподібного фактора росту 1, інгібування ангіогенезу та індукцію апоптозу. Незважаючи на це, стан рецептора естрогену (ЕК) у пухлинах залишається могутнім прогнозуючим параметром відповіді.
При прогресуючому захворюванні приблизно 7095 пацієнтів, що є позитивними щодо ЕК та щодо рецептора прогестерону (РК), будуть чутливими до тамоксифену в порівнянні з «10905 пацієнтів, що є негативними щодо ЕК тарв ІМизв, 1992 Вгеаві Сапсег Кезеагсі апа Тгеаїтенпі 21:51 - 26). У присутності ад'юванту стан ЕК первинної пухлини є менш селективним, і в більш пізньому огляді спільної групи дослідників в галузі раннього раку молочної залози (ЕВСТСОС) | апсеї 351: 1451-1467| було висловлене припущення, що тільки негативні на ЕК пацієнти в передклімактеричному періоді навряд чи можуть одержати ефект при використанні ад'юванту тамоксифену. Імовірно, що інші ендокринні підходи до ад'ювантного лікування раннього раку молочної залози, що передбачають зниження рівня циркулюючого естрадіолу (супресія яєчників і інгібування ароматази), залежать від інтактного механізму рецептора естрогену в сайтах метастатичного захворювання.
Інгібітори ароматази представляють собою клас сполук, що діють системно при інгібуванні синтезу естрогену в тканинах. Ці сполуки запобігають біосинтезу естрогену шляхом інгібування ферменту ароматази, що каталізує перетворення андрогенів надниркової залози (андростенедіону та тестостерону) до естрогенів (естрогену та с 29 естрадіолу). Таким чином, існує зацікавленість у розвитку таких сполук як потенційних засобів терапії для Ге) чутливого до гормонів раку молочної залози у жінок у постклімактеричному періоді.
Аміноглютетімід був першим інгібітором ароматази, який був схвалений для лікування раку молочної залози, і мав доведену ефективність у жінок у постклімактеричному періоді із прогресуючим раком молочної залози
Ізішагі-Наїтів і ін. 1984, Асіа Опсоіоду 27: 721-728). Більш широке застосування лікарського засобу було о обмежене відсутністю в нього специфічності що приводило до необхідності сумісного введення «І кортикостероїдів, а також до виникнення побічних ефектів, що завдають турбот |МУеїЇв і ін. 1978, Аппаї5
Зигдегу 187: 475-487). Відповідно до цього дослідження були сфокусовані на розвитку інгібіторів ароматази, що З мали велику специфічність та кращий профіль переносимості. Ге)
Аримідекстм (анастрозол) представляє собою нестероїдний інгібітор ароматази, який є високо селективним, добре переноситься та є ефективним при лікуванні прогресуючого раку молочної залози |Визгааг і ін. 1995, Тпе -
Вгеаві 4(3): 256-257, Арв 104; допаї і ін. 1995, Еигореап доцгпа!І ої Сапсег 32А(3): 404-412; Ріошгаде і ін. 1995, Чоцгпа! ої (его Віоспетівігу 53:175-179). |Додаткова інформація про клінічні досліди при використанні Аримідексу може бути знайдена на запропонованій інформаційній сторінці для Аримідексу). « дю Анастрозол був описаний у (патенті США Мо366717, що введений у дану заявку як посилання). -
Застосування ад'ювантної системної терапії після локального лікування раку молочної залози (при с використанні хірургії або при відсутності використання радіотерапії) приводило до збільшення періоду :з» безрецидивного виживання і загального виживання (ЕВСТОСО, 1992, І апсеї 339: 1-15, 71-85). Тамоксифен у даний час представляє собою агент, який вибирають для ад'ювантної ендокринної терапії при раку молочної залози. Для пацієнтів, що піддавалися лікуванню за допомогою ад'юванту тамоксифену протягом двох років або - 15 більше, можна розраховувати на щорічне зниження рецидивів на 3995 і на щорічне зниження смертності на 2495 при відсутності спільної хіміотерапії (ЕВСТОСО, 1992). У жінок у передклімактеричному періоді з позитивними (Се) щодо рецептора естрогену пухлинами досягається більш сприятливий ефект, ніж у жінок у постклімактеричному 1» періоді, проте це має менш сприятливий ефект для негативних щодо ЕК жінок у передклімактеричному періоді.
На противагу цьому, для жінок у постклімактеричному періоді, що є як позитивними щодо ЕК, так і негативними т» 20 щодо ЕК, можна очікувати сприятливого ефекту, хоча існує припущення, що, чим вищий рівень ЕК у первинній с» пухлині, тим більша ймовірність сприятливого ефекту.
Терапія на основі тамоксифену також забезпечує сприятливі ефекти, що стосуються часткової агоністичної дії лікарського засобу. Такі ефекти включають ефекти зниження рівня холестерину | оме і ін. 1994, доигпаї! ої
Ше Маййопа! Сапсег Іпвійше 86: 1534-1539), кардіозахисні ефекти |МсОопай і ін. 1995, Вгйізпй Меаісаї!
УЧоцигпа! 311: 977-980| і захист від втрати кісткової маси (оме і ін. 1992, Мем Епдіапа дошгпа! ої Медісіпе
ГФ) 326: 852-856). Проте з тамоксифеном також асоціюються шкідливі ефекти, які можуть бути класифіковані як такі, 7 що є наслідками антиестрогенної дії лікарського засобу, наприклад, раптовий приплив жару, вагінальна кровотеча, надлишкові виділення або сухість, і такі, що представляють собою більш загальні ефекти, наприклад, шлунково-кишкова непереносимість, виникнення пухлин, легке запаморочення, шкірна висипка. бо Збільшення випадків раку ендометрію також було описано в асоціації з лікуванням тамоксифеном. Поява і модель такого підвищення дають можливість припустити, що механізм, який лежить в основі цього явища, може бути зв'язаний з естрогенними властивостями тамоксифену. Фіброзні пухлини матки та інші зміни ендометрія, включаючи гіперплазію та поліпи, також були продемонстровані у пацієнтів, які одержують тамоксифен.
Проте, гарні результати були отримані за допомогою тамоксифену як ад'ювантної терапії у пацієнтів з 65 раннім раком молочної залози, це є основною причиною для оцінки альтернативних ендокринних модальностей у такій популяції пацієнтів, незважаючи на те, що можна передбачати, що комбінаційні терапії будуть більш ефективними. Сприятливі ефекти можуть включати більш тривалий період ефективності та можливість уникнення побічних ефектів, асоційованих з частковими агоністичними властивостями тамоксифену.
Одна можлива комбінація представляє собою комбінацію анастрозолу та тамоксифену у світлі доведеної ефективності анастрозолу при прогресуючому раку молочної залози, його сприятливої переносимості та механізму дії, відмінного від такого для тамоксифену.
Раннє дослідження при використанні окремо інгібітора ароматази, аміноглютетіміду, продемонструвало удосконалення стосовно безрецидивного періоду виживання та загального виживання в порівнянні з плацебо 70 ІСоотбез і ін., 1987, Сапсег Кезеагсп 47, 2494-2497), проте необхідність підтримуючого лікування, а також обмежена прийнятність для пацієнтів перешкодили подальшому розвиткові цих досліджень. На противагу цьому, анастрозол у фазі І дослідів другого курсу лікування прогресуючого раку молочної залози не тільки продемонстрував подібну ефективність з ацетатом мегестролу, але також мав сприятливий профіль переносимості, зокрема, у відношенні ваги тіла, що досягається.
Нолвадекстм та Аримідекстм є торгівельними найменуваннями та представляють собою власність групи компаній АстраЗенека.
Несподівано ми виявили, що анастрозол є ефективним і добре переноситься при ад'ювантному лікуванні раку молочної залози, але ще більш несподіваним виявилося те, що ми виявили, що анастрозол є значно більш ефективним, ніж тамоксифен для безрецидивного періоду виживання при ранньому раку молочної залози. Таким чином, відповідно до першого аспекту винаходу в даній заявці забезпечується спосіб зниження значення виникнення рецидивів раку в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці.
Відповідно до подальшої особливості першого аспекту винаходу забезпечується застосування анастрозолу с або його фармацевтично прийнятної солі для одержанні лікарського засобу для зниження значення виникнення 5) рецидивів раку в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози.
У жінок, що одержують ад'ювантне лікування раку молочної залози, рак може виникати повторно в тій самій молочній залозі, що і вихідний рак, або може виникати в іншій молочній залозі, так званий контралатеральний рак молочної залози. Несподівано ми також виявили, що анастрозол був значно більш ефективним, ніж со зо тамоксифен у відношенні зниження значення виникнення контралатерального раку молочної залози, таким чином, у відповідності з другим аспектом винаходу в даній заявці забезпечується спосіб зниження значення в виникнення нової контралатеральної пухлини в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раку «І молочної залози, який включає введення ефективної кількості анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці. іа
У відповідності з наступною особливістю винаходу забезпечується застосування анастрозолу або його че фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для зниження значення виникнення нової контралатеральної первинної пухлини в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози.
Тамоксифен був схвалений для застосування при ад'ювантній терапії раннього раку молочної залози і, таким « чином, можна очікувати, що анастрозол буде володіти синергічним ефектом разом з тамоксифеном, що й с виснажує естрогенний рецептор його природного ліганду, дозволяючи в цей час тамоксифену виявити свій й сприятливий ефект через альтернативні біологічні механізми. Проте несподівано ми виявили, що замість того, «» щоб бути більш ефективною, ніж один тамоксифен, комбінація анастрозолу і тамоксифену була тільки еквівалентною тамоксифену, а також була значно гіршою, ніж тільки анастрозол, для ад'ювантного лікування раннього раку молочної залози. Таким чином, несподівано було виявлено, що тамоксифен знижує ефективність -і анастрозолу при ад'ювантному лікуванні раннього раку молочної залози. Таким чином, відповідно до третього аспекту винаходу забезпечується спосіб зниження значення рецидивів раку в жінки в постклімактеричному о періоді, що страждає від раннього раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості ї» анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці, при цьому анастрозол або його фармацевтично прийнятну сіль вводять при суттєвій відсутності тамоксифену. шк Відповідно до подальшої особливості третього аспекту винаходу забезпечується застосування анастрозолу се» або його фармацевтично прийнятної солі суттєво при відсутності тамоксифену в препараті лікарського засобу для зниження значення рецидивів раку в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози.
Фраза "суттєво при відсутності тамоксифену означає, що анатрозол призначається пацієнтові при відсутності тамоксифену. Пацієнти, що одержують ад'ювантну терапію раку молочної залози, цілком ймовірно, до іФ) цього піддавалися лікуванню за допомогою тамоксифену. Таким чином, ця фраза відноситься більше до способу ко лікування при використанні анастрозолу, ніж до пацієнта, якого піддають лікуванню.
Несподівано ми також виявили, що комбінація анастрозолу і тамоксифену була тільки еквівалентною бо тамоксифену та значно поступалася анастрозолу, введеному окремо, у відношенні попередження контралатерального раку молочної залози. Таким чином, відповідно до четвертого аспекту винаходу забезпечується спосіб зниження значення виникнення нової контралатеральної первинної пухлини в жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці, при цьому анастрозол 65 або його фармацевтично прийнятна сіль вводяться при суттєвій відсутності тамоксифену.
Відповідно до подальшої особливості четвертого аспекту забезпечується застосування анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі суттєво при відсутності тамоксифену в препараті лікарського засобу для зниження значення виникнення нової контралатеральної первинної пухлини в жінки в постклімактеричному періоді, яка страждає від раннього раку молочної залози.
У кожному з аспектів винаходу анастрозол або його фармацевтично прийнятна сіль переважно призначається як доповнення до хірургії, хіміотерапії або радіаційної терапії. Хірургія включає видалення пухлини молочної залози, квандрантектомію або мастектомію.
В іншому аспекті винаходу анастрозол або його фармацевтично прийнятна сіль призначаються жінці, що страждає від раннього раку молочної залози, і жінці що є позитивною щодо рецептора естрогену або 7/0 позитивною щодо рецептора прогестерону, більш переважно позитивною щодо рецептора естрогену і позитивною щодо рецептора прогестерону.
Анастрозол може призначатися в дозі від 0,1 до 1Омг/день, переважно від 0,5 до Бмг/день, найбільш переважно анастрозол призначають у дозі Імг/день.
Як описано вище, в одному аспекті винаходу анастрозол або його фармацевтично прийнятна сіль 7/5 призначаються при істотній відсутності тамоксифену. Проте у подальшій особливості третього та четвертого аспекту винаходу анастрозол призначається при істотній відсутності антиестрогенного агента, такого, як арзоксифен, тамоксифен, фулвестрант, лазофоксифен, ралоксифен, тореміфен, трилостан або Т5Е424, переважно при відсутності тамоксифену.
Лікування жінок у постклімактеричному періоді бажано проводити так, як описано вище, проте лікування
Жінок у передклімактеричному періоді також передбачається.
В одному аспекті винаходу введення здійснюють безперервно, протягом, принаймні, одного року, переважно протягом, принаймні, двох років. Період, який складає п'ять років безперервного лікування, є найкращим, хоча період, більший, ніж п'ять років, також передбачається.
При здійсненні способів відповідно до даного винаходу анастрозол може забезпечуватися в різних сч г5 рецептурах, таких, як для парентерального введення (наприклад, водні або масляні суспензії) або перорального введення (наприклад, таблетки, порошки, капсули, гранули, водні або масляні суспензії). Бажано, коли о анастрозол забезпечується в препаратах, що доставляються перорально, переважно у формі композицій, які містять від 1 до 1Омг анастрозолу, найбільш бажано мг анастрозолу. У дослідженні, описаному нижче, використовували таблетки, які містять 1Тмг анастрозолу. со зо Винахід буде далі проілюстровано з посиланням на наступний нелімітуючий приклад, Фігури і таблиці. На цій
Фігурі написи НК представляють собою абревіатуру ступеня ризику. Значення, в яких ступінь ризику є меншим, « ніж 1,00, означають, що значення є сприятливими для анастрозолу або комбінації анастрозолу і тамоксифену, «Е відповідно. Значення, у яких ступінь ризику більший, ніж 1,00, означають, що значення є сприятливими для тамоксифену. "Час до події" представляє собою час від початку одержання терапії в межах дослідів до Ме)
Зв діагностики рецидиву раку молочної залози. Фігури 1-3 показують криві Каплана-Мейєра, що відомі фахівцеві в М даній галузі, проте більше інформації можна знайти в роботі (О.СоПей Моаеїїпд Зигміма! Оайа іп Медаісаї!
Кезеагсіп (опубліковано Спартап «5. Наї!, 19943).
Фігура 1 - Криві Каплана-Мейєра безрецидивного виживання в популяції ІТТ.
Фігура показує "час до виникнення події (місяці) по осі Х та "співвідношення пацієнтів, у яких не « спостерігається події, (96)" по осі У. шщ с ня рважорзняеня ї» ! не тя -1 Ця Фігура показує, що в загальній популяції анастрозол перевершує тамоксифен значним зниженням значення виникнення рецидивів захворювання, комбінація є подібною до тамоксифену для загальної популяції. (Се) Фігура 2 - Криві Каплана-Мейєра безрецидивного виживання в позитивній щодо рецептора популяції. Фігура їз показує "час до події (місяці) по осі Х та "співвідношення пацієнтів, у яких відсутнє подія, (90) по осі У. то б Та ввзж сур шо
Ця Фігура показує, що в загальній популяції анастрозол перевершує тамоксифен значним зниженням оо значення виникнення рецидивів захворювання, комбінація є подібною до тамоксифену для загальної популяції.
Ге) Фігура З - Аналіз виникнення нового (контралатерального) первинного раку молочної залози. Фігура показує "час до першого виникнення нового первинного контралатерального раку молочної залози (місяці) по осі Х та о "співвідношення пацієнтів без контралатерального раку молочної залози (90) по осі У. во 11110110 дна оевозь сі розначення!
Ця Фігура показує, що перевага анастрозолу є також очевидною за значеннями виникнення нового 65 первинного (контралатерального) раку молочної залози в порівнянні з тамоксифеном, у той час, як комбінація є подібною до тамоксифену.
Фігура 4 - Істотна різниця між анастрозолом і тамоксифеном у попередньо визначених несприятливих подіях, виражена у відсотках. Несприятливі події, що менше превалюють в анастрозолу, показані з лівої сторони Фігури, а несприятливі події, що менше превалюють у тамоксифену, показані з правої сторони фігури. Представлені
Несприятливі події є наступними: () припливи жару (ії) розлади скелетної мускулатури (ії) досягнута вага тіла (значення з »1095 досягнутої ваги тіла від базової лінії на другий рік) (м) переломи будь-яких кісток 70 (М) переломи стегна, хребта, щиколотки (ці переломи є індикаторами остеопорозу) (мі) вагінальна кровотеча (мії) вагінальні виділення (мії) рак ендометрія (їх) ішемічні серцево-судинні випадки (9) випадки венозної тромбоемболії (хі) тромбоз глибоких вен
Ця Фігура показує, що анастрозол є добре переносимим і що при здійсненні ад'ювантної програми не виникає ніякої несподіваної небезпеки.
Таблиця 1 - Узагальнення характеристик пацієнтів у досліді;
Таблиця 2 - Узагальнення характеристик захворювання пацієнтів у досліді;
Таблиця З - Перші події в популяції ІТТ.
Скорочення: СІ - довірчий інтервал;
НЕ - ступінь ризику;
ІТТ - мета - лікування; с ой - один раз на день; і
ОК - співвідношення значень са. і)
Дослід був змодельований та проведений для порівняння ефективності і безпеки тамоксифену та анастрозолу, які використовуються окремо, а також анастрозолу і тамоксифену в комбінації, як ад'ювантного лікування жінок у постклімактеричному періоді що страждають від раннього раку молочної залози, і які со зо завершили свою первинну терапію. Дослід був змодельований для порівняння тамоксифену (20мг один раз на день од) та анастрозолу (1мг од) і для порівняння тамоксифену (2Омг ой) та комбінації анастрозолу (1мг од) в плюс тамоксифен (2Омг од) як ад'ювантного лікування в наступних показниках: «І а) час до виникнення рецидиву раку молочної залози (визначене як найбільш ранній локальний або віддалений рецидив, новий первинний рак молочної залози або смерть); і іа
Б) безпека та побічні ефекти. че
Вторинні задачі цього досліду полягали у порівнянні (і) тамоксифену та анастрозолу та (ії) у порівнянні тамоксифену та комбінації анастрозолу плюс тамоксифен як ад'ювантного лікування в наступних показниках: а) час до виникнення віддаленого рецидиву;
Б) виживання; і « с) виникнення нових первинних пухлин молочної залози. - с Зокрема, дослід був змодельований як рандомізоване, подвійне сліпе, багатофокусне дослідження для й порівняння ефективності та безпеки тамоксифену окремо, анастрозолу окремо та анастрозолу в комбінації з «» тамоксифеном як ад'ювантного лікування раку молочної залози у жінок в постклімактеричному періоді. Пацієнтів, що відповідали критеріям придатності, випадково розділяли 1:1:1 в один із трьох списків для перорального
Лікування при використанні одного з наступних препаратів: -І а. активний анастрозол 1мг один раз на день плюс тамоксифен плацебо один раз на день;
Б. активний тамоксифен 2Омг один раз на день плюс анастрозол плацебо один раз на день; о с активний анастрозол 1мг один раз на день у комбінації з активним тамоксифеном 2Омг один раз на день. «їз» Пацієнтів оцінювали при надходженні, через З місяці, б місяців, а потім через шестимісячні інтервали.
Пацієнти надходили з 381 центра з 21 країн. Пацієнтів набирали в період від липня 1996 до березня 2000. ть Дев'ять тисяч триста шістдесят шість (9366) пацієнтів вступали в дослідження та одержували лікарський засіб се» як описано нижче: 1) анастрозол (п-3125), 2) тамоксифен (п-2116) і 3) комбінація (п-3125).
Для того, щоб бути придатним для вступу в дослідження, пацієнти повинні були відповідати всім приведеним нижче критеріям: а) пацієнти з гістологічно доведеним операбельним інвазивним раком молочної залози;
Б) пацієнти, які цілюом завершили первинну хірургію та хіміотерапію (якщо проводилася) та представляли (Ф, собою кандидатів для одержання гормональної ад'ювантної терапії; і ко с) жінки, яких було продіагностовано як таких, що знаходяться в постклімактеричному періоді згідно з одним або більше параметрами: во (ї) вік 60 років та більше (ії) вік 45-59 років та відповідність одному або більше наступних критеріїв: - аменорея протягом, принаймні, 12 місяців та інтактна матка; - аменорея протягом, принаймні, 12 місяців та показник ЕЗН у межах границь, що відповідають пост-менопаузі; 65 включаючи: - пацієнтів, що піддавалися гістероектомії;
- пацієнтів, що одержували НКТ; - пацієнтів, що були введені в стан аменореї за допомогою ад'ювантної хіміотерапії (такі пацієнти повинні були мати значення ЕЗН, виміряне через, принаймні, 6 тижнів після припинення хіміотерапії); - білатеральне видалення яєчників.
Пацієнти, які мали кожне обмеження з перерахованих нижче, виключалися з досліду: а) пацієнти, що мали будь-яку клінічну ознаку метастатичного захворювання;
Б) пацієнти, що з будь-яких причин (наприклад, сором'язливість, неміч, алкоголізм) не могли виконувати вимоги дослідження; 70 с) пацієнти, хіміотерапія яких почалася більше, ніж через 8 тижнів (тобто, 56 днів), після завершення первинної хірургії, або хіміотерапія яких завершилася більше, ніж за 8 тижнів (тобто, 56 днів) перед початком рандомізованого дослідження; хіміотерапії, якщо вона проводилася, повинна була призначатися після оперативного втручання, тобто пацієнти, що одержували неоад'ювантну хіміотерапію, були непридатними для дослідження; а) пацієнти, що не одержували хіміотерапії, та первинна хірургія яких була завершена більше, ніж за 8 тижнів (тобто, 56 днів) перед початком рандомізованого лікування; е) пацієнти, що одержували попередню гормональну терапію як ад'ювантне лікування раку молочної залози, за винятком: () першій хірургічній процедурі передував початковий період лікування за допомогою тамоксифену, який одержували протягом менше, ніж 29 днів; або (ї) гормональну терапію одержували перед хірургічним втручанням у контексті формального обстеження, схваленого організаційним комітетом;
У пацієнти, що одержували тамоксифен як частину будь-яких досліджень з попередження раку молочної залози; с 9) пацієнти, що не бажали зупиняти прийом будь-якого лікарського засобу, відомого як такий, що впливає на стан статевих гормонів (включаючи НКТ), або ті, які не мали змоги припинити прийом лікарського засобу; і)
Р) попередня історія інвазивного раку молочної залози, що мав місце в будь-який час, або інші інвазивні злоякісні утворення в межах останніх 10 років, інші, ніж шкірна карцинома лускатих або базальних клітин або карцинома в області шийки матки, адекватно піддані біопсії за допомогою тубуса; со зо ї) будь-яке важке супутнє захворювання, що наявне у пацієнта з незвичайним ризиком або неоднозначні результати досліду, наприклад, тривала фамільна історія остеопорозу, важке ушкодження нирок або печінки - (визначені як А5Т або АЇ Т, що у три рази перевершують верхню межу стандартного інтервалу); або «Е
Ї) лікування за допомогою несхваленого або експериментального лікарського засобу протягом З місяців перед рандомізацією; Ме)
К) пацієнти, що на думку дослідника, мали ризик переносу якої-небудь інфекції через кров або інші рідини М тіла.
У подвійному сліпому дослідженні використовували як активний анастрозол та плацебо анастрозол, так і таблетки тамоксифену, для того, щоб підтримати сліпе дослідження досліджуваної терапії. Анастрозол мг і порівнюваний плацебо анастрозол поставлялися як білі таблетки, покриті плівкою. Активні таблетки « тамоксифену 2Омг і порівнюваний тамоксифен плацебо поставлялися як білі, круглі, двоопуклі таблетки. з с Пацієнтів піддавали рандомізації для одержання одного з трьох режимів пероральної терапії. Добова доза представляла собою таблетку анастрозолу (1мг активного або плацебо) плюс одна таблетка тамоксифену (20мг ;» активного або плацебо). Пацієнти були проінструктовані приймати свої добові дози приблизно в один і той самий час щодня. При вступі в дослідження пацієнти забезпечувалися досліджуваним матеріалом або на 13 тижнів, або на 26 тижнів. Пацієнти, що забезпечувалися матеріалом на 13 тижнів, одержували матеріал на наступні 13 -І тижнів у перший наступний візит (через З місяці) При наступному візиті через шість місяців пацієнти забезпечувалися досліджуваним матеріалом ще на 26 тижнів. Для оцінки чутливості пацієнтів просили і, повертати всі невикористані таблетки при кожному візиті. їх Терапію починали якнайшвидше після рандомізації, але не пізніше, ніж через 8 тижнів після завершення хірургії та хіміотерапії. Пацієнти, що одержували первинну хіміотерапію, могли починати рандомізоване о лікування не пізніше максимального періоду 8 тижнів після завершення хіміотерапії або пізніше у пацієнтів, 4) аналіз крові яких повертався і повернувся до норми. Первинна хіміотерапія повинна була починатися в межах 8 тижнів після завершення первинної хірургії. Пацієнти, що завершили первинну терапію перед закінченням запланованої кількості циклів, могли також піддаватися рандомізації. За винятком досліджуваної терапії, 5 Лікарські засоби, що впливали на стан статевих гормонів або запобігали виникненню рецидивів захворювання, були заборонені для застосування після рандомізації до підтвердження рецидивів захворювання. Такі лікарські
Ф) засоби включали наступні: ка цитотоксичну хіміотерапію; пероральне введення кетоконазолу (антигрибкового засобу) або споріднених сполук (тобто, місцеве бр застосування було прийнятним); інші гормональні способи лікування раку молочної залози.
Процедура забезпечувала той факт, що пацієнти, які мали серйозні симптоми, наприклад, сухість піхви або кровотечі, припливи жару, абдомінальні спазми, фригідність, повинні були здійснити наступні дії: а. подати звіт про симптом як про несприятливу подію; 65 р. якщо пацієнт бажав цього, то він продовжував рандомізоване лікування; с. у разі потреби пацієнти могли приймати прогестини протягом 3-6 місяців.
Якщо через 6 місяців прогестини виявилися неефективними для лікування симптомів менопаузи, призначали
НКТ та/або креми на основі естрогенів, при цьому рандомізоване лікування можна було продовжувати.
Одержували та оцінювали наступну інформацію від пацієнта: а) дата народження та етнічне походження (реєстрували при надходженні);
Б) будь-яку релевантну попередню медичну історію, будь-яке конкурентне захворювання, мав або не мав пацієнт гістероектомію, чи палив раніше пацієнт або раніше приймав НКТ (реєстрували при надходженні); с) усі супутні медикації/лікування (реєстрували при надходженні); 4) ріст (реєстрували при надходженні) та вагу (реєстрували при надходженні і доти, поки пацієнт не 7/0 припиняв рандомізованого лікування); е) історія раку молочної залози - хірургічне втручання, дата хірургічного втручання, розміри та стадія первинної пухлини, стан лімфатичних вузлів, стан ЕК та РК (якщо відомо) і деталі будь-якої радіотерапії, хіміотерапії та лікування за допомогою тамоксифену, що передує хірургічному втручанню (реєстрували при надходженні);
І) Приведені нижче звичайні лабораторні дослідження здійснювали при надходженні: досліджували гемоглобін, кількість тромбоцитів, лейкоцитів, креатинін, загальний білірубін, лужну фосфатазу, або аспартатамінотрансферазу, або аланінамінотрансферазу, натрій, калій та сечу. Якщо це було показано клінічно, то подальшу лабораторну оцінку проводили доти, поки пацієнт не припиняв участь у рандомізованому лікуванні.
Будь-яке клінічно значуще ненормальне значення реєстрували як несприятливий ефект, якщо це не було результатом рецидиву захворювання. Зразки крові оцінювали в місцевих умовах, лабораторні дані зберігали в клінічних/лікарняних картках.
Пацієнти піддавалися огляду на рак молочної залози під час усіх наступних візитів при використанні наступних критеріїв, що грунтуються на рекомендаціях Британської групи по молочній залозі: - см
Певпенотелонтьний 00111110 о с : вузли та внутрішні вузли молочної залози) чІ
Вадажний 1770000 5. Кістковий Ст». сканування або сканування кісток за допомогою рентгенівських променів, оцінка З
ПІП со нн М НИ щі - наприклад, СА 15.3, є неприйнятним) іх о з с
І.Й ,» Нові первинні пухлини молочної залози (або контралатеральні, або іпсілатеральні) розцінювали як подію рецидиву захворювання в статистичних аналізах часу до виникнення рецидиву.
Первинною статистичною кінцевою точкою досліджень був час до виникнення рецидиву захворювання -і (локально-регіонального або віддаленого рецидиву, нового первинного раку молочної залози або смерть з с будь-якої причини) та безпека/переносимість. Вторинною статистичною кінцевою точкою був час до виникнення віддаленого рецидиву, час до смерті, поява нових первинних пухлин молочної залози та виникнення попередньо т» визначених несприятливих ефектів. Взагалі, проводили два порівняльних лікування: (1) тільки анастрозолом у ї» 50 порівнянні з лікуванням тільки тамоксифеном та (2) тільки тамоксифеном у порівнянні з анастрозолом і тамоксифеном у комбінації.
І) Для часу до виникнення рецидиву захворювання, часу до виникнення віддаленого рецидиву та часу до смерті здійснювали первинну стратегію аналізу, включали всіх рандомізованих пацієнтів та відповідно до рандомізованого лікування проводили оцінку (тобто, "мета - лікування") із двома в однаковій мірі важливими компонентами: о (ї) Тест логарифмічних рядів використовували для забезпечення основи для порівняння груп лікування без поправки на потенційні прогностичні фактори (це еквівалентно підгонці Сох моделі пропорційного ризику без їмо) поправки на базові коваріанти). Для статистичної вірогідності необхідно 1056 подій. (її Сох модель пропорційного ризику підганяли, здійснювали поправку на базовий стан рецептора, стан бо лімфатичних вузлів, первинний розмір пухлини, що попередню хіміотерапію, вік та походження. Глобальний тест взаємодій, що включає всі два шляхи взаємодій кожного з цих прогностичних факторів рандомізованого лікування, здійснювали при 195 рівні для того, щоб оцінити чи є порівняння лікування послідовними для різних значень факторів. Припущення пропорційного ризику також перевіряли для кожного прогностичного фактора при використанні залежних від часу змінних. Якщо існувало відхилення в припущенні (на рівні 595), то фактор 65 повинен був включатися як стратифікована змінна.
Значення виникнення контралатерального раку молочної залози формально порівнювали між рандомізованими групами. Первинний аналіз грунтувався на задачі підходу до лікування.
Також здійснювали вторинний аналіз "за протоколом" та аналіз підгруп пацієнтів, що мають позитивну щодо рецептора естрогену (ЕК) пухлину та/або позитивну щодо рецептора прогестерону (РК) пухлину, пацієнтів, що мають пухлину, негативну щодо ЕК, та пухлину, негативну щодо РК, а також усіх пацієнтів.
При основному аналізі формально порівнювали значення виникнення наступних попередньо визначених несприятливих подій між групами лікування, обумовленими одержуваним способом лікування: припливи жару, нудота і блювота, астенія, порушення настрою, скелетно-м'язові розлади, вагінальна кровотеча, вагінальні виділення, рак ендометрія, переломи, катаракта, венозні тромбоемболічні події та ішемічні серцево-судинні /о захворювання. Первинний аналіз включав усіх пацієнтів, яких піддавали досліджуваному лікуванню, їх аналізували відповідно до лікування, якому їх піддавали. Також здійснювали вторинний аналіз підгруп, аналіз проводили у відповідності зі способом лікування, який одержував пацієнт, у пацієнтів, що мають позитивну щодо рецептора естрогену (ЕК) пухлину та/або позитивну щодо рецептора прогестерону (РК) пухлину, пацієнтів, що мають пухлину, негативну щодо ЕК та пухлина, негативну щодо РК, та всіх пацієнтів, що залишилися, дані щодо безпеки підсумовували та представляли у відповідності з одержуваним лікуванням. Короткий виклад методології представлений на Фігурі 3.
Визначення для статистичного аналізу:
Час до виникнення події (рецидив захворювання, віддалений рецидив захворювання, смерть) визначали з даних рандомізації. Пацієнтів, у яких була відсутня подія під час аналізу, піддавали більш глибокому аналізу при найближчому обстеженні.
Рецидив захворювання представляв собою найбільш ранній локальний або віддалений рецидив нового первинного раку молочної залози (контралатерального або іпсілатерального) або смерть.
Віддалений рецидив захворювання представляв собою найбільш ранній віддалений рецидив або смерть.
Стадія | захворювання при надходженні визначалася як первинна пухлина розміром 2см або менше у своєму с найбільшому вимірі та відсутність доказу втягнення у процес лімфатичних вузлів (тобто, число позитивних вузлів дорівнювало нулеві або аксилярна хірургія не була клінічним показанням і, таким чином, не і) проводилася). Якщо пацієнт цілком відповідав описаним вище критеріям, він вважався таким, котрий перебуває в стадії захворювання ІІ.
Результати дослідження представлені на Фігурах 1, 2, З і 4 та Таблицях 1, 2 і 3. Результати відносилися со зо до дослідження, що включало 9,366 пацієнтів із середньою тривалістю терапії 30,7 місяця із середньою тривалістю подальшого періоду 34,3 місяці. Загальна кількість зареєстрованих перших подій, тобто повторне « виникнення раку молочної залози, складало 1079, з яких 766 представляли собою позитивну щодо рецептора «Е популяцію. Результати показують, що анастрозол перевершує тамоксифен у відношенні безрецидивного виживання в загальній популяції (НК-0О,83) та у пацієнтів, що є позитивними щодо рецептора (НК-О,78). Ме
Відповідно до цього, результати основного аналізу дослідження показують 1795 зниження значення ч- виникнення рецидивів (які включають локально-регіональні, віддалені та контралатеральні події, а також смерть) для пацієнтів, що одержують анастрозол, проти таких, котрі одержували тамоксифен. У позитивних щодо рецептора гормону пацієнтів (позитивних щодо рецептора естрогену та/або позитивних щодо рецептора прогестерону) зниження значення виникнення рецидивів складало 2295 для пацієнтів, що одержують анастрозол, « проти пацієнтів, що одержують тамоксифен. з с Результати також показали, що анастрозол перевершує тамоксифен у відношенні виникнення контралатерального раку молочної залози в загальній популяції (0К-0,42). Для виникнення нових пухлин ;» (контралатеральних) первинних пухлин молочної залози значення о4 складало 0,42 для анастрозолу в порівнянні з тамоксифеном (значення 1,00 показувало рівнозначність) у загальній популяції.
Анастрозол краще переносився (проти тамоксифену) у відношенні раку ендометрія, вагінальної кровотечі, -І вагінальних виділень, ішемічних цереброваскулярних подій, венозних тромбоемболічних подій, припливів жару і ваги тіла, що досягається. Тамоксифен краще переносився у відношенні скелетно-м'язових розладів та іс, переломів. щ» ї. со 1 народ повів тамосифеніісув омонаця о-атов), ов станрецеторвсю 00 о бевтмнй 00000100074000011000086000001000в8 ю -кй 07777111 в8 вм
Первителюванятт 0 во б5
1 онестроюлпсвіов тамоюфеніса ву комоінаця (п-3125),
Рози первинної пули 001
Стжнолімфатчняк уяв 11110110 то класифецятю 011 5 7 онестрюлпезіов тамоюуфенаи ву комоінаця (п-3125),
Контралатеральне (нвазивне 09130123 сч о 1. «5БрОСІ » Застосування анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського со засобу, що знижує ризик виникнення рецидивів раку в жінки в постклімактеричному періоді, яка страждає від раннього раку молочної залози. т 2. Застосування за п. 1, в якому анастрозол використано по суті при відсутності антиестрогенного агента. «І
З. Застосування за п. 2, в якому анастрозол використано по суті при відсутності антиестрогенного агента тамоксифену. б 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якому жінка, що страждає від вказаного раннього раку - молочної залози, має чутливі рецептори естрогену або чутливі рецептори прогестерону. 5. Застосування за п. 4, в якому жінка, що страждає від вказаного раннього раку молочної залози, має чутливі рецептори естрогену естрогену та чутливі рецептори прогестерону. « 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якому анастрозол передбачений для введення в дозі 1 мг/день. - с 7. Застосування анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, є що знижує ризик виникнення нової контралатеральної первинної пухлини в жінки в постклімактеричному періоді, ,» яка страждає від раннього раку молочної залози. 8. Застосування за п. 7, в якому анастрозол використано по суті при відсутності антиестрогенного агента. 9. Застосування за п. 8, в якому анастрозол використано по суті при відсутності антиестрогенного агента - І тамоксифену. со 10. Застосування за будь-яким з пп. 7-9, в якому жінка, що страждає від вказаного раннього раку молочної залози, має чутливі рецептори естрогену або чутливі рецептори прогестерону. т» 11. Застосування за п. 10, в якому жінка, що страждає від вказаного раннього раку молочної залози, має
Чутливі рецептори естрогену та чутливі рецептори прогестерону. ве 12. Застосування за будь-яким з пп. 7-11, в якому анастрозол передбачений для введення в дозі 1 мг/день. (Ф» 13. Спосіб зниження ризику виникнення рецидивів раку в жінки у постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці. 14. Спосіб зниження ризику виникнення нової контралатеральної первинної пухлини у жінки в постклімактеричному періоді, що страждає від раннього раку молочної залози, який включає введення о ефективної кількості анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі вказаній жінці. іме)
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 60 мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0129457.8A GB0129457D0 (en) | 2001-12-10 | 2001-12-10 | Method of treatment |
| PCT/GB2002/005554 WO2003053438A1 (en) | 2001-12-10 | 2002-12-06 | Use of anastrozole for the treatment of post-menopausal women having early breast cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79443C2 true UA79443C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=9927290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040705521A UA79443C2 (en) | 2001-12-10 | 2002-06-12 | Use of anastrozole for treating post-menopausal woman having early breast cancer |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050165081A1 (uk) |
| EP (2) | EP1455781B1 (uk) |
| JP (2) | JP5335173B2 (uk) |
| KR (1) | KR100858946B1 (uk) |
| CN (1) | CN100408036C (uk) |
| AT (1) | ATE406160T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002347371B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214798A (uk) |
| CA (1) | CA2468965C (uk) |
| CO (1) | CO5590926A2 (uk) |
| CY (1) | CY1108462T1 (uk) |
| DE (1) | DE60228616D1 (uk) |
| DK (1) | DK1455781T3 (uk) |
| ES (1) | ES2303811T3 (uk) |
| GB (1) | GB0129457D0 (uk) |
| HK (1) | HK1069335A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0402023A3 (uk) |
| IL (1) | IL162150A0 (uk) |
| IS (1) | IS7300A (uk) |
| MX (1) | MXPA04005394A (uk) |
| NO (1) | NO20042912L (uk) |
| NZ (1) | NZ533106A (uk) |
| PL (1) | PL369411A1 (uk) |
| PT (1) | PT1455781E (uk) |
| RU (1) | RU2320339C2 (uk) |
| SI (1) | SI1455781T1 (uk) |
| UA (1) | UA79443C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003053438A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404260B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0129457D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2005089511A2 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same |
| WO2005117864A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Astrazeneca Ab | Combination product comprising anastrozole and a dual prenyl transferase inhibitor |
| CN100337625C (zh) * | 2004-08-30 | 2007-09-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 阿那曲唑的分散片剂型 |
| CN1304054C (zh) * | 2004-12-29 | 2007-03-14 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种缓慢释放的抗癌药物组合物 |
| GB0517674D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| GB0517673D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| WO2011130381A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Estrocept Diagnostics, Inc. | Diagnostic assays for breast cancer treatment and progression |
| US10201549B2 (en) | 2013-06-14 | 2019-02-12 | Professional Compounding Centers Of America (Pcca) | Testosterone combined with anastrozole injection solutions |
| CN103450099B (zh) * | 2013-09-06 | 2015-03-25 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制备和用途 |
| RU2548722C1 (ru) * | 2013-12-06 | 2015-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Противоопухолевое лекарственное средство пролонгированного действия на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола |
| DE102014005513B4 (de) * | 2014-04-15 | 2018-03-15 | Sanoxsys Gmbh | Mittel zur Prävention und Therapie von Tumorerkrankungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
| AR034142A1 (es) * | 2000-09-08 | 2004-02-04 | Sloan Kettering Inst Cancer | Una composicion farmaceutica, metodo para fabricar un medicamento en base a dicha composicion y uso de la composicion |
| GB0129457D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
-
2001
- 2001-12-10 GB GBGB0129457.8A patent/GB0129457D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-12 UA UA20040705521A patent/UA79443C2/uk unknown
- 2002-12-06 PL PL02369411A patent/PL369411A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 BR BR0214798-0A patent/BR0214798A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 SI SI200230746T patent/SI1455781T1/sl unknown
- 2002-12-06 JP JP2003554195A patent/JP5335173B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-06 RU RU2004121162/15A patent/RU2320339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 AT AT02783305T patent/ATE406160T1/de active
- 2002-12-06 NZ NZ533106A patent/NZ533106A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 CN CNB02824544XA patent/CN100408036C/zh not_active Ceased
- 2002-12-06 MX MXPA04005394A patent/MXPA04005394A/es active IP Right Grant
- 2002-12-06 CA CA2468965A patent/CA2468965C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-06 HU HU0402023A patent/HUP0402023A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 EP EP02783305A patent/EP1455781B1/en not_active Revoked
- 2002-12-06 WO PCT/GB2002/005554 patent/WO2003053438A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-06 IL IL16215002A patent/IL162150A0/xx unknown
- 2002-12-06 EP EP08162209A patent/EP1997492A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-06 DK DK02783305T patent/DK1455781T3/da active
- 2002-12-06 DE DE60228616T patent/DE60228616D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-06 PT PT02783305T patent/PT1455781E/pt unknown
- 2002-12-06 KR KR1020047008806A patent/KR100858946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 AU AU2002347371A patent/AU2002347371B2/en not_active Revoked
- 2002-12-06 US US10/498,444 patent/US20050165081A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-06 ES ES02783305T patent/ES2303811T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-31 ZA ZA2004/04260A patent/ZA200404260B/en unknown
- 2004-06-04 IS IS7300A patent/IS7300A/is unknown
- 2004-07-08 CO CO04064979A patent/CO5590926A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-09 NO NO20042912A patent/NO20042912L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-08 HK HK05101996.7A patent/HK1069335A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-29 CY CY20081101221T patent/CY1108462T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-06 JP JP2010199008A patent/JP2011016828A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2737496C2 (ru) | Способы лечения рака | |
| AU2018285822B2 (en) | Tinostamustine for use in treating sarcoma | |
| KR20020073566A (ko) | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 | |
| Morris et al. | Fulvestrant ('Faslodex')--a new treatment option for patients progressing on prior endocrine therapy. | |
| JP2011016828A (ja) | 早期乳癌を有する閉経後の女性の処置のためのアナストロゾールの使用 | |
| KR20210048609A (ko) | 선택적 에스트로겐 수용체 조절자와 복합된 성 스테로이드 전구체에 의한 안면 홍조, 혈관 운동성 증상 및 도한증의 치료 | |
| CN115135649A (zh) | 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的药物组合 | |
| TW200307553A (en) | Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients | |
| JP2022164856A (ja) | 月経困難症治療用組成物 | |
| Lentz | Endocrine therapy of endometrial cancer | |
| Chawla et al. | Use of Centchroman (Saheli) in conservative management of Menorrhagia: Our experience | |
| KR20160101027A (ko) | 제약 조합물 | |
| AU2004281527A1 (en) | Breast cancer treatment regimen | |
| NZ292017A (en) | Use of raloxifene to treat endometrial cancer | |
| JP2024096422A (ja) | 月経困難症治療用組成物 | |
| CN112334138A (zh) | 晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗 | |
| Eng-Wong et al. | HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND WOMEN'S HEALTH |