ES2303811T3 - Uso de anastrozol para el tratamiento de mujeres posmenopausicas que tienen cancer de mama precoz. - Google Patents
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Abstract
Uso de anastrozol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la reducción de la tasa de recidiva del cáncer en una mujer posmenopáusica que tiene cáncer de mama en estadio temprano.
Description
Uso de anastrozol para el tratamiento de mujeres
posmenopáusicas que tienen cáncer de mama precoz.
En mujeres postmenopáusicas, el antiestrógeno
citrato de tamoxifeno (NOLVADEX^{TM}) ha llegado a ser aceptado
como tratamiento estándar de primera línea del cáncer de mama
avanzado. Además, más de 34.000 mujeres han tomado parte en ensayos
clínicos de tamoxifeno adyuvante después de la cirugía primaria. El
efecto anticanceroso del citrato de tamoxifeno (de aquí en adelante
"tamoxifeno") está relacionado con su capacidad para competir
con el estrógeno por sitios de unión en un tejido diana, tal como la
mama. Además, tiene diversos otros mecanismos complicados que
pueden mediar su efecto, que incluyen la inducción de factor de
crecimiento transformante beta de fibroblastos estromales, la
reducción en los niveles circulatorios del factor de crecimiento
similar a la insulina de tipo 1, la inhibición de angiogénesis y la
inducción de apóptosis. No obstante, el estatus del receptor de
estrógeno (ER) del tumor sigue siendo aún un poderoso elemento de
predicción de la respuesta.
En la enfermedad avanzada, aproximadamente el
70% de las pacientes que son positivas al receptor ER y al de
progesterona (PR) responderán al tamoxifeno, comparado con el
<10% de pacientes que son negativas al ER y PR (Muss, 1992
Breast Cancer Research and Treatment 21: 51-26). En
el establecimiento del adyuvante, el estatus del ER del tumor
primario es menos discriminatorio, y la última visión general del
Early Breast Cancer Trialists' Co-operative Group
(EBCTCG) [Lancet 351: 1451-1467] ha sugerido que
sólo las pacientes premenopáusicas negativas al ER no son
susceptibles al beneficio del adyuvante tamoxifeno. Es probable que
otros métodos endocrinos para el tratamiento adyuvante del cáncer
de mama temprano, que implican reducir el nivel de estradiol
circulatorio (supresión ovárica e inhibición de la aromatasa), sean
dependientes de un mecanismo del receptor de estrógeno intacto en
los sitios de enfermedad metastática.
Los inhibidores de la aromatasa son una clase de
compuestos que actúan sistemáticamente para inhibir la síntesis de
estrógenos en los tejidos. Estos compuestos impiden la biosíntesis
de estrógenos inhibiendo la enzima aromatasa, que cataliza la
conversión de andrógenos adrenales (androstenodiona y testosterona)
a estrógenos (estrógeno y estradiol). Por tanto, ha habido un
interés en desarrollar estos compuestos como terapias potenciales
para el cáncer de mama responsivo a hormonas en mujeres
postmenopáusicas.
La aminoglutetimida fue el primer inhibidor de
la aromatasa en ser aprobado para el tratamiento del cáncer de
mama, y tiene una eficacia probada en mujeres postmenopáusicas con
cáncer de mama avanzado (Stuart-Harris et al
1984, Acta Oncology 27: 721-728). Un uso más amplio
del fármaco ha estado limitado por su falta de especificidad, dando
como resultado un requerimiento para la administración concomitante
de corticosteroides, y la aparición de efectos secundarios
problemáticos (Wells et al 1978, Annals Surgery 187:
475-487). Por consiguiente, la investigación se ha
centrado en el desarrollo de inhibidores de la aromatasa con mayor
especificidad y un mejor perfil de tolerabilidad.
ARIMIDEX^{TM} (anastrozol) es un inhibidor de
la aromatasa no esteroideo que es altamente selectivo, bien
tolerado, y es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama avanzado
(Buzdar et al 1995, The Breast 4(3):
256-257 Abs 104; Jonat et al 1995, European
Journal of Cancer 32A(3): 404-412; Plourde
et al 1995, Journal of Steroid Biochemistry
53:175-179). (Se puede encontrar información
adicional sobre la experiencia clínica con Arimidex en la hoja de
información prescriptiva para el Arimidex). El anastrozol se
describe en la patente de EE.UU. RE 366717, que se incorpora por
referencia en la presente memoria.
El uso de terapias sistémicas adyuvantes después
del tratamiento local del cáncer de mama (cirugía con o sin
radioterapia) ha dado como resultado un aumento en la supervivencia
libre de enfermedad y la supervivencia global (EBCTCG, 1992, Lancet
339: 1-15, 71-85). El tamoxifeno es
actualmente el agente de elección como terapia endocrina adyuvante
para el cáncer de mama <+>. Las pacientes tratadas con
tamoxifeno adyuvante durante dos años o más pueden esperar una
reducción anual en la recurrencia de 39% y una reducción anual en la
mortalidad de 24%, en ausencia de quimioterapia concomitante
(EBCTCG, 1992). En mujeres premenopáusicas con tumores positivos al
receptor de estrógeno, el beneficio es tan grande como para las
mujeres postmenopáusicas, pero parece que hay poco beneficio para
mujeres premenopáusicas negativas al ER. En contraste, las mujeres
postmenopáusicas tanto positivas al ER como negativas al ER se
beneficiarán, aunque hay una sugerencia de que cuanto mayor es el
nivel de ER en el tumor primario mayor es la probabilidad de
beneficio.
La terapia con tamoxifeno también proporciona
otros efectos beneficiosos, que están relacionados con la acción
agonística parcial del fármaco. Estos incluyen efectos disminuidores
del colesterol (Love et al 1994, Journal of the National
Cancer Institute 86: 1534-1539), efectos
cardioprotectores (McDonald et al 1995, British Medical
Journal 311: 977-980) y protección contra la pérdida
de hueso (Love et al 1992, New England Journal of Medicine
326: 852-856). Sin embargo, también están asociados
con el tamoxifeno sucesos adversos, que se pueden clasificar por
ser bien consecuencias de la acción antiestrogénica del fármaco,
p.ej. sofocos, sangrado o flujo o sequedad vaginal, o bien efectos
más generales, p.ej. intolerancia gastrointestinal, exacerbación
tumoral, mareo, urticaria.
También se ha informado sobre una incidencia
aumentada del cáncer de endometrio en asociación con el tratamiento
con tamoxifeno. La incidencia y patrón de este aumento sugiere que
el mecanismo subyacente puede estar relacionado con las propiedades
estrogénicas del tamoxifeno. También se ha informado sobre fibroides
uterinos (véase EBC TCG, 1998, Lancet 351,
1415-1467) y otros cambios endometriales, que
incluyen hiperplasia y pólipos, en pacientes de cáncer de mama
temprano que recibieron tamoxifeno.
A pesar de los buenos resultados obtenidos con
el tamoxifeno como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de
mama temprano, hay una buena razón para evaluar modalidades
endocrinas alternativas únicas en esta población de pacientes,
aunque se podría predecir que podrían ser más eficaces combinaciones
de terapias. Los beneficios podrían incluir una duración más larga
de la eficacia y la posible liberación de los efectos secundarios
asociados con las propiedades de agonista parcial del
tamoxifeno.
Una posible combinación es una combinación de
anastrozol y tamoxifeno, a la luz de la eficacia probada del
anastrozol en el cáncer de mama avanzado, su favorable tolerabilidad
y un mecanismo de acción distinto al del tamo-
xifeno.
xifeno.
Un ensayo previo, usando el inhibidor de la
aromatasa aminoglutetimida solo, demostró mejoras en la
supervivencia libre de recaídas y en la supervivencia global,
cuando se compara con un placebo (Coombes et al, 1987, Cancer
Research 47, 2494-2497), pero el tratamiento
paliativo requerido, y la restringida aceptabilidad por parte de
las pacientes, impidió un mayor desarrollo. En contraste, el
anastrozol, en ensayos de fase III para el tratamiento de segunda
línea del cáncer de mama avanzado, no sólo demostró una eficacia
similar al acetato de megestrol, sino también un perfil de
tolerabilidad favorable, especialmente con respecto a la ganancia
de peso.
NOLVADEX^{TM} y ARIMIDEX^{TM} son marcas
registradas y son propiedad del grupo de compañías AstraZeneca.
Sorprendentemente, los autores de la invención
han encontrado que el anastrozol es eficaz y bien tolerado en el
tratamiento adyuvante del cáncer de mama, pero aún más
sorprendentemente los autores de la invención han encontrado que el
anastrozol es significativamente más eficaz que el tamoxifeno para
la supervivencia libre de enfermedad en el cáncer de mama temprano.
Por tanto, se describe en la presente memoria el uso de anastrozol
para reducir la tasa de recurrencia de cáncer en una mujer
postmenopáusica que tiene cáncer de mama temprano, que comprende
administrar una cantidad eficaz de anastrozol, o su sal
farmacéuticamente aceptable, a dicha mujer.
Según un rasgo adicional del primer aspecto de
la invención, se proporciona el uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para la reducción de la tasa de recurrencia de cáncer
en una mujer postmenopáusica que tiene cáncer de mama temprano.
En mujeres que están recibiendo un tratamiento
adyuvante para el cáncer de mama, el cáncer puede resurgir en el
mismo pecho que el cáncer original o puede producirse en el otro
pecho, lo que se denomina cáncer de mama contralateral.
Sorprendentemente, los autores de la invención han encontrado
también que el anastrozol fue significativamente más eficaz que el
tamoxifeno en términos de incidencia de cáncer de mama
contralateral, por tanto se describe en la presente memoria el uso
de anastrozol para reducir la tasa de un nuevo tumor primario
contralateral en una mujer postmenopáusica que tenga cáncer de mama
temprano, que comprende administrar una cantidad eficaz de
anastrozol, o su sal farmacéuticamente aceptable, a dicha mujer.
Según un rasgo adicional del segundo aspecto de
la invención, se proporciona el uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para la reducción de la tasa de un nuevo tumor primario
contralateral en una mujer postmenopáusica que tiene cáncer de mama
temprano.
El tamoxifeno ha sido aprobado para el uso en la
terapia adyuvante para el cáncer de mama temprano, y por tanto se
podría esperar que el anastrozol fuera sinergístico con el
tamoxifeno, consumiendo el ligando natural del receptor de
estrógeno, permitiendo a la vez al tamoxifeno ejercer su efecto
beneficioso por mecanismos biológicos alternativos. Sin embargo,
sorprendentemente, los autores de la invención han encontrado que,
en vez de ser más eficaz que el tamoxifeno solo, una combinación de
anastrozol y tamoxifeno fue sólo equivalente al tamoxifeno y
significativamente peor que el anastrozol solo para el tratamiento
adyuvante del cáncer de mama temprano. Así, sorprendentemente, el
tamoxifeno reduce la eficacia del anastrozol para el tratamiento
adyuvante del cáncer de mama temprano. Por tanto, se describe en la
presente memoria el uso de anastrozol para reducir la tasa de
recurrencia de cáncer en una mujer postmenopáusica que tiene cáncer
de mama temprano, que comprende administrar una cantidad eficaz de
anastrozol o su sal farmacéuticamente aceptable a dicha mujer, en
donde el anastrozol o su sal farmacéuticamente aceptable se
administra en ausencia sustancial de tamoxifeno.
Según un rasgo adicional del tercer aspecto de
la invención, se proporciona el uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente en ausencia
de tamoxifeno, en la preparación de un medicamento para la
reducción de la tasa de recurrencia de cáncer en una mujer
postmenopáusica que tiene cáncer de mama temprano.
La frase "sustancialmente en ausencia de
tamoxifeno" significa que el anastrozol se administra a la
paciente en ausencia de tamoxifeno. Es probable que las pacientes
que reciben terapia adyuvante para cáncer de mama temprano hayan
recibido previamente un tratamiento con tamoxifeno. Así, esta frase
se refiere a la medicación con anastrozol más que a la paciente que
se trata.
Sorprendentemente, los autores de la invención
han encontrado también que la combinación de anastrozol y tamoxifeno
fue sólo equivalente al tamoxifeno y significativamente peor que el
anastrozol solo en la prevención del cáncer de mama contralateral.
Por tanto, se describe en la presente memoria el uso de anastrozol
para reducir la tasa de un nuevo tumor primario contralateral en
una mujer postmenopáusica que tiene cáncer de mama temprano, que
comprende administrar una cantidad eficaz de anastrozol o su sal
farmacéuticamente aceptable a dicha mujer, en donde el anastrozol o
su sal farmacéuticamente aceptable se administra en ausencia
sustancial de tamoxifeno.
Según un rasgo adicional del cuarto aspecto de
la invención, se proporciona el uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente en ausencia
de tamoxifeno, en la preparación de un medicamento para la
reducción de la tasa de un nuevo tumor primario contralateral en una
mujer postmenopáusica que tiene cáncer de mama temprano.
En cada aspecto de la invención el anastrozol, o
su sal farmacéuticamente aceptable, se administra preferiblemente
como un adyuvante a la cirugía, quimioterapia o radiación. La
cirugía incluye lumpectomía, cuandrantectomía o mastectomía.
En otro aspecto de la invención, el anastrozol o
su sal farmacéuticamente aceptable se administra a una mujer que
tiene cáncer de mama temprano y la mujer es positiva al receptor de
estrógeno o positiva al receptor de progesterona, más
preferiblemente positiva al receptor de estrógeno, lo más
preferiblemente positiva al receptor de estrógeno y positiva al
receptor de progesterona.
El anastrozol se puede administrar a una dosis
entre 0,1 y 10 mg/día, preferiblemente, entre 0,5 y 5 mg/día, lo
más preferiblemente el anastrozol se administra a 1 mg/día.
Como se describió anteriormente en un aspecto de
la invención, el anastrozol, o su sal farmacéuticamente aceptable,
se administra en ausencia sustancial de tamoxifeno. Sin embargo, en
un rasgo adicional del tercer y cuarto aspecto de la invención, el
anastrozol se administra en ausencia sustancial de un agente
antiestrógeno tal como arzoxifeno, tamoxifeno, fulvestrant,
lasofoxifeno, raloxifeno, toremifeno, trilostano o TSE 424,
preferiblemente en ausencia de tamoxifeno.
Se prefiere el tratamiento de mujeres
postmenopáusicas, como se describió anteriormente, sin embargo,
también está contemplado el tratamiento de mujeres
premenopáusicas.
En un aspecto de la invención, la administración
se lleva a cabo de manera continua, durante al menos un año,
preferiblemente durante al menos dos años. El más preferido es un
tratamiento continuo de cinco años, aunque también está contemplado
un tratamiento mayor que cinco años.
Al llevar a cabo la presente invención, el
anastrozol se puede proporcionar en diversas formulaciones, tal
como por vía parenteral (p.ej. suspensiones acuosas u oleosas) o por
vía oral (p.ej., comprimidos, polvos, cápsulas, gránulos,
suspensiones acuosas u oleosas). Preferiblemente, el anastrozol se
proporciona en formulaciones dispuestas para vía oral,
preferiblemente en formulaciones que tienen de 1 a 10 mg de
anastrozol, lo más preferiblemente 1 mg. En el estudio descrito más
adelante, se usaron comprimidos de 1 mg.
La invención se ilustrará ahora con referencia
al siguiente ejemplo y las siguientes figuras y tablas. En esta
figura, las leyendas RR son una abreviatura de relación de riesgo.
Los valores en los que la relación de riesgo es menor que 1,00
significan que los valores están en favor del anastrozol o la
combinación de anastrozol y tamoxifeno como apropiados. Los valores
en los que la relación de riesgo es mayor que 1,00 significan que
los valores están en favor del tamoxifeno. El tiempo hasta sucesos
es el tiempo entre el comienzo de la recepción de la terapia dentro
del ensayo y la diagnosis de recurrencia de cáncer de mama. Las
Figuras 1-3 representan las curvas de
Kaplan-Meier que serán familiares para el experto,
no obstante, se puede encontrar más información en Modelling
Survival Data in Medical Research, de D. Collett (Publicado por
Chapman & Hall, 1994).
Figura
1
La Figura muestra el "Tiempo hasta sucesos
(meses)" en el eje X y la "Proporción de pacientes libres de
sucesos (%)" en el eje Y.
Esta figura muestra que en la población global,
el anastrozol es superior al tamoxifeno, con una reducción
significativa en la tasa de recurrencia de enfermedad, la
combinación es similar a la del tamoxifeno para la población
global.
Figura
2
La Figura muestra el "Tiempo hasta sucesos
(meses)" en el eje X y la "Proporción de pacientes libres de
sucesos (%)" en el eje Y.
Esta figura muestra que en la población global,
el anastrozol es superior al tamoxifeno con una reducción
significativa en la tasa de recurrencia de enfermedad, la
combinación es similar a la del tamoxifeno para la población
global.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3
La figura muestra el "Tiempo hasta el primer
primario de mama contralateral nuevo (meses)" en el eje X y la
"Proporción sin cáncer de mama contralateral (%)" en el eje
Y.
Esta figura muestra que la superioridad del
anastrazol es evidente también en términos de la incidencia de
cáncer de mama primario nuevo (contralateral), en relación al
tamoxifeno, mientras que la combinación es similar al
tamoxifeno.
Figura
4
Los sucesos adversos menos prevalecientes en el
anastrozol se muestran en la parte izquierda de la figura, y los
sucesos adversos menos prevalecientes con el tamoxifeno se muestran
en la derecha de la figura. Los sucesos adversos mostrados son como
sigue:
- (i)
- sofocos
- (ii)
- Trastornos musculoesqueléticos
- (iii)
- Ganancia de peso (proporción con \geq10% de ganancia en peso corporal desde la línea de base en el año 2)
- (iv)
- Fracturas de cualquier hueso
- (v)
- Fracturas de cadera, espina dorsal, muñeca (estas fracturas son indicadores de osteoporosis)
- (vi)
- Sangrado vaginal
- (vii)
- Flujo vaginal
- (viii)
- Cáncer de endometrio
- (ix)
- Accidentes cardiovasculares isquémicos
- (x)
- Sucesos tromboembólicos venosos
- (xi)
- Trombosis de venas profundas
Esta figura muestra que el Anastrozol es bien
tolerado y no surgieron problemas de seguridad inesperados en el
programa adyuvante.
Tabla 1 - Resumen de las características de las
pacientes en el ensayo;
Tabla 2 - Resumen de las características de la
enfermedad de las pacientes en el ensayo; y
Tabla 3 - Primeros sucesos en la población
ITT.
\vskip1.000000\baselineskip
- IC -
- Intervalo de confianza;
- RR -
- Relación de riesgo;
- ITT -
- Intención de tratar;
- uvd -
- una vez al día; y
- RP -
- razón de probabilidades.
Se diseño y realizó un ensayo para comparar la
eficacia y seguridad del tamoxifeno y anastrozol solos y con
anastrozol y tamoxifeno en combinación como tratamiento adyuvante
para mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano, que han
completado su terapia primaria. El ensayo se diseñó para comparar
tamoxifeno (20 mg una vez al día [uvd]) y anastrozol (1 mg uvd) y
para comparar tamoxifeno (20 mg uvd) y la combinación de anastrozol
(1 mg uvd) más tamoxifeno (20 mg uvd) como tratamiento adyuvante en
términos de:
- a)
- tiempo para la recurrencia de cáncer de mama (definida como la más temprana entre recurrencia local o distante, cáncer de mama primario nuevo, o muerte); y
- b)
- seguridad y efectos secundarios.
Los objetivos secundarios de este ensayo fueron
comparar (i) tamoxifeno y anastrozol y (ii) comparar tamoxifeno y la
combinación de anastrozol más tamoxifeno como tratamiento adyuvante
en términos de:
- a)
- tiempo para recurrencia distante;
- b)
- supervivencia; y
- c)
- incidencia de nuevos primarios de mama.
Específicamente, el ensayo se diseñó como un
ensayo multicentro aleatorizado, de doble ciego, para comparar la
eficacia y seguridad de tamoxifeno solo, anastrozol solo y
anastrozol en combinación con tamoxifeno como tratamiento adyuvante
para el cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Las pacientes
que cumplen los criterios de elección fueron aleatorizadas en una
base 1:1:1 en uno de tres programas de tratamiento oral para recibir
uno de lo siguiente:
- a.
- 1 mg de anastrozol activo una vez al día más placebo de tamoxifeno una vez al día;
- b.
- 20 mg de tamoxifeno activo una vez al día más placebo de anastrozol una vez al día;
- c.
- 1 mg de anastrozol activo una vez al día en combinación con 20 mg de tamoxifeno activo una vez al día.
Las pacientes se evaluaron en la entrada, a los
3 meses, 6 meses y después a intervalos de 6 meses. Las pacientes
fueron reclutadas de 381 centros y en 21 países. Las pacientes
fueron reclutadas entre julio de 1996 y marzo de 2000. Nueve mil
trescientos sesenta y seis (9366) pacientes entraron en el ensayo, y
se les dieron los fármacos como sigue: 1) Anastrozol (n=3125), 2)
tamoxifeno (n=2116) y 3) combinación (n=3125).
Para ser elegibles para entrar en el ensayo, las
pacientes tenían que satisfacer todo lo siguiente:
- a)
- pacientes con cáncer de mama invasivo operable histológicamente probado;
- b)
- pacientes que han completado toda la cirugía primaria y quimioterapia (si se da), y son candidatas a recibir terapia adyuvante hormonal; y
- c)
- mujeres definidas como postmenopáusicas según uno o más de los siguiente:
- (i)
- de 60 años o más
- (ii)
- de 45-59 años y que satisfacen uno o más de los siguientes criterios:
- -
- amenorrea durante al menos 12 meses y útero intacto;
- -
- amenorrea durante menos que 12 meses y FSH dentro del intervalo postmenopáusico; incluyendo:
- -
- pacientes que han tenido una histerectomía;
- -
- pacientes que han recibido HRT;
- -
- pacientes que se volvieron amenorreicas por quimioterapia adyuvante (tales pacientes deben tener FSH medido al menos 6 semanas después de detener la quimioterapia);
- -
- ooforectomía bilateral.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pacientes con cualquiera de lo siguiente
fueron excluidas del ensayo:
- a)
- pacientes en las que había cualquier evidencia clínica de enfermedad metastática;
- b)
- pacientes que, por la razón que fuera (p.ej. confusión, debilidad, alcoholismo), era improbable que cumplieran con los requerimientos del ensayo;
- c)
- pacientes cuya quimioterapia se inició más que 8 semanas (es decir, 56 días) después de completarse la cirugía primaria, o cuya quimioterapia se completó más que 8 semanas (es decir, 56 días) antes de empezar el tratamiento aleatorizado; La quimioterapia, si se da, debe darse de manera postoperatoria, es decir, las pacientes que recibían quimioterapia neoadyuvante fueron inelegibles;
- d)
- pacientes que no habían recibido quimioterapia y cuya cirugía primaria se completó más que 8 semanas (es decir, 56 días) antes de empezar el tratamiento aleatorizado;
- e)
- pacientes que han recibido terapia hormonal previa como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama, a menos que:
- (i)
- este fue tamoxifeno, empezado antes del primer procedimiento quirúrgico y recibido durante menos que 29 días; o
- (ii)
- este fue terapia hormonal recibida precirugía en el contexto de un ensayo formal, aprobado por el Steering Committee;
- f)
- pacientes que han recibido tamoxifeno como parte de cualesquiera ensayos de prevención del cáncer de mama;
- g)
- pacientes que no querían detener la toma de cualquier fármaco conocido por afectar al estatus hormonal sexual (incluyendo HRT), o en los que sería inapropiado detenerla;
- h)
- historia previa de cáncer de mama invasivo en cualquier tiempo, u otra malignidad invasiva dentro de los últimos 10 años, distinta a carcinoma de células escamosas o basales de la piel o carcinoma in situ del cérvix, adecuadamente detectado por una biopsia en cono;
\newpage
- i)
- cualquier enfermedad concomitante grave que pondría a la paciente en un riesgo inusual o confundiría los resultados del ensayo, p.ej. fuerte historia familiar de osteoporosis, daño hepático o renal grave (definido como AST o ALT mayor que tres veces el límite superior del intervalo de referencia); o
- j)
- tratamiento con fármacos no aprobados o experimentales durante los 3 meses antes de la aleatorización;
- k)
- pacientes que el investigador considera que están en riesgo de transmitir cualquier infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
El ensayo de doble ciego usó comprimidos de
anastrozol y tamoxifeno tanto activos como de placebo, con el fin de
mantener la ceguera a la terapia del ensayo. El anastrozol 1 mg y el
placebo de anastrozol correspondiente se suministraron como
comprimidos blancos, revestidos con película. Los comprimidos
activos de tamoxifeno 20 mg y el placebo de tamoxifeno
correspondiente se suministraron como comprimidos blancos, redondos,
biconvexos. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir uno de
tres regímenes de terapia orales. La dosis diaria es un comprimido
de anastrozol (1 mg activo o placebo) más un comprimido de
tamoxifeno (20 mg activo o placebo). Se instruyó a las pacientes
para que tomaran su dosis diaria en aproximadamente la misma hora de
cada día. En la entrada en el ensayo, las pacientes recibieron bien
un suministro de 13 semanas o bien un suministro de 26 semanas del
material del ensayo. Las pacientes que recibieron un suministro de
13 semanas recibieron un suministro de 13 semanas adicional en la
primera visita de seguimiento (3 meses). A partir de la visita de
los 6 meses en adelante, las pacientes recibieron un suministro de
26 semanas. Para evaluar el cumplimiento, se les pidió a las
pacientes que devolvieran todos los comprimidos no utilizados en
cada visita.
La terapia empezó tan pronto como fue posible
después de la aleatorización, pero no más que 8 semanas después de
completarse la cirugía y la quimioterapia. Las pacientes que han
recibido quimioterapia primaria pueden haber empezado el
tratamiento aleatorizado hasta un máximo de 8 semanas después de
completarse la quimioterapia o antes en pacientes cuyos recuentos
en sangre estaban volviendo o habían vuelto a la normalidad. La
quimioterapia primaria debe haber empezado dentro de las 8 semanas
de completarse la cirugía primaria. Las pacientes que detienen la
quimioterapia primaria antes de completarse el número planeado de
ciclos también pueden ser aleatorizadas. Con la excepción de la
terapia del ensayo, los fármacos que afectan al estatus hormonal
sexual o impiden la recurrencia de enfermedad fueron prohibidos en
su uso después de la aleatorización hasta la confirmación de la
recurrencia de enfermedad. Estos fármacos incluyen los
siguientes:
- quimioterapia citotóxica;
- administración oral de ketoconazol (antifúngico) o compuestos relacionados (es decir, las aplicaciones tópicas son aceptables);
- otros tratamientos hormonales para el cáncer de mama.
Un procedimiento, en el caso de que las
pacientes padezcan síntomas de menopausia severos, p.ej., sequedad o
sangrado vaginal, sofocos, calambres abdominales, dispareunia, debe
tomar la siguiente acción:
- a.
- informar del síntoma como un suceso adverso;
- b.
- si las pacientes lo desean, continuar con el tratamiento aleatorizado;
- c.
- si fuera necesario, las pacientes pueden haber tomado progestinas durante 3-6 meses.
Si un tratamiento de hasta 6 meses con
progestinas no pudo controlar los síntomas menopáusicos, se puede
prescribir HRT y/o cremas de estrógeno, y el tratamiento
aleatorizado puede continuar.
Se obtuvo y evaluó la siguiente información de
la paciente:
- a)
- Fecha de nacimiento y origen étnico (registrado en la entrada);
- b)
- Cualquier historia médica pasada relevante, cualquier enfermedad concurrente, haya tenido o no la paciente una histerectomía, haya fumado anteriormente o haya tenido HRT previo (registrado en la entrada);
- c)
- Toda la medicación/tratamiento concomitante (registrado en la entrada);
- d)
- Altura (medida en la entrada) y peso (medido en la entrada y hasta que la paciente detiene el tratamiento aleatorizado);
- e)
- Historia de cáncer de mama-procedimiento quirúrgico, fecha de cirugía, tamaño y grado del tumor primario, estatus nodal, estatus de ER y PR (donde se conozca), y detalles de cualquier radioterapia, quimioterapia y tamoxifeno prequirúrgico recibido (registrado en la entrada);
\newpage
- f)
- Se realizaron en la entrada las siguientes evaluaciones rutinarias de laboratorio: hemoglobina, recuento de plaquetas, leucocitos, creatinina, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, asparato aminotransferasa o bien alanina aminotransferasa, sodio, potasio y urea. Si estaba indicado clinicamente, se hicieron evaluaciones de laboratorio adicionales hasta que la paciente detuvo el tratamiento aleatorizado. Cualesquiera valores anormales clínicamente significativos deben haber sido registrados como sucesos adversos, a menos que sean resultado de la recurrencia de la enfermedad. Las muestras de sangre se evaluaron localmente y los resultados impresos de laboratorio se guardaron en los registros clínicos/hospitalarios de las pacientes.
Las pacientes fueron revisadas en cuanto a la
recurrencia de cáncer de mama en todas las visitas de seguimiento,
usando los siguientes criterios, que están basados en las
recomendaciones del British Breast Group:
Los nuevos primarios de mama (bien
contralaterales o bien ipsilaterales) fueron contemplados como
sucesos de recurrencia de enfermedad en los análisis estadísticos
del tiempo hasta la recurrencia.
El criterio de valoración estadístico principal
del ensayo fue el tiempo hasta recurrencia de enfermedad
(recurrencia locorregional o distante, nuevo cáncer de mama
primario o muerte por cualquier causa) y seguridad/tolerabilidad.
Los criterios de valoración estadísticos secundarios fueron el
tiempo hasta recurrencia distante, tiempo hasta la muerte, la
incidencia de nuevos primarios de mama y la incidencia de sucesos
adversos predefinidos. En resumen, se hicieron dos comparaciones
del tratamiento: (1) anastrozol solo comparado con tamoxifeno solo
y (2) tamoxifeno solo comparado con anastrozol y tamoxifeno en
combinación.
Para el tiempo hasta recurrencia de enfermedad,
tiempo hasta recurrencia distante y tiempo hasta la muerte, la
estrategia principal de análisis incluyó todas las pacientes
aleatorizadas y se realizó según un tratamiento (es decir,
"intención de tratar") aleatorizado, con dos componentes
igualmente importantes:
- (i)
- Se usó el test log-rank para proporcionar una comparación básica de grupos de tratamiento sin ajuste para potenciales factores prognósticos. Esto es equivalente a ajustar el modelo de riesgos proporcionales de Cox sin ajuste para covariadas de línea de base). Se requirieron 1056 sucesos para tener poder estadístico.
- (ii)
- Se ajustó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustando para el estatus del receptor en línea de base, estatus nodal, tamaño del tumor primario, quimioterapia previa, edad y raza. Se emprendió un ensayo global de interacciones, incluidas todas las interacciones de 2 vías de cada uno de estos factores prognósticos con tratamiento aleatorizado, al nivel de 1% para evaluar si las comparaciones de tratamientos son consistentes a través de diferentes valores de los factores. La asunción de riesgos proporcionales también fue comprobada para cada factor prognóstico usando variables dependientes del tiempo. Si había una desviación en la asunción (al nivel de 5%) entonces el factor debía ser incluido como una variable estratificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tasas de incidencia de cáncer de mama
contralateral se compararon formalmente entre grupos de tratamiento
aleatorizados. El análisis principal se basó en un método de
intención de tratar.
También se emprendió un análisis secundario por
protocolo y un análisis de subgrupo en pacientes con tumores
positivos al receptor de estrógeno (ER) y/o positivos al receptor de
progesterona (PR), pacientes con tumores ER negativos y PR
negativos, y todas las demás pacientes.
En el análisis principal, las tasas de
incidencia de los siguientes sucesos adversos predefinidos se
compararon formalmente entre grupos de tratamiento definidos por el
tratamiento recibido: sofocos, náuseas y vómitos, astenia,
alteraciones en el estado de ánimo, trastornos
musculo-esqueléticos, sangrado vaginal, flujo
vaginal, cáncer de endometrio, fracturas, cataratas, sucesos
tromboembólicos venosos, y enfermedad cardiovascular isquémica. El
análisis primario incluye todas las pacientes que recibieron el
tratamiento del ensayo, analizados según el tratamiento recibido.
También se emprendió un análisis secundario de subgrupos, analizados
según el tratamiento de ensayo recibido, en pacientes con tumores
positivos al receptor de estrógeno (ER) y/o positivos al receptor
de progesterona (PR), pacientes con tumores ER negativos y PR
negativos, y los datos de seguridad de las demás pacientes que
quedaban se reunieron y presentaron por tratamiento recibido. Se
expone un resumen de la metodología en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo hasta el suceso (recurrencia de
enfermedad, recurrencia de enfermedad distante, muerte) se midió a
partir de la fecha de aleatorización. Las pacientes que no han
experimentado el suceso en el momento del análisis fueron censuradas
por la derecha en la fecha más reciente de evaluación.
Recurrencia de enfermedad fue la más
temprana de la recurrencia local o distante de nuevo cáncer de mama
primario (contralateral o ipsilateral) o muerte.
Recurrencia de enfermedad distante fue la
más temprana de la recurrencia distante o muerte.
Fase de enfermedad I en la entrada se
definió como un tumor primario de 2 cm o menor en su dimensión más
grande y sin evidencia de implicación de nodos linfáticos (es decir,
el número de nodos positivos es cero o la cirugía axilar no estuvo
indicada clínicamente y por tanto no se emprendió). Si una paciente
no satisfizo los criterios anteriores, se consideró que era Fase
de enfermedad II.
Los resultados del estudio se exponen en las
Figuras 1, 2, 3 y 4 y la Tabla 1, 2 y 3. Los resultados se refieren
a un ensayo que consiste en 9.366 pacientes con una mediana de
duración de la terapia de 30,7 meses, con una mediana de
seguimiento de 34,3 meses. El número total de primeros sucesos
registrados, es decir, resurgimiento del cáncer de mama, fue 1079,
de los cuales 766 fueron en la población positiva a los receptores.
Los resultados muestran que el anastrozol es superior al tamoxifeno
en términos de supervivencia libre de enfermedad en la población
global (RR = 0,83) y en las pacientes positivas a los receptores (RR
= 0,78).
Por consiguiente, los resultados del análisis
principal del ensayo indican una reducción del 17% en la tasa de
sucesos de recurrencia (que incluye sucesos locorregionales,
distantes, y contralaterales, así como muertes) para las pacientes
que recibieron anastrozol frente a las que recibieron tamoxifeno.
Dentro de las pacientes positivas a los receptores de hormonas
(positivas al receptor de estrógeno y/o positivas al receptor de
progesterona), hubo un 22% de reducción en la tasa de recurrencia
para las pacientes de anastrozol frente a las de tamoxifeno.
Los resultados también muestran que el
anastrozol es superior al tamoxifeno en términos de la incidencia de
cáncer de mama contralateral en la población global (RP = 0,42).
Para la incidencia de nuevos tumores primarios de mama
(contralaterales) la razón de probabilidades fue 0,42 para el
anastrozol cuando se compara con el tamoxifeno (un valor de 1,00
mostraría equivalencia) en la población global.
El anastrozol fue significativamente mejor
tolerado (frente al tamoxifeno) con respecto al cáncer de
endometrio, sangrado vaginal, flujo vaginal, sucesos
cerebrovasculares isquémicos, sucesos tromboembólicos venosos,
sofocos y ganancia de peso. El tamoxifeno fue mejor tolerado con
respecto a trastornos musculo-esqueléticos y
fracturas.
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Claims (7)
1. Uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para la reducción de la tasa de recidiva del cáncer en
una mujer posmenopáusica que tiene cáncer de mama en estadio
temprano.
2. Uso de anastrozol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en fa preparación de un
medicamento para la reducción de la tasa de un nuevo tumor primario
contralateral en una mujer posmenopáusica que tiene cáncer de mama
en estadio temprano.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el anastrozol se proporciona
sustancialmente en ausencia de un agente antiestrógenos.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
agente antiestrogenos es tamoxifeno.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la mujer que tiene dicho
cáncer de mama en estadio temprano es positiva para el receptor de
estrógenos o positiva para el receptor de progesterona.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
mujer que tiene dicho cáncer de mama en estadio temprano da positivo
para el receptor de estrógenos y positivo para el receptor de
progesterona.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el anastrozol se proporciona
para la administración a una dosis de 1 mg/al día.
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