JP2011016828A - 早期乳癌を有する閉経後の女性の処置のためのアナストロゾールの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】早期乳癌を有する女性の癌の再発率の減少のためにアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。更に、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率の減少用の薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【選択図】図1
Description
驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、乳癌のアジュバント処置において効力があり且つ充分に耐性があるということを発見したが、なお一層驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、早期乳癌において、疾患を免れた生存についてタモキシフェンより有意に有効であるということを発見した。したがって、本発明の第一の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含む方法を本明細書中で提供する。
上記のように、本発明の一つの側面において、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩は、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する。しかしながら、本発明の第三および第四の側面のもう一つの特徴において、アナストロゾールは、アルゾキシフェン(arzoxifene)、タモキシフェン、フルベストラント(fluvestrant)、ラソフォキシ
フェン(lasofoxifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、トレミフェン(toremifene)、トリロスタンまたはTSE424などの抗エストロゲン薬の実質的な不存在下で、好ましくは、タモキシフェンの不存在下で投与する。
本発明の一つの側面において、投与は、継続して、少なくとも1年間、好ましくは、少なくとも2年間行われる。5年継続処置が最も好適であるが、5年を超える処置も考えられる。
(ii)筋骨格障害
(iii)体重増加(2年間でベースラインから10%の体重の増加を伴う割合)
(iv)いずれかの骨折
(v)股関節、脊椎、手根の骨折(これら骨折は、骨粗鬆症の指標である)
(vi)膣内出血
(vii)膣内分泌物
(viii)子宮内膜癌
(ix)虚血性心臓血管偶発症候
(x)静脈血栓塞栓イベント
(xi)深静脈血栓症
この図は、アナストロゾールが充分に耐性であり、このアジュバントプログラムにおいて予想外の安全性問題を生じないことを示している。
表2−試験における患者の疾患特性の要旨;および
表3−ITT集団における最初のイベント。
CI−信頼区間;
HR−ハザード比;
ITT−処置目的;
od−1日1回;および
OR−見込み率。
(a)乳癌の再発までの時間(最も早期の局所または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または死亡として定義される);および
(b)安全性および副作用
に関して、アジュバント処置としてのタモキシフェン(20mgを1日1回[od])とアナストロゾール(1mg od)を比較するように、およびタモキシフェン(20mg od)と、アナストロゾール(1mg od)+タモキシフェン(20mg od)の組合せを比較するように設計した。この試験の第二の目的は、
(a)遠隔の再発までの時間;
(b)生存;および
(c)新しい乳房一次症例の発生率
に関して、アジュバント処置としての(i)タモキシフェンとアナストロゾールを比較すること、および(ii)タモキシフェンと、アナストロゾール+タモキシフェンの組合せを比較することであった。
b.1日1回20mgの活性タモキシフェン+1日1回のアナストロゾールプラシーボ;
c.1日1回20mgの活性タモキシフェンと組み合わせた1日1回1mgの活性アナストロゾール。
(a)組織学的に立証された手術可能な浸潤性乳癌を有する患者;
(b)第一外科手術および化学療法を全て終えていて(与えられるならば)、ホルモンアジュバント療法を受ける候補者である患者;および
(c)一つまたはそれを超える次のことによって閉経後と決定される女性。
(ii)45〜59才であり、一つまたはそれを超える次の判定基準を満たしている。
−少なくとも12ヶ月間無月経および無傷の子宮;
−12ヶ月未満の無月経および閉経後範囲内のFSH
であって、
−子宮摘出術を受けた患者;
−HRTを受けた患者;
−アジュバント化学療法によって無月経になった患者(このような患者は、化学療法を停止後少なくとも6週間にFSH測定されているべきである);
−両側卵巣摘出術
を含める。
(a)転移性疾患のいずれか臨床的な証拠が存在した患者;
(b)いかなる理由でも(例えば、錯乱、虚弱、アルコール中毒症)、試験要件にしたがうとは考えられなかった患者;
(c)化学療法を、第一外科手術後8週間(すなわち、56日)を超えて開始した患者、または化学療法を、無作為化処置の開始の8週間(すなわち、56日)を超える前に終えた患者;化学療法は、与えられるならば、手術後に与えられるべきである、すなわち、ネオアジュバント化学療法を受ける患者は不適格であった;
(d)化学療法を受けなかった患者、および第一外科手術を、無作為化処置の開始の8週間(すなわち、56日)を超える前に終えた患者;
(e)乳癌へのアジュバント処置として以前にホルモン療法を受けた患者、但し、
(i)これが、最初の外科的方法の前に開始され且つ29日未満の間与えられたタモキシフェンであった;または
(ii)これが、Steering Committee によって認可された形式的試験の場合の術前に受けたホルモン療法であったことを除く;
(f)いずれかの乳癌予防試験の一部分としてタモキシフェンを与えられた患者;
(g)性ホルモン状態に影響を与えることが知られている何等かの薬物の摂取を止めようとしない患者、または止めることが不適切であると考えられる患者;
(h)適切に円錐状生検を施された皮膚の扁平上皮癌若しくは基底細胞癌または頸部の現場の癌以外の、いずれかの時点の浸潤性乳癌または最近10年以内の他の浸潤性悪性腫瘍の以前の病歴;
(i)患者を異例の危険状態に置くまたは試験結果を混乱させると考えられる全ての重症の不随疾患、例えば、骨粗鬆症、重症の腎または肝障害の強い家族病歴(基準範囲の上限の3倍を超えるASTまたはALTとして定義される);または
(j)無作為化前3ヶ月間の無認可または実験用の薬物での処置;
(k)何等かの感染を血液または他の体液を介して移す危険があると研究者がみなした患者。
戻すように患者に要求した。
ケトコナゾール(抗真菌薬)または関連化合物の経口投与(すなわち、局所適用が許容可能である);
乳癌への他のホルモン処置。
a.有害イベントとして症状を報告する;
b.患者が同意した場合、無作為化処置を続行する;
c.必要ならば、患者はプロゲスチンを3〜6ヶ月間摂取していてよい。
次の情報を、患者から入手し且つ評価した。
(b)全ての関係のある過去病歴、全ての併発病、患者が子宮摘出術を受けたか、以前に喫煙していたかまたは以前にHRTを受けたか否か(登録時に記録される);
(c)全ての不随する薬剤/処置(登録時に記録される);
(d)身長(登録時に測定される)および体重(登録時と、患者が無作為化処置を止めるまで測定される)
(e)乳癌病歴・外科手術法、外科手術日付、一次腫瘍のサイズおよび等級、結節状態、ERおよびPR状態(知られている場合)、および与えられた全ての放射線療法、化学療法および術前タモキシフェンの詳細(登録時に記録される);
(f)次の常套的試験室評価を登録時に行った。ヘモグロビン、血小板数、白血球、クレアチニン、総ビリルビン、アルカリ性ホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼかまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ、ナトリウム、カリウムおよび尿素。臨床的に指示される場合、患者が無作為化処置を止めるまで、追加の試験室評価を行った。何等かの臨床的に有意の異常値は、疾患再発に起因しなければ、有害イベントとして記録すべきである。血液試料は地元で評価し、試験室プリントアウトを患者の診療所/病院記録に保持した。
この試験の第一の統計的終点は、疾患再発までの時間(局所性または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または何等かの原因による死亡)および安全性/耐性能であった。第二の統計的終点は、遠隔の再発までの時間、死亡までの時間、新しい乳房一次症例の発生率、および予め決められた有害イベントの発生率であった。要約すると、(1)タモキシフェン単独と比較されるアナストロゾール単独および(2)組合せのアナストロゾールおよびタモキシフェンと比較されるタモキシフェン単独の二つの処置比較を行った。
エストロゲン受容体(ER)陽性および/またはプロゲステロン受容体(PR)陽性の腫瘍を有する患者、ER陰性およびPR陰性の腫瘍を有する患者、および他の全ての患者における第二の「プロトコール毎の」分析およびサブグループ分析も行った。
イベントまでの時間(疾患再発、遠隔の疾患再発、死亡)は、無作為化の日付から測定した。分析の時点でイベントを経験していない患者を、最も最近の評価日付で正確に検閲した。
遠隔の疾患再発は、最も早期の遠隔の再発または死亡であった。
Claims (9)
- 早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- アナストロゾールを、実質的に抗エストロゲン薬の不存在下で提供する請求項1または請求項2に記載の使用。
- 抗エストロゲン薬がタモキシフェンである請求項3に記載の使用。
- 前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性である請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性且つプロゲステロン受容体陽性である請求項5に記載の使用。
- アナストロゾールを、1mg/日の用量で投与する請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
- 早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
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