CZ321794A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood Download PDF

Info

Publication number
CZ321794A3
CZ321794A3 CZ943217A CZ321794A CZ321794A3 CZ 321794 A3 CZ321794 A3 CZ 321794A3 CZ 943217 A CZ943217 A CZ 943217A CZ 321794 A CZ321794 A CZ 321794A CZ 321794 A3 CZ321794 A3 CZ 321794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
premature
sexual maturity
phenyl
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ943217A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ321794A3 publication Critical patent/CZ321794A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického Prostředku pro inhibici Předčasné pohlavní vyspělosti- Předčasnou pohlavní vyspělostí se myslí jakýkoliv -znak sekundární Pohlavní zralosti ve věku více než dvou standardních odchylek pod průměrem (v případě dívek ve věku θ let)Dosavadní stav techniky
V případě Předčasné pohlavní vyspělosti, vede produkce endogenního estrogenu v mladším věku k předčasnému nastoupení Puberty- Různé odlišné formy předčasné Pohlavní vyspělosti, označované také jakožto předčasná puberta, byly identifikovány včetně Pravé Předčasné Puberty (kompletní isosexuálrií předčasná pohlavní vyspělost) , nekompletní isosexuálrií předčasné pohlavní vyspělosti a kontrasexuální předčasné Pohlavní vyspělosti- Obměny zahrnují Předčasnou thelarche, předčasnou izolovanou první menstruaci a Předčasnou adreriarche.
Ke kompletní isosexuálrií Předčasné pohlavní vyspělosti dochází v důsledku časné aktivace hypothalmického L.HRH pulsu generátoru pituitarrií gonadotropin-gonádové osy a Je proto závislá na l_HRH. Tato forma Předčasné Puberty Převažuje u dívek ve srovnáni s chlapci a vede ke zjevnému vývinu prsů, k rozšíření laboria miriora ke zralostriím změnám vaginální mucosa s ochlupením. Pohlavní zrání je mnohem rychlejší než v normální Pubertě- Rychlý růst je spojen se vzrůstem hladin sérového IGF! pro zvýšenou sekreci goriádového estrogenu- Pravá předčasná Puberta je často důsledkem CNS nádorů (včetně optického a hypothalamiť.kého gliomas, astrocytomas a eperidymonas) , který interferuje s L.HRH pulsovým generátorem v dětství.Jiná CNS onemocněni, spojovaná často s touto formou předčasné Puberty zahrnuje, hydrocephalus, ertcepha j i -tis, statickou mozkovou encephalopathy a abces mozku.
V současné dobg se Používá tří hlavních činidel k ošetřování pravé předčasné puberty včetně medroxyprogesteroriacetátu, cyproteroriacetát-u a L.HRH agorristů- První dvě činidla, medroxyprogesteronacetát a cyproteroriacetát, působí zvrat., nebo zastavení sekundárních Pohlavních charakteristik, nemají však. vliv na konečnou výšku, zvláště v případě dívek. Chybějící v]iv na konečnou výšku je pravděpodobně v důsledku působení cirkulačního est-radiolu na růst kostry- Proto tato činidla neupravují nadměrné množství cirkulujícího estradiolu- L.HRH agonisty jsou současnou volitelnou terapií Pro pravou Předčasnou pubertu a blokují vlivy endogenního L.HRH a funkce jakožto selektivní, vysoce specifické inhibitory estrogenní sekrece bez Přímého narušování uvolňování jiných pituitárních hormonů- Přerušení ošetřování, vede ke zvratu Potlačování estrogenu a umožňuje Pokračování pohlavního zrání. Jakožto vedlejší účinky se. uvádějí, místní systematické alergické reakce Nekompletní Předčasná .isosexuálrií vyspělost je následkem předčasné produkce estrogenu nezávisle r»a.endogenní OHRH sekreciV Případě dívek, je tato Porucha důsledkem autonomní sekrece estrogenu vaječníkovými cystami nebo nádory, adrenálního neoplasma nebo neuváženého vystaveni. vlivu estrogenu- Válečníkové hmoty, které Produkují estrogeri, zahrnují autonomní vaječníkové folikulární cysty, granulosu buněčných nádorů vaječriíkú a další příčiny- Jakožto jiné variace této Poruchy se uvádějí McCurie-Albrightův syndrom a juveriilní hypothyroidism.
Podstata.......vynálezu
Farmaceutický prostředek, pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti spočívá Podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto ú~ čirmou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce
I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0
I I f Ci-6 alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu , nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroy1benzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti nebo jejích symptomu. Výraz inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí, u kterých se by se mohla vyskytnout předčasná pohlavní vyspělost nebo její symptomy a kontrolu a/nebo ošetřování již nastalé předčasné pohlavní vyspělosti a jejích symptomů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je hydroch 1 or i dovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kile znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se, že raloxifen se váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu. jejíž funkce a farmakologie byla arit i est erogenn i v tom, že blokoval schopnost estrogenů aktivovat děložrií tkáň a rakoviny prsu, závislé ria estrogenů- Tím raloxiferi blokuje činnost estrogenů v některých buňkách avšak v buňkách jiného typu aktivuje raloxiferi . některé geny jako estrogeri a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hypei -lipidemia. Proto se raloxiferi označuje jako aritiestrogeri se smíšenými agonist-aritagoriistovými vlastnostmi . Jedinečný profil, který raloxiferi má a odlišnost od estrogenů se nyní považuji za jedinečné k aktivaci a/nebo k potlačování různých funkcí genu raloxiferrestrogenovým receptorovýni komplexem jako protikladu k aktivaci a/nebo k potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem - Proto jakkoliv raloxif en a estrogeri využívají stejného receptoru, farmakologický výsledek z regulace, genu těmito dvěma látkami není snadno předpověditelriý a je pro každou z nich jedinečnýObecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenózni podání. Sloučeniny obecného vzorce l se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farma► ceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-f eny 1-3-aroy lbenzothiof eriu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo [b ] thiof eriu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu- Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny oobecriého vzorce 1 · Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou Popsány ve shora uvedených amerických Patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskuPinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo tr:ifluormethylovou skupí.
nu
Deriváty 2-f eriyl-3-aroy lbenzothiof enu (benzothiof eny) obecného vzorce I, Používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrúzriějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém p r umy s l.u
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí Příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické moriokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, berr zoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxyberizoát, dini trobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxyberizoát·, naftalen-2-benzoát, bromid, i~ sobutyrát, fenylbutyrát, (3-hydroxybutyrát, butiri-1,4-dioát, he~ xir»-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylátriikotiriát, iscr nikotinát, nitrát, oxalát, f talát, tere-ftalát, fosfát, moriohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofostát, propiolét, propionát, fenylProPionát, salicylát , sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, Pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulf oriát, benzensulfonát, p-bromf enylsulf oriát, chlorbenzerisulf oriát, et-harisulfonát, 2-hydroxyethansulf oriát, methunsulfonát, naf taleri1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůlFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether riebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, Používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí Příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární. a terciární aminy, alifatické diaminý a hydroxyalkylaminy - Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí. se zásadou se uvádějí, hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogeriuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexyl amin a ethanolaminFarmaceuticky vhodné adični. soli mají. obecně zlepšenou rozpustnost. ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá Pro připravů kapalin nebo emulzíFarmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tabletPilulek,,kapslí, suspenzí a práškůJakožto příklady vhodných nosičů, excipieritů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, manriitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogeriuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci., jako jsou kvarterrií amoriiové sloučeniny; Povrchové aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a beritonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné Polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální Podání nebo na roztoky, vhodné Pro Parenterální Podání. , například intramuskulární , subkutánní r ieb o intravenozní cestou - Kromě toho jsou sloučeniny nbi o ného vzorce I velmi dobře vhodné Pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku Pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti Po ui'čitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z Polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná Pro inhibici Předčasné pohlavní vyspělosti, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař- Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až Přibližně 1000 mg/den a především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. laková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle Potřeby efektivního ošetřeni nebo Předcházeni, předčasné pohlavní vyspělosti nebo jejím symptomům. Může být také výhodné podávat Progestiri nebo LHRH agonist současně se sloučeninou obecného vzorce I Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné Pro sloučeniny, které máji zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podáváni, orální cestou- Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezuji- Účinnou látkou se vždy mysli sloučenina obecného vzorce I Přjk Icidy......provedení
Příklad farmaceutického Prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících slo
žek: Množ s t v i ( m g / k a P s 1. e )
účinná látka 0.1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý-prášek 0 až 650
silikonová kapaííria 150 mPas O až 15
Uvedené složky se smlsl, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plni se. do tvrdých želatinových kapslí. Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uváděj! Prostředky obsahujíc! účinnou látku obecného vzorce I, kde. znamená R.2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
P ř 1 k. 1 a d f a r m a ceut i. o ké h o prostředku 2 — raloxiferiová kapsle
r aloxi.f eri škrob, NF škrob, rozplývavý práše! Množství (mg/ka p s1e) 1 ,0 112,0 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1 ,7
Př1k1a d far maceut ickéh o prostředku 3 - raloxifenová kapsle
raloxif en. škrob, NF •škrob, rozplývavý práše! Množství (mg/kapsle) 5,0 108,0 225,3
silikonová kapalina 3oQ Γ0 P cl S· 1 ,7
Př ík1ad f ar maceut ického Prostředku 4 - ra1 c ι x ifenová ka P s1e
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý práše! M r i ož štvi (mg/kaPs1e) 10,0 103,0 2 25,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Přík1ad farmaceut1ckého Prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Μ r ι ο ž s t. ν ί (mg /k a Ρ s 1 e )
raloxifen 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 3 97,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových f a r m a c eu t i ck.ý c h p r o s tř e d k Ct se
měnit podle účelu Použití.
Příklad farmaceutického Prostí *edku 6 - tablety
Tablety se připravují z následuj ících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
e 1 u 1 óz a, ni i. kr o k.r y s t a 1 i. c k á 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovariý 0 až 650
kyselin a stear ov á 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způ
na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat, následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalícká 35,0
Polyvinylpyrrolidon (10X roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stear át hoř eč r i atý 0,5 mastek 1 ,0
Účinná látka, Škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí· Se získaným práškem se smís í roztok palyv-jrivlPyrrol idoriu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem'No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). - Natrlumkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného
vzorce 1 na 5 ml dávku se Připravuje následujícím způsobem;
účinná 1 .átka 0, 1 až 1000 mg
natriumk -ar b o xy m e t h y 1 ce I. u 1 ó z a 50,00 mg
sirup 1,25 mg
roztok k : y s e 1 i n y b e n z o o v é 0,10 rn 1.
chuťová přísada q.v.
barvivo q - v .
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké Pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové Přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení Požadovaného objemuTesty farmaceutického prostředku
Test 1
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 osob ženského Pohlaví ve věku 12 až 18 let se zjištěnou předčasnou pohlavní vyspělostíTyto dívky jsou však jinak, v dobrém zdravotním stavu- Dívky jsou rozděleny do dvou skupin, Přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Dívkám se Podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 2 až 12 měsíců· Provádějí. . ,· · přesné záznamy stavu peruch v případě obou skupin a na t on~ ci studie se výsledky porovnávají mezi «členy každé· skupiny i v případě jednotlivých dívek.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě Předčasné pohlavní vyspělosti nebo a~ lespoč jednoho shoř'.a popsaného symptomu předčasné Pohlavní vyspělosti Průmyslová.....využitelnost
Farmaceutický Prostředek pro inhibici předčasné Pohlavní vyspělosti obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl. nebo sol.vát-

Claims (4)

1. Farmaceutický prostředek pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti .vyznačující se t i m, še jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzoth1ofenu obecného vzorce I kde znamená
E1 a P3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 ί I : i
CCi-6 alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu , nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothιοί enu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydroch1oridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici předčasné pohlavní vyspělosti podle nároku 1, v y z n a č u jí c i se t. i m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fe13 ny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Farmaceutický prostředek pro inhibici předčasné pohlavní vyspělosti podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s e t i m , Se jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl
CZ943217A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood CZ321794A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,393 US5451590A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting sexual precocity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ321794A3 true CZ321794A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=22623576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943217A CZ321794A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5451590A (cs)
EP (1) EP0659420A1 (cs)
JP (1) JPH07215857A (cs)
KR (1) KR950016734A (cs)
CN (1) CN1108099A (cs)
AU (1) AU8155294A (cs)
CA (1) CA2138507A1 (cs)
CZ (1) CZ321794A3 (cs)
HU (1) HUT71340A (cs)
IL (1) IL112051A0 (cs)
NO (1) NO944931L (cs)
NZ (1) NZ270179A (cs)
RU (1) RU94045156A (cs)
ZA (1) ZA9410075B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
JPH08510451A (ja) 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US7209221B2 (en) * 1994-05-23 2007-04-24 Automotive Technologies International, Inc. Method for obtaining and displaying information about objects in a vehicular blind spot
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US7852462B2 (en) * 2000-05-08 2010-12-14 Automotive Technologies International, Inc. Vehicular component control methods based on blind spot monitoring

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) * 1962-09-13
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5451590A (en) 1995-09-19
IL112051A0 (en) 1995-03-15
NO944931L (no) 1995-06-22
ZA9410075B (en) 1996-06-19
RU94045156A (ru) 1996-10-20
HU9403669D0 (en) 1995-02-28
NZ270179A (en) 1996-08-27
KR950016734A (ko) 1995-07-20
HUT71340A (en) 1995-11-28
AU8155294A (en) 1995-06-29
CN1108099A (zh) 1995-09-13
NO944931D0 (no) 1994-12-19
US5552417A (en) 1996-09-03
EP0659420A1 (en) 1995-06-28
JPH07215857A (ja) 1995-08-15
CA2138507A1 (en) 1995-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ315694A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating menstruation symptoms
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
RU2145851C1 (ru) Ингибитор фиброза матки
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
CZ321894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ321094A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting non-functional uterus bleeding
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ321694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting dysgenesis of ovaries, delayed puberty or sexual infantilism
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
CZ322794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting myeloperoxidase activity
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ321994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ235398A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí
CZ240397A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia