CZ240397A3 - Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru Download PDF

Info

Publication number
CZ240397A3
CZ240397A3 CZ972403A CZ240397A CZ240397A3 CZ 240397 A3 CZ240397 A3 CZ 240397A3 CZ 972403 A CZ972403 A CZ 972403A CZ 240397 A CZ240397 A CZ 240397A CZ 240397 A3 CZ240397 A3 CZ 240397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
calcium
formula
phenyl
raloxifene
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ972403A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286161B6 (cs
Inventor
Susan Margaret Boss
Willard Honglen Dere
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ240397A3 publication Critical patent/CZ240397A3/cs
Publication of CZ286161B6 publication Critical patent/CZ286161B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.
Dosavadní stav techniky
Vápník je nejhojnějším minerálem a jedním z nejdůležitějších minerálů v lidském těle. v nejrůznějších biologických
Vápník je také důležitý kat iont funkcích, jako je srážení krve, udržování normálního tlukotu srdce a iniciace neuromuskulárních a metabolických aktivit. Kosterní systém představuje důležitou zásobárnu pro krevní vápník v takových procesech. Více než 99 % vápníku v těle je obsaženo v kosterním systému jakožto hydroxyapatit. Různé nemoci a metabolické poruchy mohou způsobit vzrůst nebo snížení hladiny vápníku v séru a tak vést k závažným biochemickým a klinickým nenormálnostem.
Z faktorů, které řídí hospodaření vápníkem a skeletální metabolismus jsou nejdůležitější dva polypeptidové hormony, hormon parathyroid a calei tónin. Hormon parathyroid (PTH) je 84-aminokyselinový peptid, který zvyšuje obsah vápníku v krvi a zvyšuje resorpci kosti. Hormon calei tónin je 82-aminokyseli nový polypeptid, který snižuje obsah vápníku v krvi a snižuje resorpci kosti. Calcitonin se produkuje v thyroidní žláze a pravděpodobně na extra thyroidálních místech a hormon parathyroid se produkuje v parathyroidní žláze. Poločas hormonu calcitonin a parathyroid v lidském těle se může měřit v minutách.
Hyperkalcemií se označuje nadměrné množství vápníku v krvi. Ke hyperkalcemi i může docházet v důsledku četných různých klinických stavů, přičemž se vytvářejí vysoké koncentrace volných vápenatých iontů v obíhající krvi. Jakožto příčiny hyperkal cem i e se příkladně uvádějí hyperparathyroidismus, rakovina (s metastázami na kostech nebo bez nich), hypervitaminosa *· Λ v >» e # <ř
D, sarcoidosa, thyrotoxikosa, nehybnost a adrenální nedostatečnost .
Četné projevy hyperkalcemie nejsou specifické se zřetelem na příčinu. Extremní hyperkalcemie vede ke komatu a ke smrti. Neurologické projevy v méně závažných případech mohou zahrnovat pomatenost, lethargii, slabost a hyporeflexi. Hyperkalcemie se může zjišťovat zkrácením intervalu QT na elektrokardiogramu. Arrhytmie jsou vzácné avšak bradykardie a první stupeň blokování srdce byly popsány. Akutní hyperkalcemie může být spojena s vysokým krevním tlakem. Gastrointestinální projevy zahrnují zácpu a chorobné nechutenství, v závažných případech se mohou projevovat dávivostí a zvracením. Akutní pankreatitida byla popsána v souvislostí s hyperkalcemií z různých příčin. Hyperkalcemie narušuje antidiuretickou hormonální činnost a tak vede k nadměrnému močení a chorobné žíznivosti. Reversibilní snížení činnosti ledvin, spojené s výraznou hyperkalcemií, je sekrece a akce. Aktivní metabolit vitaminu D 1,25(OH)2D (dihydrocholekalciferol), potlačuje jak sekreci tak syntézu PTH. Snížení 1,25(OH)2D je hlavním faktorem přispívajícím ke zvýšení PTH sekrece při selhání ledvin.
Současné ošetřování hyperkalcemie zahrnuje intenzivní podporu hydratace s vylučováním moči k odstranění vápníku z těla nemocné osoby. Kromě toho se také případně používají glykokortikoidy spolu s intravenozní hydratací s vylučováním moči k odstranění vápníku z těla nemocné osoby. Další způsoby, kterých se používá k ošetřování hyperkalcemie, zahrnují podávání Mithramycinu (chemoterapeutické činidlo přímo toxické na nádorové buňky a schopné snižovat hladinu vápníku v plasmě), podávání kalcitoninu (hormonu z thyroidu, který může inhibovat resorpci kosti a tak snižovat hladinu vápníku v plasmě), Etidronátu (chemická sloučenina, která se váže na povrch fosfátu vápníku a tak inhibuje krystalickou resorpci kosti) a podávání fosfátu. Výsledky ošetřování kterýmkol iv z těchto způsobů jsou • * poměrně krátodobé a následkem toho se hyperka1cemie často rychle vrací po přerušení kteréhokoliv 2 těchto způsobů. Proto se stále hledají nové způsoby účinnějšího ošetřování hyperkalcemie.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru, zvláště pro ošetřování hyperka1cemie v důsledku hyperparathyroidismu nebo zhoubného nádorového bujení spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ci-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, r2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
Vynález je založen na objevu, že je derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothíofen) obecného vzorce I užitečný pro snižování hladiny vápníku v seru. Prostředek podle vynálezu inhibuje hyperkalcemii a její vlivy zvláště pro připad, kdy je způsobena hyperparathyroidismem nebo je ve vztahu ke zhoubnému bujení.
Podle vynálezu se podává lidem, kteří takové ošetření potřebují dávka sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, která je účinná pro snižování hladiny vápníku v séru.
Výrazu inhibice se zde používá v jeho obecně platném smyslu a zahrnuje prevenci, bránění, návrat do původního stavu, zpomalování, zastavení nebo obrácení postupu nebo závažnosti a zvládnutí existujících charakteristik. Vynález se týká případného terapeutického a/nebo profylaktického ošetřování.
Výrazem hladina vápníku v séru se míní množství vápenatých iontů, zjištěné v plasmě nemocných lidí, a zahrnuje vápník, který je vázán na proteiny a není schopný difúze, jakož také vápník schopný difúze a který je ve volné ionizované formě, jakož také ve formě komplexu. Vhodný způsob stanovení hladiny vápníku v plasmě popsal Connerty H.V. a Briggs A.R. (American Journal of Clinical Pathology, svazek 45, str. 290, 1986) .
Raloxifen, což je sloučenina podle vynálezu ve formě své hydrochloridové soli obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu, je nukleární regulační molekula. Podle zjištění se raloxifen váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie je jako anti-estrogenu, jelikož blokuje schopnost extrogenu aktivovat děložní tkáň a na estrogenu závislou rakovinu prsu. Raloxifen tak blokuje působení estrogenu v některých buňkách. Avšak v buňkách jiného typu raloxifen aktivuje tytéž geny jako estrogen a vykazuje stejnou farmakologii, například se zřetelem na osteoporosu a hypyerlipidemii. Proto se raloxifen označuje jako anti-estrogen se směsnými agonistovými a antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který má raloxifen a kterým se odlišuje od profilu estrogenu, je považován za výsledek jedinečné aktivace a/nebo potlačování různých genových funkcí receptorovým komplexem raloxifen-estrogen na rozdíl od aktivace a/ nebo potlačování genů receptorovým komplexem estrogen-estrogen. Proto jakkoliv raloxifen a estrogen využívají téhož receptoru a jsou konkurenční pro tentýž receptor, není farmakologický výsledek z genové regulace těchto dvou účinných látek snadno předpověditelný a je pro každou tuto účinnou látku jedinečný.
Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I se může připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Hydroxylová skupina výchozí látky se chrání, poloha 3 sloučeniny se acyLuje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické ky- 6 • β · · seliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfos fát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylprop ionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensu1fit, sulfonát, benzensulfonátp-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xy1ensulfonát a tartrát. Výhodnou solí je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhliči taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se — 7 r*’ < ,·- t> t- t r r r * · · « « r re - o e f « * < í t et- ♦ e « > l I ι I t < < (' ‘ fe v 1 f .· I ι < t < í. f C ‘ · ·' í t- ( <
zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethy1endiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a pólyvinylpyrro 1idon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutanní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zaživa— 8 '·' čího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
r í«
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I po* , třebná pro snížení haldiny vápník v séru, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až 200 mg/den a především 200 až 600 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního snížení hladiny vápníku v séru.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orálně. Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek :
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
« · * w
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenova kapsle
raloxifen Množství (mg/kapsl 50,0
škrob, NP 150,0
škrob, rozplývaVý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 v a z 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát horečnatý 0,5 mastek 1 , o
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ’ C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné loátky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do
0,1 až 1000 mg 50,00 mg
1,25 ml 0,10 ml q . v .
q . v .
5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natřiumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
12 · · ·
Test účinnosti
Při studii 1 se 251 zdravých postmenopauzálních žen roz-
dělí do jedné ze čtyř skupin:
skupina 1 - raloxifen HC1, 200 mg/den,
skupina 2 - raloxifen HC1, 600 mg/den,
skupina 3 - Premarin, 0,625 mg/den a
skupina 4 - placebo .
Při studii 2 se 167 zdravých postmenopauzálních žen roz-
dělí do jedné ze čtyř skupin:
skupina 1 - placebo.
skupina 2 - raloxifen HC1 , 200 mg/den,
skupina 3 - raloxifen HC1, 50 mg/den a
skupina 4 - raloxifen HC1 , 10 mg/den.
Podávání při studiích pokračuje po dobu 8 týdnů. Podle obou studií se hodnotí výsledky zkoušky posuzováním sera CBC a chemickou analýzou (týden 0, po dvou, čtyřech a osmi týdnech). Po ukončení se výsledky zkoušek statisticky analyzují.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu dokládají hodnoty snížení hladiny vápníku v séru při uvedených studiích.
Průmyslová využitelnost
Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru, zvláště pro ošetřování hyperkalcemie v důsledku hyperparathyroidismu nebo zhoubného nádorového bujení, vyzná dující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ct-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
    R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper i d i noskup inu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu ve formě bydrochloridu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím.še obsahuje jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sul.
CZ19972403A 1995-01-30 1996-01-29 Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru CZ286161B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/380,881 US5512583A (en) 1995-01-30 1995-01-30 Methods of decreasing serum calcium levels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ240397A3 true CZ240397A3 (cs) 1998-01-14
CZ286161B6 CZ286161B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=23502813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972403A CZ286161B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-29 Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5512583A (cs)
EP (1) EP0723780B1 (cs)
JP (1) JPH10513184A (cs)
KR (1) KR19980701731A (cs)
CN (1) CN1086943C (cs)
AT (1) ATE216232T1 (cs)
AU (1) AU701262B2 (cs)
CA (1) CA2211530A1 (cs)
CZ (1) CZ286161B6 (cs)
DE (1) DE69620661T2 (cs)
DK (1) DK0723780T3 (cs)
ES (1) ES2172633T3 (cs)
HU (1) HUP9801335A3 (cs)
NO (1) NO973470L (cs)
NZ (1) NZ302546A (cs)
PT (1) PT723780E (cs)
RU (1) RU2176503C2 (cs)
UA (1) UA43389C2 (cs)
WO (1) WO1996023501A1 (cs)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
DE4320896A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
ZA956029B (en) * 1994-07-22 1997-01-20 Lilly Co Eli Combination treatment for inhibiting bone loss

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801335A3 (en) 2000-03-28
CN1172432A (zh) 1998-02-04
WO1996023501A1 (en) 1996-08-08
CA2211530A1 (en) 1996-08-08
AU701262B2 (en) 1999-01-21
RU2176503C2 (ru) 2001-12-10
EP0723780A2 (en) 1996-07-31
EP0723780B1 (en) 2002-04-17
EP0723780A3 (cs) 1996-09-11
MX9705697A (es) 1997-10-31
NO973470D0 (no) 1997-07-28
KR19980701731A (ko) 1998-06-25
UA43389C2 (uk) 2001-12-17
HUP9801335A2 (hu) 1999-05-28
PT723780E (pt) 2002-08-30
NO973470L (no) 1997-07-28
CN1086943C (zh) 2002-07-03
AU4862296A (en) 1996-08-21
NZ302546A (en) 2000-06-23
ATE216232T1 (de) 2002-05-15
DE69620661D1 (de) 2002-05-23
JPH10513184A (ja) 1998-12-15
ES2172633T3 (es) 2002-10-01
US5512583A (en) 1996-04-30
CZ286161B6 (cs) 2000-01-12
DE69620661T2 (de) 2002-11-14
DK0723780T3 (da) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
CZ288503B6 (cs) Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
US5451589A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
AU716655B2 (en) Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
CZ240397A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
CZ321994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men
MXPA97005697A (en) Methods to reduce your calcium levels
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030129