CZ286161B6 - Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286161B6 CZ286161B6 CZ19972403A CZ240397A CZ286161B6 CZ 286161 B6 CZ286161 B6 CZ 286161B6 CZ 19972403 A CZ19972403 A CZ 19972403A CZ 240397 A CZ240397 A CZ 240397A CZ 286161 B6 CZ286161 B6 CZ 286161B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- calcium
- phenyl
- formula
- serum
- Prior art date
Links
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 30
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- -1 hexamethyleneimino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I, kde znamená R.sup. 1.n. a R.sup. 3.n. na sobě nezávisle H, methyl, skupinu (a) nebo (b), kde znamená Ar fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru C.sub. 1-6 .n.alkyl, C.sub. 1-4 .n.alkoxy, OH, NO.sub. 2.n., Cl, Br, trichlor- nebo trifluormethyl, R.sup. 2.n. pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.
Dosavadní stav techniky
Vápník je nejhojnějším minerálem a jedním z nejdůležitějších minerálů v lidském těle. Vápník je také důležitý kationt v nejrůznějších biologických funkcích, jako je srážení krve, udržování normálního tlukotu srdce a iniciace neuromuskulámích a metabolických aktivit. Kosterní systém představuje důležitou zásobárnu pro krevní vápník v takových procesech. Více než 99 % vápníku v těle je obsaženo v kosterním systému jakožto hydroxyapatit. Různé nemoci a metabolické poruchy mohou způsobit vzrůst nebo snížení hladiny vápníku v séru a tak vést k závažným biochemickým a klinickým nenormálnostem.
Z faktorů, které řídí hospodaření vápníkem a skeletální metabolismus jsou nejdůležitější dva polypeptidové hormony, hormon parathyroid a calcitonin. Hormon parathyroid (PTH) je 84aminokyselinový peptid, který zvyšuje obsah vápníku v krvi a zvyšuje resorpci kosti. Hormon calcitonin je 82-aminokyselinový polypeptid, který snižuje obsah vápníku v krvi a snižuje resorpci kosti. Calcitonin se produkuje v thyroidní žláze a pravděpodobně na extra thyroidálních místech a hormon parathyroid se produkuje v parathyroidní žláze. Poločas hormonu calcitonin a parathyroid v lidském těle se může měřit v minutách.
Hyperkalcemií se označuje nadměrné množství vápníku v krvi. Ke hyperkalcemii může docházet v důsledku četných různých klinických stavů, přičemž se vytvářejí vysoké koncentrace volných vápenatých iontů v obíhající krvi. Jakožto příčiny hyperkalcemie se příkladně uvádějí hyperparathyroidismus, rakovina (s metastázami na kostech nebo bez nich), hypervitaminosa D, sarcoidosa, thyrotoxikosa, nehybnost a adrenální nedostatečnost.
Četné projevy hyperkalcemie nejsou specifické se zřetelem na příčinu. Extremní hyperkalcemie vede ke komatu a ke smrti. Neurologické projevy v méně závažných případech mohou zahrnovat pomatenost, letargii, slabost a hyporeflexi. Hyperkalcemie se může zjišťovat zkrácením intervalu QT na elektrokardiogramu. Arytmie jsou vzácné avšak bradykardie a první stupeň blokování srdce byly popsány. Akutní hyperkalcemie může být spojena s vysokým krevním tlakem. Gastrointestinální projevy zahrnují zácpu a chorobné nechutenství, v závažných případech se mohou projevovat dávivostí a zvracením. Akutní pankreatitida byla popsána v souvislosti s hyperkalcemií z různých příčin. Hyperkalcemie narušuje antidiuretickou hormonální činnost a tak vede k nadměrnému močení a chorobné žíznivosti. Reverzibilní snížení činnosti ledvin, spojené s výraznou hyperkalcemií, je sekrece a akce. Aktivní metabolit vitaminu D 1,25 (OH)2D (dihydrocholekalciferol), potlačuje jak sekreci tak syntézu PTH. Snížení 1,25(OH)2D je hlavním faktorem přispívajícím ke zvýšení PTH sekrece při selhání ledvin.
Současné ošetřování hyperkalcemie zahrnuje intenzivní podporu hydratace s vylučováním moči k odstranění vápníku z těla nemocné osoby. Kromě toho se také případně používají glykokortikoidy spolu s intravenózní hydratací s vylučováním moči k odstranění vápníku z těla nemocné osoby. Další způsoby, kterých se používá k ošetřování hyperkalcemie, zahrnují podávání Mithramycinu (chemoterapeutické činidlo přímo toxické na nádorové buňky a schopné snižovat hladinu vápníku v plazmě), podávání kalcitoninu (hormonu z thyroidu, který může inhibovat resorpci kosti a tak snižovat hladinu vápníku v plazmě), Etidronátu (chemická sloučenina, která se váže na povrch fosfátu vápníku a tak inhibuje krystalickou resorpci kosti) a podávání fosfátu. Výsledky ošetřování kterýmkoli z těchto způsobů jsou poměrně krátkodobé a následkem toho se
-1 CZ 286161 B6 hyperkalcemie často rychle vrací po přerušení kteréhokoliv z těchto způsobů. Proto se hledají nové způsoby účinnějšího ošetřování hyperkalcemie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu 2-fenyl-3-aroyl-benzothiofenu vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
-C = O nebo -C = O (C i_6alky 1) Ar kde znamená Ar fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu nebo trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu,
R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.
Vynález je založen na objevu, že je derivát 2-fenyl-3-aroyIbenzothiofenu (benzothiofen) obecného vzorce I užitečný pro snižování hladiny vápníku v séru. Vynálezem je také způsob inhibice hyperkalcemie a jejích vlivů zvláště pro případ, kdy je způsobena hyperparathyroidismem neboje ve vztahu ke zhoubnému bujení.
Podle vynálezu se podává lidem, kteří takové ošetření potřebují dávka sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, která je účinná pro snižování hladiny vápníku v séru.
Výrazu „inhibice“ se zde používá vjeho obecně platném smyslu a zahrnuje prevenci, bránění, návrat do původního stavu, zpomalování, zastavení nebo obrácení postupu nebo závažnosti a zvládnutí existujících charakteristik. Vynález se týká případného terapeutického a/nebo profylaktického ošetřování.
-2 CZ 286161 B6
Výrazem „hladina vápníku v séru“ se míní množství vápenatých iontů, zjištěné v plazmě nemocných lidí, a zahrnuje vápník, který je vázán na proteiny a není schopný difúze, jakož také vápník schopný difúze a který je ve volné ionizované formě, jakož také ve formě komplexu.
Vhodný způsob stanovení hladiny vápníku v plazmě popsal Connerty H.V. a Briggs A.R.
(Američan Joumal of Clinical Pathology, svazek 45, str. 290, 1986).
Raloxifen, což je sloučenina podle vynálezu ve formě své hydrochloridové soli obecného vzorce I, kde znamená R a R atom vodíku a R2 1—piperidinylovou skupinu, je nukleární regulační molekula. Podle zjištění se raloxifen váže na estrogenový receptor a původně se považoval za 10 molekulu, jejíž funkce a farmakologie je jako anti-estrogenu, jelikož blokuje schopnost estrogenu aktivovat děložní tkáň a na estrogenu závislou rakovinu prsu. Raloxifen tak blokuje působení estrogenu v některých buňkách. Avšak v buňkách jiného typu raloxifen aktivuje tytéž geny jako estrogen a vykazuje stejnou farmakologii, například se zřetelem na osteoporózu a hyperlipidemii. Proto se raloxifen označuje jako anti—estrogen se směsnými agonistovými 15 a antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který má raloxifen a kterým se odlišuje od profilu estrogenu, je považován za výsledek jedinečné aktivace a/nebo potlačování různých genových funkcí receptorovým komplexem raloxifen-estrogen na rozdíl od aktivace a/nebo potlačování genů receptorovým komplexem estrogen-estrogen. Proto jakkoliv raloxien a estrogen využívají téhož receptoru a jsou konkurenční pro tentýž receptor, není farmakologický 20 výsledek z genové regulace těchto dvou účinných látek snadno předpověditelný a je pro každou tuto účinnou látku jedinečný.
Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I se může připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se 25 vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Hydroxylová skupina výchozí látky se chrání, poloha 3 sloučeniny se acyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Případnými substituenty fenylové skupiny je jedna nebo dvě skupiny ze souboru zahrnujícího 30 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu nebo trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí 35 farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu 40 farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akry lát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,450 dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, fialát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát,
-3 CZ 286161 B6 sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou solí je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární, a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro patenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I potřebná pro snížení hladiny vápníku v séru, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až 200 mg/den a především 200 až 600 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního snížení hladiny vápníku v séru.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orálně. Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky.
-4CZ 286161 B6
Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mes U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
| raloxifen | 1,0 |
| škrob, NF | 112,0 |
| škrob, rozplývavý prášek | 225,3 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
5,0
108,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
10,0
103,0
225,3
1,7
-5CZ 286161 B6
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 50,0 150,0 397,0 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
| účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová | Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0 až 15 |
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahují vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
| účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek | Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravují následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup
0,1 až 1000 mg
50,00 mg
1,25 ml
-6CZ 286161 B6 roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do
0,10 ml
q.v.
q.v.
5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test účinnosti
Při studii 1 se 251 zdravých postmenopauzálních žen rozdělí do jedné ze čtyř skupin:
skupina 1 - raloxifen HC1, 200 mg/den, skupina 2 - raloxifen HC1, 600 mg/den, skupina 3 - Premarin, 0,625 mg/den a skupina 4 - placebo.
Při studii 2 se 167 zdravých postmenopauzálních žen rozdělí do jedné ze čtyř skupin:
skupina 1 - placebo, skupina 2 - raloxifen HC1, 200 mg/den, skupina 3 - raloxifen HC1, 50 mg/den a skupina 4 - raloxifen HCI, 10 mg/den.
Podávání při studiích pokračuje po dobu 8 týdnů. Podle obou studií se hodnotí výsledky zkoušky posuzováním séra CBC a chemickou analýzou (týden 0, po dvou, čtyřech a osmi týdnech). Po ukončení se výsledky zkoušek statisticky analyzují.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu dokládají hodnoty snížení hladiny vápníku v séru při uvedených studiích.
Průmyslová využitelnost
Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce I kde znamenáR1 aR3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce-C = O nebo -C= OI I (C^alkyl) Ar kde znamená Ar fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu nebo trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu,R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování hladiny vápníku v séru.
- 2. Použití podle nároku 1 derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu je ve formě hydrochloridu.
- 3. Použití podle nároku 1 derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/380,881 US5512583A (en) | 1995-01-30 | 1995-01-30 | Methods of decreasing serum calcium levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240397A3 CZ240397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ286161B6 true CZ286161B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=23502813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972403A CZ286161B6 (cs) | 1995-01-30 | 1996-01-29 | Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512583A (cs) |
| EP (1) | EP0723780B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10513184A (cs) |
| KR (1) | KR19980701731A (cs) |
| CN (1) | CN1086943C (cs) |
| AT (1) | ATE216232T1 (cs) |
| AU (1) | AU701262B2 (cs) |
| CA (1) | CA2211530A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286161B6 (cs) |
| DE (1) | DE69620661T2 (cs) |
| DK (1) | DK0723780T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172633T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801335A3 (cs) |
| NO (1) | NO973470L (cs) |
| NZ (1) | NZ302546A (cs) |
| PT (1) | PT723780E (cs) |
| RU (1) | RU2176503C2 (cs) |
| UA (1) | UA43389C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996023501A1 (cs) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| DE4320896A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| NZ272608A (en) * | 1994-07-22 | 2000-05-26 | Lilly Co Eli | Inhibiting bone loss by administering a bisphosphonate and a second compound selected from various compounds, including 2-phenyl-3-aroylbenzothienes; bisphosphonate combination salts |
-
1995
- 1995-01-30 US US08/380,881 patent/US5512583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-29 PT PT96300610T patent/PT723780E/pt unknown
- 1996-01-29 HU HU9801335A patent/HUP9801335A3/hu unknown
- 1996-01-29 DE DE69620661T patent/DE69620661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-29 WO PCT/US1996/001406 patent/WO1996023501A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 RU RU97114794/14A patent/RU2176503C2/ru active
- 1996-01-29 CN CN96191671A patent/CN1086943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-29 JP JP8523733A patent/JPH10513184A/ja not_active Withdrawn
- 1996-01-29 AU AU48622/96A patent/AU701262B2/en not_active Ceased
- 1996-01-29 CZ CZ19972403A patent/CZ286161B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 UA UA97074027A patent/UA43389C2/uk unknown
- 1996-01-29 ES ES96300610T patent/ES2172633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 AT AT96300610T patent/ATE216232T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 EP EP96300610A patent/EP0723780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 KR KR1019970705127A patent/KR19980701731A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 DK DK96300610T patent/DK0723780T3/da active
- 1996-01-29 NZ NZ302546A patent/NZ302546A/en unknown
- 1996-01-29 CA CA002211530A patent/CA2211530A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-07-28 NO NO973470A patent/NO973470L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69620661T2 (de) | 2002-11-14 |
| EP0723780A3 (cs) | 1996-09-11 |
| DE69620661D1 (de) | 2002-05-23 |
| UA43389C2 (uk) | 2001-12-17 |
| AU4862296A (en) | 1996-08-21 |
| CN1086943C (zh) | 2002-07-03 |
| HUP9801335A3 (en) | 2000-03-28 |
| RU2176503C2 (ru) | 2001-12-10 |
| US5512583A (en) | 1996-04-30 |
| PT723780E (pt) | 2002-08-30 |
| NZ302546A (en) | 2000-06-23 |
| CZ240397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| MX9705697A (es) | 1997-10-31 |
| HUP9801335A2 (hu) | 1999-05-28 |
| AU701262B2 (en) | 1999-01-21 |
| EP0723780B1 (en) | 2002-04-17 |
| WO1996023501A1 (en) | 1996-08-08 |
| EP0723780A2 (en) | 1996-07-31 |
| JPH10513184A (ja) | 1998-12-15 |
| NO973470D0 (no) | 1997-07-28 |
| CN1172432A (zh) | 1998-02-04 |
| KR19980701731A (ko) | 1998-06-25 |
| CA2211530A1 (en) | 1996-08-08 |
| ATE216232T1 (de) | 2002-05-15 |
| NO973470L (no) | 1997-07-28 |
| DK0723780T3 (da) | 2002-06-17 |
| ES2172633T3 (es) | 2002-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU702575B2 (en) | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol | |
| CZ253794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting endometriosis | |
| AU691844B2 (en) | Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome | |
| CZ320594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women | |
| CZ322194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome | |
| CZ322794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting myeloperoxidase activity | |
| CZ322594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| US5760060A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| CZ321794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood | |
| CZ322294A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight | |
| CZ383197A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu | |
| CZ286161B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny vápníku v séru | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| CZ321394A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia | |
| AU701267B2 (en) | Methods of inhibiting growth hormone effects | |
| CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures | |
| JPH08253417A (ja) | 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤 | |
| CZ321994A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men | |
| MXPA97005697A (en) | Methods to reduce your calcium levels | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030129 |