HUT71340A - Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71340A
HUT71340A HU9403669A HU9403669A HUT71340A HU T71340 A HUT71340 A HU T71340A HU 9403669 A HU9403669 A HU 9403669A HU 9403669 A HU9403669 A HU 9403669A HU T71340 A HUT71340 A HU T71340A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
active ingredient
phenyl
preparation
Prior art date
Application number
HU9403669A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403669D0 (en
Inventor
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403669D0 publication Critical patent/HU9403669D0/hu
Publication of HUT71340A publication Critical patent/HUT71340A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nemi koraérettségről beszélünk, ha a másodlagos nem jellegek két szórási értékkel korábbi életkorban jelennek meg, mint átlagosan (lányoknál a 8. évben). Nemi koraérettségnél az endogén • * · ·
- 2 ösztrogén korai életkorban történő termelődése a pubertáskor korai kezdetét eredményezi. A nemi koraérettségnek, más szóval az idő előtti pubertáskornak néhány eltérő megjelenési formáját ismerjük, ideértve a valódi korai pubertáskort (komplett izoszexuális koraérettséget), az inkomplett izoszexuális koraérettséget és a kontraszexuális koraérettséget. A változatok magukba foglalják az érettség előtti thelarchet, az érettség előtti izolált menarchet és az érettség előtt adrenarchet.
A komplett izoszexuális koraérettség a hypothalamus LHRH pulzusgenerátor agyfüggelék-gonadotropin/gonad axis korai aktiválódásának az eredménye és ezért LHRH függő. A korai pubertáskor gyakoribb a lányoknál, mint a fiúknál, és a mell kifejlődésében, a laboria minorra megnagyobbodásában és a hüvely nyálkahártyájának érési változásaiban mutatkozik meg az ágyéki szőrzet megjelenésével együtt. Következésképpen a nemi érés gyorsabb, mint a normális pubertáskorban. A gonadalis ösztrogénelválasztás növekedése miatt a gyors növekedés a szérum IGEI növekedésével jár együtt. A valódi korai pubertáskort gyakran központi idegrendszeri tumorok okozzák (beleértve a látószervi és hypothalamus gliomákat, az astrocytomákat és az ependymonákat), melyek zavart okoznak az LHRH pulzus-generátoroknál a gyermekkorban. Más központi idegrenszeri betegségek - hydrocephalus, encephalitis, statikus cerebralis encephalopathia és agytályog - gyakran járnak együtt a korai pubertáskornak ezzel a típusával.
Jelenleg három olyan alapvető hatóanyag van, amivel a valódi korai pubertáskort kezelni tudjuk; a medroxiprogeszteron-acetát,
a cypteron-acetát és az LHRH agonisták. Az első két hatóanyag megfordítja vagy megállítja a másodlagos nemi jelleg kialakulását, de nincs hatással - különösen lányoknál - a magasság végső elérésére. Hogy a végső magasság elérésére nincsenek hatással, az feltehetően a vérkeringésben lévő ösztradiolnak a csontváz növekedésére való hatásával magyarázható. Ezek a hatóanyagok tehát nincsenek hatással a keringésben lévő ösztradiol feleslegben lévő mennyiségére. Az LHRH antagonisták jelenleg a legjobb terápiás hatással rendelkező hatóanyagok a valódi korai pubertáskor kezelésére, minthogy - gátolják az endogén LHRH hatásokat és funkciókat - mint az ösztrogénelválasztás szelektív, nagyspecifitású inhibitorai anélkül, hogy más agyalapimirigy-hormon felszabadulására hatással lennének. A kezelés megszakításával megfordul az ösztrogén szuppresszió és folytatódik a nemi érés. Mellékhatások a helyi szisztémás allergiás reakciókban nyilvánulnak meg.
A korai ösztrogéntermelésből eredő inkomplett izoszexuális koraérettség független az endogén LHRH elválasztástól. Lányoknál ez a betegség petefészek ciszták vagy tumorok önálló ösztrogénelválasztásából, adrenalis neoplazmából vagy véletlen ösztrogénkitettségből eredeztethető. Ösztrogént termelő petefészek területek lehetnek az önálló petefészek tüszőciszták, a petefészek granulosa tumora, stb. Ennek a betegségnek másik változata a McCune-Albright szindróma és a fiatalkori hypothyroidismus.
A találmány eljárást nyújt a nemi koraérettség kialakulásának megakadályozására, ami abból áll, hogy az arra rászorulónak
az (I) általános képletű - ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metalcsoport, -C(=0)-alkil általános képletű csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletű csoport, melyen belül
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
R^ jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport vegyületnek, gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának hatékony mennyiségét juttatjuk be.
A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) alkalmasak a korai nemi érés megakadályozására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése abból áll, hogy az arra rászorulónak az (I) általános képletű vegyületeknek, gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvánjának olyan mennyiségét juttatjuk be, ami hatásosan meggátolja a nemi koraérettség kialakulását és az azzal kapcsolatos szimptómákat.
A meggátol kifejezést általános értelemben használjuk, ami magába foglalja a leírt problémáknak és tüneteknek kitett személyek megelőző kezelését és a leírt problémák és szimptómák kezelését és/vagy ellenőrzés alatt tartását. Ezek szerint a jelen találmány egyaránt magába foglalja a megelőző és gyógyító kezelést is.
A raloxifén a találmány egyik alkalmazott vegyülete, olyan (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, ahol R1 és R3 • · · · • · · · · · • · · · · · • « · ···· * • · · · · · ·
- 5 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-piperidinil-csoport. A raloxifen egy alapvető szabályozó molekula. A raloxifénről kimutatták, hogy az ösztrogénreceptorhoz kötődik és eredetileg úgy gondolták, hogy olyan molekula, amelyik funkciója és farmakológiája tekintetében anti-ösztrogén, amennyiben megakadályozza az ösztrogént, hogy aktiválja a méh szövetét és gátolja az ösztrogén okozta mellrák kialakulását. A raloxifen valóban blokkolja az ösztrogén hatását bizonyos sejtekben, azonban más sejttípusoknál a raloxifen ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és ugyanazokat a farmakológiai jelenségeket idézi elő: például osteoporosist hyperlipidaemiát. Mindezek eredményeként a raloxifent olyan antiösztrogénnek tekinthetjük, mely agonista-antagonista kevert tulajdonságokkal rendelkezik. A raloxifen egyedi profilját, mely az ösztrogéntől megkülönbözteti, az okozza, hogy a raloxifen/ösztrogénreceptor komplex egyes génfunkciókat sajátságosán aktívái és/vagy fojt el, ellentétesen, mint azt az ösztrogén/ösztrogénreceptor komplex teszi. Ezért, noha a raloxifen és az ösztrogén ugyanazért a receptorért verseng, a két molekula génregulációjának farmakológiai következményét nem könnyű megjósolni és mindegyik sajátságos farmakológiai hatásokkal rendelkezik.
A hatóanyagot általában gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel közegül szolgáló szokásos anyagok, hígítók és vívőanyagok kíséretében és tablettává sajtoljuk, elixírt vagy oldatot készítünk a szájon keresztüli, illetve intramuszkuláris vagy intravénás ada6 goláshoz. A vegyületek bevihetők bőrön keresztül is, és készíthetünk olyan készítményt, melyből a hatóanyag hosszantartóan szabadul fel.
A találmány szerinti eljárásokban szereplő vegyületek már ismert eljárások szerint állíthatók elő, melyekre kitanítást a 4 133 814, a 4 418 068 és a 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban találunk. Az eljárást általában olyan benzo [b]tiofénből indulnak ki, melyek 6-os helyen hidroxilcsoporttal és a 2-es helyen (4-hidroxi-fenil)-csoporttal helyettesítettek. A kiindulási anyagot védjük, acilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így jutunk az (I) általános képletú vegyületekhez. A vegyületek előállítására példákat az említett szabadalmakban találunk. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport jelentése: fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, triklór-metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy klór- vagy fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületekből szervetlen vagy szerves savak és bázisok széles körével képezhetünk gyógyászati szempontból alkalmazható és a gyógyszerkémia által gyakran alkalmazott savaddíciós vagy bázisaddíciós sókat. A sóképzésre tipikusan használt szervetlen savak: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav, stb. A sóképzéshez használt szerves savak: alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, hidroxi-alkándisavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Az így képzett só lehet: acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, bútin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, gikolát, heptanoát, hippurát, laktát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát,szalicilát, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenilszulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát, stb. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyászati szempontból alkalmazható só előállítása általában úgy történik, hogy az (I) általános képletű vegyületet a sav egyenértéksúlynyi vagy feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatjuk. A reakciót általában a két reaktáns közös oldószerében hajtjuk végre, ilyen például a dietil-éter vagy a benzol. A só általában egy óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik és szűréssel vagy az oldószer szokásos eltávolításával kinyerhető.
A sóképzéshez általában használt bázisok: ammónium-hidroxid, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, alifás primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok. Az addiciós sók ♦ · · · · ·
előállítására előnyösen használható bázisok: az ammóniumhidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és ciklohexil-amin.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sók oldhatósága általában jobb, mint a kiindulási vegyületé és ezért gyakran alkalmasabbak folyékony készítmények és emulziók előállítására.
A gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő. A vegyületek például készítménnyé feldolgozhatok a szokásos közeganyagokkal, hígítókkal vagy vívőanyagokkal, tablettává, kapszulává, szuszpenzióvá, porrá, stb. formulázva. A készítményekhez felhasználható közeganyagok, hígítók vagy vívőanyagok lehetnek például: a töltelékanyagok, mint amilyenek a cukrok, a mannitol és a szilíciumvegyületek; a kötőanyagok, mint amilyen a karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; a nedvesítőanyagok, mint amilyen a glicerin; a szétesést elősegítő anyagok, mint amilyen a kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; az oldódást késleltető anyagok, mint amilyen a paraffin; a felszívódást gyorsító anyagok, mint amilyen a kvaterner ammóniumvegyületek; a felületaktív anyagok, mint amilyen a cetilalkohol, a glicerin-monosztearát; az adszorbtív vívőanyagok, mint amilyen a talkum, a kalciumés a magnézium-sztearát és a szilárd polietilén-glikolok.
A vegyületekből készíthetők elixírek és oldatok a szájon keresztüli bevitelhez vagy oldatok a parenterális bevitelhez, ami történhet például intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán. A vegyületek továbbá alkalmasak olyan készítmények összeállítására, melyekből a hatóanyag elnyújtottan szabadul fel. A készítmény elkészíthető úgy, hogy a hatóanyag csak,vagy elsősorban az emésztőrendszer adott szakaszán jut ki a készítményből esetleg egy időtartam elteltével. Alkalmazhatók védőrétegek, amelyek például polimerekből vagy viaszokból alakíthatók ki.
A nemi koraérettség vgy az azzal kapcsolatos tünetek kezelésére szolgáló (I) általános képletú anyagok dózisait - az állapot súlyosságát, a bevitel módját és más kapcsolatos tényezőket figyelembe véve - a kezelőorvos határozza meg. Az elfogadott hatékony napi dózis általában 0,1 és 1000 mg között van, inkább 50 és 200 mg közötti mennyiség. Ezt a dózist az arra rászorulónak napi 1-3 adagban, vagy ha a kezelés hatásossága kívánja, több adagban adjuk be. Más hatóanyagok - például LHRH agonisták vagy progesztinek - egyidejűleg ugyancsak beadhatók. Amint az a bázikus csoportot, például piperidinocsoportot viselő hatóanyagoknál szokásos, előnyös az (I) általános képletú vegyületet savaddíciós só alakjában beadni. Ugyancsak előnyös a szájon keresztüli adagolás. A szájon át történő bejuttatásra például az alábbi készítmények alkalmazhatók (a készítményeknél a hatóanyag kifejezés (I) általános képletú vegyületet jelent).
1) Zselatinkapszula
alkotórész mg/kapszula
hatóanyag 0,1-1000
keményítő, NF 0-650
keményítő, oldható por 0-650
szilikonolaj, 350 centistock 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú
szitán átengedjük és keményzselatin kapszulákba töltjük.
2) Raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 1
keményítő, NF 112
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock 1,7.
3) Raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 5
keményítő, NF 108
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock
1,7.
• ·· · ··
• · · · ·· « · · · · · • · · ···· · • · · · ·· ·
- 11 4) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 10
keményítő, NF 103
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock 1,7.
5) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 50
keményítő, NF 150
keményítő, oldható por 397
szilikonolaj, 350 centistock 3,0.
A fenti adott készítmények összetétele ésszerű módon változtathatók.
6) Tabletták
alkotórész mg/tabletta
hatóanyag 0,1-1000
cellulóz, mikrokristályos 0-650
szilícium-dioxid, kolloidális 0-650
sztearinsav 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
·*·· ·· * · • <· · · · · • ·· · * r • « « ···* · • ·· · ·«·
- 12 7) Tabletták
alkotórész mg/tabletta
hatóanyag 0,1-1000
keményítő 45
cellulóz, mikrokristályos 35
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes
oldat) 4
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5
magnézium-sztearát 0,5
talkum 1.
A hatóanyagot, a keményítőt és a talkumot átengedjük egy 45 mesh U.S. szitaszámú szitán és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a fenti porral és a keveréket egy 14 mesh. U.S. szitaszámú szitán visszük át. Az így nyert granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh
U.S. szitaszámú szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot 60 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk és hozzáadjuk a granulátumhoz, majd tablettákká sajtoljuk a keveréket.
8) Szuszpenzió
alkotórész mg/5ml
hatóanyag 0,1-1000 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5 0 mg
szirup
1,25 mg • 9· · ·· benzoesavoldat ízanyag színanyag tisztított vízzel kiegészítjük
A hatóanyagot átengedjük egy 4
0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint ml-re.
mesh U.S. szitaszámú szitán és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és a szirup hozzáadásával egy homogén pasztát készítünk. A benzoesavoldatot, az ízesítő- és szirupanyagot a víz egy részével meghígítjuk és keverés mellett hozzáadjuk a pasztához. Kellő mennyiségű vízzel a térfogatot a kívánt értékre beállítjuk.
Vizsgálati eljárás
5-50 lányt választunk ki klinikai vizsgálatra. A 12-18 éves lányoknál a nemi koraérettség megállapított, de máskülönben egészségesek. A lányokat két csoportra osztjuk, az egyik csoportba tartozók a találmány eljárása szerinti hatóanyagot, a másik csoport tagjai placebót kapnak. A kezelt csoport tagjai napi 50-200 mg hatóanyagot kapnak szájon keresztül. A vizsgálati eljárást 2-12 hónapon át végezzük. Pontosan feljegyezzük mindkét csoportnál az állapotot és a tüneteket és a vizsgálat végén ezeket az eredményeket összehasonlítjuk egymással. Az összehasonlítást elvégezzük az egyes csoportok tagjai között, illetve az egyes személyek kezelés előtti és utáni állapota között. Az eredmények azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárás kedvező hatással van a nem koraérettség megakadályozására és/vagy egy vagy több ezzel kapcsolatos tünetre.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a nemi koraérettség kialakulásának meggátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) általános képletű - ahol
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metalcsoport, -C(=0)-alkil általános képletű csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletű csoport, melyen belül
    Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport ismert módon előállított vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját alkalmas vívőanyag kíséretében gyógyszerkészítménnyé ismert módon feldolgozzuk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sója.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény megelőzés céljára felhasználható.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a (II) képletű vegyület vagy annak hidroklorid-sója.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény a nemi koraérettség kialakulásának megakadályozására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmazza.
HU9403669A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71340A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,393 US5451590A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting sexual precocity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403669D0 HU9403669D0 (en) 1995-02-28
HUT71340A true HUT71340A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403669A HUT71340A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5451590A (hu)
EP (1) EP0659420A1 (hu)
JP (1) JPH07215857A (hu)
KR (1) KR950016734A (hu)
CN (1) CN1108099A (hu)
AU (1) AU8155294A (hu)
CA (1) CA2138507A1 (hu)
CZ (1) CZ321794A3 (hu)
HU (1) HUT71340A (hu)
IL (1) IL112051A0 (hu)
NO (1) NO944931L (hu)
NZ (1) NZ270179A (hu)
RU (1) RU94045156A (hu)
ZA (1) ZA9410075B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US7209221B2 (en) * 1994-05-23 2007-04-24 Automotive Technologies International, Inc. Method for obtaining and displaying information about objects in a vehicular blind spot
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US7852462B2 (en) * 2000-05-08 2010-12-14 Automotive Technologies International, Inc. Vehicular component control methods based on blind spot monitoring

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (hu) * 1962-09-13
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO944931D0 (no) 1994-12-19
EP0659420A1 (en) 1995-06-28
RU94045156A (ru) 1996-10-20
NZ270179A (en) 1996-08-27
CZ321794A3 (en) 1995-09-13
KR950016734A (ko) 1995-07-20
CA2138507A1 (en) 1995-06-22
AU8155294A (en) 1995-06-29
US5552417A (en) 1996-09-03
US5451590A (en) 1995-09-19
IL112051A0 (en) 1995-03-15
NO944931L (no) 1995-06-22
JPH07215857A (ja) 1995-08-15
CN1108099A (zh) 1995-09-13
HU9403669D0 (en) 1995-02-28
ZA9410075B (en) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71338A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
JPH07188014A (ja) 子宮内膜症を抑制する方法
HUT71340A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
JPH09315962A (ja) テストステロンを増加させる方法
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
JPH07242546A (ja) ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に適した医薬組成物
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
NZ270188A (en) Use of a benzothiophene derivative containing a piperidine moiety for inhibiting fertility in women
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
JPH11507371A (ja) メラノーマを阻止する方法
JPH07215864A (ja) 女性の多毛症および脱毛症を抑制する方法
HUT71341A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting male infertility containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR19980702553A (ko) 난소암의 억제 방법
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
KR19980033284A (ko) 개선된 유방암 예방법
JP2000512998A (ja) ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal