CZ284061B6 - Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám - Google Patents
Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284061B6 CZ284061B6 CZ943128A CZ312894A CZ284061B6 CZ 284061 B6 CZ284061 B6 CZ 284061B6 CZ 943128 A CZ943128 A CZ 943128A CZ 312894 A CZ312894 A CZ 312894A CZ 284061 B6 CZ284061 B6 CZ 284061B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- drug
- addiction
- tolerance
- morphine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 30
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 claims abstract 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 36
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 30
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 21
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical group OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 49
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 11
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 4
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 4
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3,5-diamino-1- (2,3-dichlorophenyl) 1,2,4-triazine Chemical compound 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RFEJUZJILGIRHQ-OMDKHLBYSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 RFEJUZJILGIRHQ-OMDKHLBYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CJIDZLNMKONKAD-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CJIDZLNMKONKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940086575 Glutamate release inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003994 anesthetic gas Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008234 soft water Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu a jeho farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí pro výrobu léčiv, které mají účinek a) při ochraně nebo snížení závislosti na prostředku vyvolávajícím závislost nebo b) při ochraně nebo snížení tolerance nebo reversní tolerance na prostředku vyvolávajícím závislost, jako je opiát, látka působící tlumivě na centrální nervový systém, psychostimulant a nikotin.
ŕ
Description
Tento vynález se týká použití 3,5-díamíno-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazinu ajeho farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí v terapii.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent č. 0 021 121A popisuje skupinu triazinových sloučenin, včetně 3,5-diamino-6(2,3-dichlorfenyl)-1.2,4-triazinu, a jejich adičních solí s kyselinami, které jsou aktivní při 15 ošetřování chorob centrálního nervového systému, například psychiatrických a neurologických chorob, a které jsou zvláště vhodné jako látky působící proti křečím, například pro ošetřování epilepsie. Sloučeniny působí nedepresivně, a proto jsou výhodné v porovnání s depresivně působícími antiepileptiky, jako je fenobarbiton. V evropském patentu č. 0 247 892A je popsán isethionát (to je 2-hydroxyethansulfonát) 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazinu, 20 který je zvláště výhodou solí v důsledku své dobré rozpustnosti.
Při mechanicky řízených studiích 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazin způsobuje při antikonvulzních koncentracích v mozku inhibici uvolňování excitačních aminokyselin, zvláště glutamátu (M. J. Leach a kol., Epilespia 27, 490-497 /1986/ a S. G. Zhu a E. G. McGree. 25 Neurosci. Lett. 112. 348-351 /1990/). Glutamát působí jako důležitý neuromediátor v centrálním nervovém systému savců a byl identifikován jako látka, která má specifické účinky na periferní nervový systém. Známý antikonvulzní účinek této sloučeniny se proto připisuje její schopnosti působit jako inhibitor uvolňování glutamátu.
Řada v současné době dostupných drog, které působí na náladu, myšlení nebo pocity, má dobře rozpoznaný potenciál pro návyk a zneužití, viz například kapitola 22 v publikaci, kterou napsal Goodman a Gilman, o názvu The pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vyd., McGrawHill. Inc. /1992/. Jedno z nebezpečí při použití takových drog je v tom, že u některých jedinců se popřípadě vyvine závislost na takové droze a jedinci pokračují v jejím přijímání v nepřítomnosti 35 léčebných příkazů, často navzdory zhoubným sociálním a lékařským důsledkům a chování, přitom vládne přesvědčení, že účinky drogy jsou základem pro pokračování pocitu zdraví. Intenzita této potřeby se může měnit od mírného požadavku k neodolatelné touze nebo nutkání požít drogu, a pokud je její dosažitelnost nejistá, jedinci mohou projevovat velké zaujetí na jejím dodání.
Dalším znakem používání a zneužívání drog je drogová tolerance, která se projevuje jako snížení zvláštního účinku při opakovaném vystavení droze v konstantní dávce nebo potřebou zvyšování dávky drogy k dosažení daného účinku, příbuzným jevem je reverzní tolerance (citlivost), přičemž opakované podávání daných drog způsobuje zvýšení zvláštního účinku.
Dosud neexistuje dostatečné klinické léčení drogové závislosti nebo drogové tolerance, navzdory významným problémům pro každého jedince a pro společnost. Je zde proto zapotřebí najít účinné cesty pro léčení drogové závislosti a tolerance.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo nalezeno, že 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazin ajeho farmaceuticky a veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinami jsou účinné pro potlačování drogové
- 1 CZ 284061 B6 závislosti a tolerance. Proto tento vynález se týká použití 3,5-diamino-ň-(2,3-dichlorfenyl)1,2,4-triazinu nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinami pro výrobu léčiva
a) k ochraně nebo snížení závislosti na prostředku, vyvolávajícím závislost, nebo
b) k ochraně nebo snížení tolerance nebo reverzní tolerance na prostředku, vyvolávajícím závislost.
3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazin se zde bude dále označovat také jako sloučenina A. Sloučenina A ajejí adiční soli s kyselinami budou též souhrnně označovány jako sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Vhodné adiční soli sloučeniny A s kyselinami zahrnují soli, vzniklé buď s organickými nebo anorganickými kyselinami. Takové adiční soli s kyselinami budou obvykle farmaceuticky a veterinárně přijatelné, příklady těchto solí zahrnují soli, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou mléčnou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou filmařovou, kyselinou maleinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou oxalooctovou nebo kyselinou isethionovou. Sůl s kyselinou isethionovou je výhodná, protože má zvláště dobrou rozpustnost.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, který spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina vzorce II
a pokud je zapotřebí, sloučenina A takto získaná se převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Cyklizace se obvykle provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce II vaří pod zpětným chladičem v alkoholu, výhodně v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v methanolu nebo v ethanolu, za přítomnosti silné báze, například hydroxidu draselného. Způsob se může provádět například jak je popsáno v příkladu 1 evropského patentu č. 0 021 121A. Případný následující stupeň konverze sloučeniny A na adiční sůl s kyselinou se provádí běžným způsobem, například zpracováním s vhodnou kyselinou za teploty místnosti. Sůl s kyselinou isethionovou se může vyrobit například jak je popsáno v evropském patentu č. 0 247 892A, zvláště v příkladu 3.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 3 637 688.
Výraz prostředek vyvolávající závislost jak se zde používá, se vztahuje k libovolné látce, na které se jedinec může stát závislý, a zahrnuje farmaceutické prostředky, alkohol, nikotin a těkavá rozpouštědla. Zvláštní příklady prostředků vyvolávajících závislost jsou (Goodman aGilman, zde citováno):
-2 CZ 284061 B6
1) opiáty, například heroin a morfin,
2) látky působící tlumivě na centrální nervový systém (CNS), například alkohol (to znamená ethanol), barbituráty a benzodiazepiny,
3) psychostimulanty, například amfetamin a kongenery, jako 3,4-methylendioxymethylamfetamin (MDMA, látka způsobující extázi) a kokain,
4) nikotin a tabák,
5) kannabionidy, například připravené k použití z konopí (hašiš, marihuána),
6) psychedelické drogy (halucinogeny, psychomimetika, psychotogeny),
7) arylcyklohexylaminy,
8) inhalační prostředky, například anestetické plyny, jako je oxid dusný, a těkavá rozpouštědla, jako je diethylether.
Výhodné příklady prostředků, vyvolávajících závislost, v souvislosti s tímto vynálezem zahrnují morfin, ethanol, kokain a nikotin.
Jedna definice charakterizuje závislost jako potřebu nepřetržitého vystavení droze, aby se vyhnulo příznakům jejího odebrání (projevujícím se jako tělesné a/nebo psychologické poruchy), pokud se droga odebere. Závislost je považována a priori za výsledek adaptivních změn, které se vyvinou v tělesných tkáních v odezvu na opakované vystavení účinkům drogy. Třebaže je zde tradičně rozlišováno mezi psychologickou a tělesnou závislostí, nyní je domněnka, že jde o poněkud umělé rozlišení, protože obě závislosti jsou zprostředkovány neurálním mechanizmem (E. J. Nestler, J. Neurosci. 12(7). 2439-2450 /1992/).
Výraz drogová závislost, jak se zde používá (Goodman a Gilman, zde citováno), se vztahuje k příznaku, při kterém použití drogy je dávána mnohem vyšší priorita než jinému chování, takže pro jedince má vyšší hodnotu a v extrémní formě je drogová závislost spojena s nuceným chováním, vyžadujícím použít drogu. Drogová závislost je obecně spojena s vývojem tělesné závislosti, která jak se zde používá, se vztahuje ke změněnému fyziologickému stavu (neuroadaptace), vytvářenému opakovaným podáváním drogy, které si vynucuje pokračující podávání drogy, aby se zabránilo projevům odebrání nebo abstinence, charakteristickým pro tuto zvláštní drogu.
Jak rozebral Nestler (zde citováno) tělesná závislost je poslední částí vymezení návyku, jinak definovaného jako nucené používání drogy navzdory nepříznivých důsledkům. Mnoho drog, které nejsou spojeny s potenciálním zneužitím, například β-adrenergní antagonisty, klonidin a tricyklické antidepresivně účinné látky, může vyvolávat zřetelné tělesné projevy při odebrání. V protikladu k tomu jedinci závislí na určitých drogách, jako je marihuana a kokain, mohou prodělat malé příznaky nebo dokonce žádné tělesné příznaky spojené s odebráním drogy, pokud přestanou být vystaveni působení drogy.Sloučenina A má účinek na zvířecích modelech závislosti, tolerance nebo reverzní tolerance k prostředkům, vyvolávajícím závislost, jaké jsou popsány v příkladech 1 až 7 dále.
Způsob ochrany nebo snížení závislosti na prostředku vyvolávajícím závislost, popřípadě ochrany nebo snížení tolerance nebo reverzní tolerance na prostředku, vyvolávajícím závislost, spočívá vtom, že se savci, potřebujícímu takové léčení, podává terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu. Tímto způsobem se může potlačovat závislost, tolerance a reverzní tolerance na prostředku vyvolávajícím závislost. Stav člověka nebo zvířete se tak může zlepšit.
-3 CZ 284061 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nacházejí použití při ošetřování drogové závislosti a drogové tolerance. Tyto sloučeniny se mohou proto používat k léčení drogové závislosti a tělesné závislosti, jak jsou definovány zde výše. Tyto sloučeniny se mohou také používat k léčení tolerance a reverzní tolerance na droze. Sloučeniny jsou účinné při prevenci závislosti, tolerance 5 nebo reverzní tolerance na vyvinutí takového stavu. Tyto sloučeniny jsou též účinné při snižování závislosti, tolerance a reverzní tolerance, které již vznikly u lidské bytosti nebo u zvířecího pacienta.
Vrozený rys tělesné závislosti, jak je vymezena výše, se projevuje výskytem tělesných příznaků 10 po odejmutí drogy. Při jednom provedení tohoto vynálezu se proto sloučeniny podle tohoto vynálezu používají k léčení, to znamená snížení nebo vyloučení, příznaků spojených s odejmutím prostředku vyvolávajícího závislost. Takové příznaky odejmutí drogy zahrnují zejména úzkost, průjem, změny tělesné teploty, příznaky narušeného spánku a příznaky chování, jako je třes, hyperaktivita a poruchy koordinace. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou například pou15 žívat pro léčení příznaků chování spojených s odejmutím prostředku vyvolávajícího závislost, například ethanolu, nebo snížení úzkosti vyvolané odejmutím prostředku vyvolávajícího závislost, jako nikotinu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou používat k léčení drogové závislosti, které nejsou nezbytně spojeny s tělesnou závislostí, jako je popsána výše pro marihuanu a kokain.
Při jednom provedení tohoto vynálezu se jedna ze sloučenin podle tohoto vynálezu podává současně s prostředkem vyvolávajícím závislost, podávání obou prostředků může být současné nebo postupné.
V souladu s tímto vynálezem se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat při tak zvaném substitučním léčení tělesné závislosti. Substituční léčení je založeno na jevu křížové závislosti, při kterém jedna droga může potlačovat projevy tělesné závislosti vytvářené jinou drogou, přičemž se udržuje stav tělesné závislosti (viz například Goodman a Gilman, zde citováno). Pokud se nahradí krátkodobě působící droga během několika dnů dlouhodobě 30 působící drogou, která je v křížové závislosti a působení se přeruší, potom se vytvoří příznaky odejmutí, charakteristické pro drogu s dlouhodobým účinkem. Tak například substituční léčení návyku na heroin vyžaduje náhradu heroinu methadonem.
Prospěch ze substitučního léčení je v tom, že příznaky spojené s odejmutím déle působící drogy 35 budou obecně méně obtížné (ale více protrahované) než příznaky, které se projevují při odejmutí krátkodobě působící drogy. Tyto méně obtížné příznaky na odejmutí drogy se však mohou dále snížit nebo vyloučit podáním jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu současně s dlouhodobě působící drogou.
Závislosti na prvním prostředku vyvolávajícím závislost se tak může zabránit, nebo se tato závislost může snížit současným podáváním jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu a druhého prostředku vyvolávajícího závislost, s kterým je první prostředek vyvolávající závislost křížově závislý. Obvyklý druhý prostředek vyvolávající závislost má delší působení než první prostředek vyvolávající závislost. Při jednom provedení vynálezu se závislost na heroinu nebo morfinu 45 může léčit společným podáváním methadonu a jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu, například sloučeniny A.
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu je zvláště překvapující, protože jak je doloženo na srovnávacích příkladech, karbamazepim (jinak známá látka působící proti křečím) není účinná 50 při léčení tělesné závislosti. To svědčí o tom, že aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu při zabránění a snižováni závislosti, tolerance a reverzní tolerance, se nedá přisuzovat jejich antikonvulzním vlastnostem.
-4 CZ 284061 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou netoxické v profylakticky a terapeuticky přijatelných dávkách. Tyto sloučeniny se mohou podávat v různých dávkových formách včetně forem pro orální, rektální, parenterální (jako subkutánní, intramuskulámí a intravenózní) a bukální (včetně sublinguálního) podání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat v některé z výše uvedených dávkových forem v dávce od 1 do 30 mg/kg za den, například od 5 do 10 mg/kg za den. Dávkové rozmezí pro dospělého člověka bude závislé na řadě okolností včetně věku, hmotnosti a stavu pacienta, a na cestě podání. Dávka od 5 do 10 mg/kg, podávaná orální cestou, je zvláště výhodná. Obvyklý denní režim představuje od 20 do 2400 mg za den, běžně od 350 do 1050 mg za den, výhodně od 600 do 800 mg za den. V některých situacích je výhodné, protože sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dlouhodobě působící, podat počáteční dávku od 70 od 2400 mg v první den ošetřování a potom podávat nižší dávky, od 20 do 1200 mg v následujících dnech (všechny hmotnosti jsou počítány jako báze).
Tento vynález dále skýtá kompozici, která obsahuje farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou nosnou látku a ředidlo, a jako účinnou látku jednu ze sloučenin podle tohoto vynálezu. Výhodně kompozice obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo, prostředek vyvolávající závislost a jednu ze sloučenin podle tohoto vynálezu. Kompozice se může připravovat za použití obvyklých způsobů, například smícháním a zpracováním složek k podání ve farmaceuticky přijatelné formě. Vynález se také týká prostředku vyvolávajícího závislost, který je ve směsi s jednou ze sloučenin podle tohoto vynálezu.
K orálnímu podání se jemné prášky nebo granule, obsahující ředicí a dispergační činidla a/nebo povrchově aktivní látky, mohou předkládat ve formě dávky tekutého léku, ve vodě nebo sirupu, v kapslích nebo kašetách v suchém stavu, v nevodné suspenzi, ve které může být obsaženo suspendační činidlo, nebo v suspenzi ve vodě nebo v sirupu. Pokud je to zapotřebí nebo nezbytné, mohou být obsažena ochucovadla, konzervační látky, suspendační činidla, zahušťovací prostředky nebo emulgační činidla. Jestliže se podle tohoto vynálezu připravuje suspenze ve vodě, bude přítomna alespoň jedna z takových látek.
Jiné sloučeniny, které se mohou vpravit přimícháním, jsou například složky inertní z lékařského hlediska, jako například tuhá a kapalná ředidla, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, škrob nebo fosforečnan vápenatý pro tablety nebo kapsle, olivový olej nebo ethyloleját pro měkké kapsle, voda nebo rostlinný olej pro suspenze nebo emulze, maziva, jako oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, želatinizační činidla, jako jsou koloidní hlinky, zahušťovadla, jako gumy, tragant nebo alginát sodný, pojivové prostředky, jako jsou škroby, arabská guma, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, látky napomáhající rozpadu, jako je škrob, kyselina alginová, algináty nebo natriumglykolát škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, jako je lecithin, polysorbáty nebo laurylsulfáty, a jiné terapeuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou . smáčedla, ochranné látky, pufry a antiQxidační prostředky, které jsou známými přísadami pro takové prostředky.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být sirupy, emulze nebo suspenze. Suspenze mohou obsahovat nosnou látku, například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Zvláště sirup pro diabetické pacienty může obsahovat jako nosné látky pouze produkty, jako je například sorbitol, které se nemetabolizují na glukózu nebo které metabolizují velmi malé množství glukózy. Suspenze a emulze mohou obsahovat nosnou látku, například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat, dohromady s aktivní látkou, farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, jako je sterilní voda, olivový olej, ethyloleját,
-5CZ 284061 B6 glykoly, jako je propylenglykol, a pokud je to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu ludokainu. Roztoky pro intravenózní injekci nebo suspenzi mohou obsahovat nosnou látku, například sterilní vodu, kterou je obecně voda pro injekce. Výhodně však mohou mít formu sterilního, vodného, isotonického, fyziologického roztoku. Podle jiného provedení, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být enkapsulovány s liposomy.
Volné báze nebo jejich adiční soli s kyselinami se mohou podávat ve své čisté formě, bez spojení s jinými přísadami, v kterémžto případě výhodnou dávkovou formou jsou kapsle, váčky nebo tablety.
Tablety ajiné formy pro předkládání skýtají oddělené jednotky, které obvykle obsahují denní dávku jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo její příslušný zlomek. Například jednotky mohou obsahovat od 5 do 500 mg, ale běžněji od 10 do 250 mg, jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu, počítáno jako báze.
Vynález je dále ilustrován příklady, které následují.
Přehled obrázků na výkresech
Ve spojitosti s obrázky se uvádí:
Obr. 1 znázorňuje průměrné procento snížení vnímavosti pro bolest (± směrodatná odchylka) (vyneseno na ose y) pro celacol, fyziologický roztok (kontrolní stanovení C + S), celacol a morfrn (C + M) a sloučeninu A a morfin (A + M) při provedení testu z příkladu 1.
Obr. 2 znázorňuje průměrné procento snížení vnímavosti pro bolest (vyneseno na ose y) pro celacol, fyziologický roztok (kontrolní stanovení, C + S), celacol a morfin (C + M) a sloučeninu A v dávce 5, 10 a 20 mg/kg s morfinem (A + M) při provedení testu z příkladu 2.
Obr. 3 znázorňuje průměr (± směrodatná odchylka) (vyneseno na ose y) z celkového počtu skoků (n = 10) pro sloučeninu A v dávce 0, 5, 10 a 20 mg/kg, při testování skoků po odebrání morfinu, v provedení z příkladu 3.
Obr. 4 ukazuje procento zvířat, u kterých se projevuje průjem (A), třes tlapek (B) a účinky na držení těla/svíjení se v křečích (C) pro dávku 0, 5 a 10 mg/kg sloučeniny A při testu projevů chování po odebrání morfinu, v provedení z příkladu 4.
Obr. 5 ukazuje střední hodnocení účinku (± směrodatná odchylka) pro aktivitu (A), poruchu koordinace (B), podrážděnost (C) a třes (D) u krys, ošetřených sloučeninou A v dávce od 0 do 10 mg/kg, podané perorálně při testu chování po odejmutí alkoholu, v provedení z příkladu 5.
Obr. 6 ukazuje procentuální dobu pobytu na světlé straně v boxu se světlou a tmavou stranou u myší, závislých na nikotinu, které obdržely sloučeninu A v jediné dávce 0, 10 nebo 20 mg/kg, v porovnání s kontrolními myšmi (C) při testu stavů úzkosti, vyvolaných odejmutím nikotinu, v provedení z příkladu 6.
Na obr. 7 sloupce představují hodnoty aktivity (jako průměr ± směrodatná odchylka) pro krysy, ošetřené jednou denně po dobu 8 dnů při testu reverzní tolerance, vyvolané kokainem, v provedení z příkladu 7.
Sloupec 1: fyziologický roztok (i.p.) + celacol
Sloupec 2: fyziologický roztok (i.p.) + sloučenina A (20 mg/kg, p.o.)
-6CZ 284061 Β6
Sloupec 3: fyziologický roztok (i.p.) + kokain (10 mg/kg, p.o.)
Sloupec 4: kokain (10 mg/kg, i.p.) + celacol
Sloupec 5: kokain (10 mg/kg, i.p.) + sloučenina A (20 mg/kg, p.o.)
Sloupec 6: kokain (10 mg/kg i.p.) + sloučenina A (jediná dávka pouze 20 mg/kg, p.o., v den 8).
Na obr. 8 sloupce představují hodnocení účinku (jako průměr ± směrodatná odchylka) pro aktivitu (A), poruchu koordinace (B), podrážděnost (C) a třes (D) u krys, ošetřených karbamazepinem v dávce od 0 a 40 mg/kg, při testu v provedení ze srovnávacího příkladu 1.
Obr. 9 znázorňuje údaje o audiogenních záchvatech (jako procento z ošetření, vyneseno na ose y) u krys, které obdržely celacol (C), karbamazepin (Cb) v dávce 20, 40 a 80 mg/kg perorálně a sloučeninu A v dávce 40 mg/kg perorálně, při testu v provedení ze srovnávacího příkladu 2.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
Testování sloučeniny A na vývoj tolerance k morfinu na modelu švihání ocasem u krys
Zvířata
Samčí krysy kmene Wistar jsou dodány od organizace Charles River U. K. Ltd. jeden týden před použitím. Tyto krysy se umístí v pětičlenných skupinách za podmínek řízeného životního prostředí, při teplotě místnosti 20 ± 1 °C, relativní vlhkosti 55 % a fotoperiodě od 7.00 do 19.00 hodin. Po celou dobu je přístupná potrava ve formě pelet a voda k pití. V době použití činí hmotnost krys 140 až 190 g.
Materiály
Testované sloučeniny se připraví jako suspenze v 0,25 % methylcelulóze (celacol) mletím s kuličkami přes noc za teploty 4 °C při použití Pascallova kuličkového mlýna. Další ředění se provádí celacolem podle potřeby, aby se dostalo dávkové rozmezí. Hydrochlorid morfinu se připraví jako roztok v 0,85 % fyziologickém roztoku, k dosažení ekvivalentu 10 mg/kg báze.
Postup
Skupinám 5 až 10 myší se podává celacol (perorálně) a fyziologický roztok (subkutánně) (C + S, obr. 1), celacol (perorálně) amorfin (10 mg/kg, subkutánně) (C + M) nebo sloučenina A (5 mg/kg, perorálně) (A + M) dvakrát denně v 9.00 a 17.00 hodin po dobu 4 dnů. Celacol a sloučenina A se vždy podávají 1 hodinu před zavedením morfinu. V den 5 se u všech zvířat vyvolá odezva 3,7 mg/kg morfinu, což je ekvivalentní hodnotě ED90 u normálních zvířat.
Zvířata se testují na modelu švihání ocasem, jak popsal F. E. D'Amour a D. L. Smith v J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 /1941/. Při tomto testu zvířata odpovídají na stimuly soustředěného působení tepla šviháním nebo přemístěním svého ocasu z dráhy stimulu, přičemž zvířata jsou sledována fotobuňkou, umístěnou v zařízení bezprostředně pod ocasem. U zvířat se zaznamenává doba k švihnutí nebo přemístění ocasu (doba reakce v sekundách).
Při této studii se 30 minut po vyvolání odezvy na morfin měří doby reakce k švihnutí ocasem, které je vyvoláno soustředěným paprskem tepla, vycházejícím ze zářiče. Působení tepla se ukončí za dobu 10 sekund (uzavírací doba), aby se vyhnulo poškození ocasní tkáně. Výsledky
- 7 CZ 284061 B6 jsou uvedeny na obr. 1 jako index snížení vnímavosti pro bolest, vyjádřený v procentech, který je vypočten za použití tohoto vzorce:
doba reakce po ošetření - doba reakce před dávkou ----------------------------------------------x 100 uzavírací doba (10 s) - doba reakce před dávkou
Tak 100 % snížení vnímavosti pro bolest u krys není odezvou na tepelný stimul do 10 sekund.
Na obr. 1 se signifikantní rozdíl od C + S ukazuje jako p < 0,001 (Studentův test). Sloučenina A zřetelně tlumí vývoj tolerance na morfin při dávce, která signifikantně nepůsobí analgezický účinek morfínu.
Příklad 2
Testování sloučeniny A na analgezické působení morfinu u krys tolerantních na morfin
Zvířata a materiál jsou popsány v příkladu 1.
Postup
Skupiny 5 až 10 zvířat dostávají morfin (lOmg/kg, subkutánně) dvakrát denně, v 9.00 a 17.00 hodin, po dobu 4 dnů k vyvolání tolerance na morfin. Ve dnech 5, 6 a 7, když se vyvinula tolerance na morfin, se v ošetřování pokračuje, ale krysy také dostávají celacol (perorálně) (C + M na obr. 2) nebo sloučeninu A (5, 10 nebo 20 mg/kg, perorálně) (A + M na obr. 2) 1 hodinu před každou dávkou morfínu.
V den 8 se provede test švihání ocasem, který je popsán v příkladu 1, za 1 hodinu po další dávce morfínu (10 mg/kg, subkutánně). Výsledky jsou uvedeny na obr. 2 jako průměr ± směrodatná odchylka z procentuální hodnoty snížení vnímavosti pro bolest (n = 10). Signifikantní rozdíl od C + M je znázorněn jako ***p < 0,001 (Studentův test). Sloučenina A je jasně příčinou snížení tolerance v závislosti na dávce, která se u krys vyvinula k morfinu.
Příklad 3
Účinek sloučeniny A na krysy závislé na morfinu, stanovený na modelu skákání krys po odebrání drogy
Zvířata a materiál jsou popsány v příkladu 1.
Postup
Skupiny 5 až 10 zvířat dostávají celacol a morfin (10 mg/kg, subkutánně) (C + M) nebo sloučeninu A (5, 10 nebo 20 mg/kg, perorálně) a morfin (10 mg/kg, subkutánně) po dobu 4 dnů. V den 5 se dávkování opakuje a abstinence morfinového syndromu se o 1 hodinu později sráží podáním naloxonu (2,0 mg/kg, subkutánně). Bezprostředně po injekci se krysy umístí jednotlivě do transparentních perspexových válců o výšce 40 cm a vnitřním průměru 19 cm. Frekvence skákání (všemi čtyřmi tlapkami od podlahy) se zaznamenává ve dvouminutových intervalech po dobu 10 minut.
- 8 CZ 284061 B6
Výsledky jsou znázorněny na obr. 3 jako průměr ± směrodatná odchylka z celkového počtu skoků (n = 10) proti dávce sloučeniny A, uvedené v mg/kg. Signifikantní rozdíl od kontrolního stanovení je znázorněn jako *p < 0,05 a ***p < 0,001 (Man-Whitneyův test). Výsledky ukazují, že sloučenina A je příčinou snížení závislosti na dávce, projevující se v počtu skoků vyvolaných odejmutím morfinu.
Příklad 4
Účinek sloučeniny A na krysy závislé na morfinu, stanovený na modelu projevů chování krys při odejmutí drogy
Zvířata a materiál jsou popsány v příkladu 1.
Postup
Skupiny 5 až 10 zvířat dostávají sloučeninu A (5 nebo 10 mg/kg, perorálně) nebo celacol, ke kontrolnímu stanovení, dvakrát denně po dobu 4 dnů, vždy 1 hodinu před podáním morfinu (10 mg/kg, subkutánně). V den 5 se dávkování opakuje a abstinence morfínového syndromu se o 5 hodin později sráží podáním naloxonu (0,3 mg/kg, subkutánně). Bezprostředně po injekci se krysy umístí jednotlivě do perspexových válců, jak je popsáno v testu skákání z příkladu 3, a pozorují se projevy, které spočívají v účincích na chování, jako třes tlapek, chování podobné třepání mokrého psa, průjem a změny v držení těla nebo aktivity po dobu 20 minut. Výsledky jsou ukázány na obr. 4 a jsou znázorněny jako procento zvířat ze skupiny alespoň 9 zvířat na testovanou skupinu, u kterých se projevuje každý z účinků na chování. Ukazatele účinků na chování, související s ošetřením, se porovnávají s chováním kontrolních zvířat za použití Fischerova exaktního testu pravděpodobnosti, s významností rozdílu mezi sloučeninou A a kontrolním stanovením při ošetření celacolem, znázorněnou jako *p = 0,02, ***p = 0,0006 a ****p = 0,0001. Výsledky ukazují, že sloučenina A snižuje ukazatele projevů chování při odejmutí morfinu u skupiny závislé na dávce.
Příklad 5
Účinek sloučeniny A na krysy závislé na alkoholu, stanovený na modelu projevů chování krys při odejmutí drogy
Zvířata a materiál jsou popsány v příkladu 1. Vždy se používají krysy o hmotnosti 200 až 250 g.
Ethanol (20 %, 5 ml na krysu, perorálně) se podává krysám čtyřikrát denně po dobu 7 dnů v 8.00, 13.00, 18.00 a 24.00 hodin. Sloučenina A (10 mg/kg, perorálně) nebo celacol, ke kontrolnímu stanovení, se podává v 5 případech, vždy 1 hodinu před třetí dávkou ethanolu v den 4 a 1 hodinu před první a třetí dávkou ve dnech 5 a 6.
až 12 hodin po poslední dávce ethanolu se zvířata pozorují jednotlivě na ploše podobné aréně na rozdílné účinky v chování vyvolané alkoholem, což se hodnotí podle obtíží na libovolné stupnici.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5, kde jsou ukázány střední hodnoty (průměr ± směrodatná odchylka) pro hyperaktivitu (A), poruchy koordinace (B), podrážděnost (C) a třes (D) u krys ošetřených sloučeninou A v dávce 0 nebo 10 mg/kg. Signifikantní rozdíl mezi sloučeninou A a kontrolními stanoveními při ošetření celacolem jsou odvozeny od neparametrové analýzy
-9 CZ 284061 B6 (Mann-Whithneyův U-test, **p < 0,01, ***p < 0,001). Sloučenina A jasně snižuje příznaky chování po odejmutí alkoholu v každém případě.
Příklad 6
Účinek sloučeniny A na stavy úzkosti vyvolané odejmutím nikotinu u myši jako modelu
Zvířata
Samci myši kmene BKW, o počáteční hmotnosti 18 až 20 g, dodané od firmy Bantin and Kingman, se umístí ve skupinách o 6 až 8 myších a ponechá se jim podle libosti přístup k potravě a vodě.
Materiály
Testované sloučeniny se připraví jako suspenze v 0,25 % methylcelulóze (celacolu) mletím s kuličkami přes noc za teploty 4 °C při použití Pascallova kuličkového mlýna. Další ředění celacolem se provádí podle potřeby. Hydrogentartrát nikotinu se připraví jako roztok ve fyziologickém roztoku (s obsahem 0,85 % hmotnostně objemových chloridu sodného) a dávky se vypočítají jako ekvivalenty báze.
Postup
Skupiny o 11 myších dostávají nikotin (0,1 mg/kg, intraperitoneálně) dvakrát denně po dobu 1 týdne a potom 2 mg/kg (intraperitoneálně) po dobu 2 týdnů. 23 hodin po poslední dávce nikotinu se myším intraperitoneálně podá sloučenina A 1 hodinu před začátkem testování, které trvá 5 minut, v krabici se světlou a tmavou částí, kde se prokáže úzkost jako sklon zdržovat se v temnu. Zjištěný podíl času stráveného na světlé straně boxu se sleduje videokamerou. Kontrolní myši dostávají trvale fyziologický roztok a v akutním případě injekce celacolu. Statistické analýzy se provádějí jako analýza variantnosti (ANOVA, Analysis of Variance), s následující analýzou post-hoc Benferroniho testem, ke srovnání mezi skupinami.
Výsledky jsou ukázány na obr. 6, kde procento z času na světlé straně boxu je uvedeno pro kontrolní myši a pro myši s odejmutým nikotinem a podanou jednu dávku 0, 10 nebo 20 mg/kg sloučeniny A (*p < 0.05, porovnání ke kontrolnímu stanovení, *p < 0,05 a **p <0,01, porovnání při odejmutí nikotinu).
Výsledky ukazují, že ošetřením sloučeninou A se zvyšuje sklon zvířat trávit čas na světlé straně boxu, při chování závislém na dávce. Sloučenina A proto snižuje úzkost která je příznakem odejmutí nikotinu.
Příklad 7
Účinek sloučeniny A na reverzní toleranci, vyvolanou kokainem u krys jako na modelu
Zvířata
Zvířata jsou popsána v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije hmotnosti 180 až 250 g v době použití.
- 10CZ 284061 B6
Materiály
Hydrochlorid kokainu se rozpustí v 0,85 % roztoku chloridu sodného jako ve fyziologickém roztoku, čímž se dostane ekvivalent 10 mg/kg báze. Testované sloučeniny se připravují jako suspenze, jak je popsáno v příkladu 1.
Postup
Sloučenina A (20 mg/kg, perorálně) nebo celacol, ke kontrolnímu stanovení, se podává jednou denně (v 10.30 hodin) 1 hodinu před dávkou kokainu (10 mg/kg, intraperitoneálně) nebo fyziologického roztoku při kontrolním stanovení. V den 8 se zvířata jednotlivě umístí na plochu podobnou aréně, která je vybavena fotobuňkou spojenou s počítačem, která zaznamenává křížící se paprsky, k registraci lokomotorické aktivity. Hodnocení aktivity se zaznamenává po dobu 30 minut počínaje 30 minutami po orálním ošetření a po dobu dalších 30 minut po podání fyziologického roztoku nebo kokainu. Vypočítají se průměry a standardní chyby pro ošetřené skupiny. Hodnocení aktivity zvířat v každé skupině se porovná za použití neparametrové analýzy.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 7, kde sloupce odpovídají hodnocení aktivity pro druhých 30 minutách měření. Sloupec 1 představuje celacol podávaný ke kontrolnímu stanovení u zvířat ošetřených fyziologickým roztokem. Sloupec 2 ukazuje, že sloučenina A nemá účinek na normální aktivitu u kontrolní skupiny, ošetřené fyziologickým roztokem. Jediná dávka kokainu (10 mg/kg) vyvolává signifikantní hyperkativitu (třetí sloupec) u kontrolních zvířat. Zvířata tolerantní ke kokainu předvádějí reverzní toleranci (čtvrtý sloupec), to znamená, že jsou hyperaktivnější než zvířata, která dostala jedinou dávku. Ošetření sloučeninou A denně 1 hodinu před podáním kokainu snižuje vývoj reverzní tolerance (pátý sloupec).
Účinek jediné dávky sloučeniny A (20 mg/kg, perorálně) podané 1 hodinu před podáním kokainu v den 8 zvířatům tolerantním na kokain, je znázorněn na sloupci 6.
Příklad 8
Farmaceutická kompozice
Tablety pro orální podání se vyrábějí z těchto složek:
sloučenina A 150 mg laktóza 200mg kukuřičný škrob 50mg polyvinylpyrrolidon 4mg stearát hořečnatý 4mg
Účinná látka se smíchá s laktózou a škrobem a granuluje s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Výsledné granule se suší, smíchají se stearátem hořečnatým a lisují za vzniku tablet, které mají průměrnou hmotnost 408 mg.
Srovnávací příklad 1
Účinek karbamazepinu na krysy závislé na alkoholu, stanovený na modelu projevů chování krys při odejmutí drogy
Zvířata a materiály jsou popsány v příkladu 1.
- 11 CZ 284061 B6
Postup
Ethanol (20 %, 5 ml na krysu, perorálně) se podává krysám čtyřikrát denně po dobu 7 dnů. Karbamazepin (40 mg/kg, perorálně) nebo celacol, ke kontrolnímu stanovení, se podávají v 5 případech, vždy 1 hodinu před třetí dávkou ethanolu v den 4 a 1 hodinu před první a třetí dávkou ve dnech 5 a 6.
až 12 hodin po poslední dávce ethanolu se zvířata pozorují jednotlivě na ploše podobné aréně na rozdílné účinky v chování vyvolané alkoholem, což se hodnotí podle obtíží na libovolné stupnici.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 8, kde jsou ukázány střední hodnoty (průměr ± směrodatná odchylka) pro aktivitu (A), poruchy koordinace (B), podrážděnost (C) a třes (D) u krys ošetřených karbamazepinem v dávce 0 nebo 40 mg/kg. Signifikantní rozdíly mezi karbamazepinem a kontrolním stanovením při ošetření celacolem jsou odvozeny od neparametrové analýzy (Mann-Whithneyův U-test). Žádný účinek není signifikantní (p < 0,05). Stejné výsledky se dosáhnou, pokud dávka karbamazepinu se sníží na 20 mg/kg a na 10 mg/kg. Proto karbamazepin nemá účinek na příznaky vyvolané odejmutím alkoholu.
Srovnávací příklad 2
Účinek karbamazepinu na vyvolání audiogenní citlivosti u krys závislých na alkoholu
Zvířata a materiály jsou popsány v příkladu 1.
Postup
Zvířata dostávají ethanol (20 %, 5 ml na krysu, perorálně) čtyřikrát denně po dobu 4 dnů. V den 5, 12 hodin po poslední dávce alkoholu, zvířata obdrží karbamazepin (20, 40 nebo 80 mg/kg), sloučeninu A (40 mg/kg) nebo celacol, ke kontrolnímu stanovení. O jednu hodinu později se zvířata umístí jednotlivě do komory s omezeným pronikáním zvuku a zvoní se elektrickým zvonkem po dobu 60 sekund (hladina intenzity zvuku 90 decibel). Výskyt záchvatů v průběhu 60 sekund pro každou ošetřenou skupinu se porovná s kontrolními skupinami za použití Fischerova exaktního testu pravděpodobnosti.
Výsledky uvedené na obr. 9 ukazují, že karbamazepin má méně signifikantní účinek na výskyt záchvatů, který je vyvolán odejmutím alkoholu.
Claims (9)
1. Použití 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazinu nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli pro výrobu léčiva
a) k ochraně nebo snížení závislosti na prostředku vyvolávajícím závislost, nebo
b) k ochraně nebo snížení tolerance nebo reverzní tolerance na prostředku vyvolávajícím závislost.
- 12 CZ 284061 B6
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že adiční solí s kyselinou je sůl kyseliny isethionové.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředkem vyvolávajícím závislost je opiát.
4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že opiátem je morfin.
5. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředkem vyvolávajícím závislost je látka s tlumivým účinkem na centrální nervový systém.
6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že látkou stlumivým účinkem na centrální nervový systém je ethanol.
7. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředkem vyvolávajícím závislost je psychostimulant.
8. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že psychostimulantem je kokain.
9. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředkem vyvolávajícím závislost je nikotin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929212495A GB9212495D0 (cs) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | |
| GB939308654A GB9308654D0 (en) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Therapeutic triazine compounds and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ312894A3 CZ312894A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ284061B6 true CZ284061B6 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=26301060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ943128A CZ284061B6 (cs) | 1992-06-12 | 1993-06-11 | Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801171A (cs) |
| EP (1) | EP0644763B1 (cs) |
| JP (1) | JP3439211B2 (cs) |
| KR (1) | KR100268823B1 (cs) |
| AT (1) | ATE147980T1 (cs) |
| AU (1) | AU688729B2 (cs) |
| CA (1) | CA2137782A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284061B6 (cs) |
| DE (1) | DE69307705T2 (cs) |
| DK (1) | DK0644763T3 (cs) |
| ES (1) | ES2097516T3 (cs) |
| GB (1) | GB2282326A (cs) |
| GR (1) | GR3022671T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930964B1 (cs) |
| IL (1) | IL105986A (cs) |
| MY (1) | MY109330A (cs) |
| NO (1) | NO306451B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ253260A (cs) |
| SI (1) | SI9300318A (cs) |
| SK (1) | SK279730B6 (cs) |
| TW (1) | TW284689B (cs) |
| WO (1) | WO1993025207A1 (cs) |
| YU (1) | YU48573B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW12980A1 (en) * | 1979-06-01 | 1982-01-06 | Wellcome Found | Substituted aromatic compounds |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| GB9012312D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
-
1993
- 1993-06-11 DK DK93913346.8T patent/DK0644763T3/da active
- 1993-06-11 SI SI9300318A patent/SI9300318A/sl unknown
- 1993-06-11 ES ES93913346T patent/ES2097516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CA CA002137782A patent/CA2137782A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-11 NZ NZ253260A patent/NZ253260A/en unknown
- 1993-06-11 KR KR1019940704501A patent/KR100268823B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 AT AT93913346T patent/ATE147980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 EP EP93913346A patent/EP0644763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 IL IL10598693A patent/IL105986A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 AU AU43452/93A patent/AU688729B2/en not_active Ceased
- 1993-06-11 GB GB9423697A patent/GB2282326A/en not_active Withdrawn
- 1993-06-11 WO PCT/GB1993/001243 patent/WO1993025207A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-11 MY MYPI93001153A patent/MY109330A/en unknown
- 1993-06-11 SK SK1534-94A patent/SK279730B6/sk unknown
- 1993-06-11 CZ CZ943128A patent/CZ284061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 HR HR930964A patent/HRP930964B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 YU YU41093A patent/YU48573B/sh unknown
- 1993-06-11 US US08/347,480 patent/US5801171A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 DE DE69307705T patent/DE69307705T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 JP JP50128194A patent/JP3439211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 TW TW082109982A patent/TW284689B/zh active
-
1994
- 1994-12-09 NO NO944790A patent/NO306451B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-26 GR GR970400358T patent/GR3022671T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4345293A (en) | 1994-01-04 |
| DK0644763T3 (da) | 1997-07-28 |
| GB9423697D0 (en) | 1995-01-11 |
| HRP930964B1 (en) | 2000-06-30 |
| KR100268823B1 (ko) | 2000-12-01 |
| SI9300318A (en) | 1994-03-31 |
| YU41093A (sh) | 1996-10-09 |
| EP0644763A1 (en) | 1995-03-29 |
| NO944790L (no) | 1994-12-09 |
| GB2282326A (en) | 1995-04-05 |
| TW284689B (cs) | 1996-09-01 |
| MY109330A (en) | 1997-01-31 |
| HRP930964A2 (en) | 1996-02-29 |
| YU48573B (sh) | 1998-12-23 |
| NO306451B1 (no) | 1999-11-08 |
| JPH07507790A (ja) | 1995-08-31 |
| CZ312894A3 (en) | 1995-07-12 |
| SK153494A3 (en) | 1996-01-10 |
| KR950701814A (ko) | 1995-05-17 |
| JP3439211B2 (ja) | 2003-08-25 |
| IL105986A0 (en) | 1993-10-20 |
| DE69307705D1 (de) | 1997-03-06 |
| ATE147980T1 (de) | 1997-02-15 |
| CA2137782A1 (en) | 1993-12-23 |
| WO1993025207A1 (en) | 1993-12-23 |
| DE69307705T2 (de) | 1997-05-22 |
| AU688729B2 (en) | 1998-03-19 |
| US5801171A (en) | 1998-09-01 |
| SK279730B6 (sk) | 1999-02-11 |
| ES2097516T3 (es) | 1997-04-01 |
| NZ253260A (en) | 1997-05-26 |
| GR3022671T3 (en) | 1997-05-31 |
| IL105986A (en) | 1998-12-06 |
| NO944790D0 (no) | 1994-12-09 |
| EP0644763B1 (en) | 1997-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202108B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol | |
| KR100196674B1 (ko) | 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU206042B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence | |
| Sikiric et al. | Dopamine agonists prevent duodenal ulcer relapse: A comparative study with famotidine and cimetidine | |
| WO1992014464A1 (en) | Use of sigma receptor antagonists for treatment of cocaine abuse | |
| WO1989005642A1 (en) | Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| US5712277A (en) | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlororophenyl) -1,2,4-triazine for the treatment of pain and oedema | |
| CZ284061B6 (cs) | Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám | |
| ITMI951417A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| US20230165852A1 (en) | Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists | |
| RU2277096C2 (ru) | Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента | |
| US20030100565A1 (en) | Method for the treatment or prevention of atopic dermatitis | |
| US6090829A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| WO1998005207A1 (en) | Method for treating excessive aggression | |
| FR2548898A1 (fr) | Medicament a action antiarythmique | |
| JP3007097B2 (ja) | 睡眠薬組成物 | |
| US3743746A (en) | Process of treating peptic ulcer with a non-anticholinergic agent | |
| Spector | Management of chronic idiopathic urticaria | |
| JPS6159289B2 (cs) | ||
| HK1008931A (en) | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline ) for treating excessive aggression | |
| AU7252700A (en) | Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010611 |