JPS59130215A - 錐体外運動障害の軽減法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−Ｃ４”Ｃ４−Ｃピリミジニル）二１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８゛−アザスピロ［４，５：）デ
カン−７，９−ジオンなるピリミジン化合物または医薬
的に許容しつるその酸付加塩Ｃクラス４２４．サブクラ
ス２５１）ｋ使用する薬剤による生物学的療法および動
物体治療法に関する。

本発明が関与するピリミジン化合物は次の構造式會もち
、バスピロンとして知られている。

υ その塩酸塩は従来技術においてＭＪ−９０２２−１と呼
ばれまたバスピロン塩酸塩とも呼ばれていた。その他の
酸付加塩は“バスピロン塩酸塩″のように酸付加塩音形
成する酸？定義する適切な用語會″バスピロン″に組み
合せて命名される。

バスピロン塩酸塩はアメリカ合衆国採用名（ＵＳＡＮ　
）である。

Ｊ、　Ａｙｎｇｒｉｃａｎ　Ｍｅｄ、ルｓａｃ、　２２
５．５２０　（１９７３）参照。

上記の化合物の合成およびその向精神薬的性質は下記の
特許および刊行物に記載されている。

（１）　　Ｙ、Ｈ，′Ｗｕ　　らのＪ、ｋｈｄ、　Ｃｈ
ｅｔｎ、、　１５．４’ｌ’ｌ　（１９７２）。

（２）　　Ｙ、Ｈ，敗　らの米国特許第３，７１７，６
３４号（１９７３年２月２０日特許）。

（３）　　Ｌ、　Ｅ、　Ａ１１ｅｎらのｊｋｒｚｎｅｉ
ｔｎ、、　Ｆｏｒｓｃｈ、　＋　２４．　Ａ　６＋　９
１７−９２２　（１９７４）。

（４）　　Ｇ、　Ｌ−５ａｔｈａｎａｎｔｈａｎらのＣ
ｗｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　＆５ｅａｒｃｈ
。

１８１５　、７０１−７０５　（１９７５）。

＜５）　　Ｙ、　Ｈ，Ｗｕらの米国特許第３，９７６，
７７６号（１９７５年８月２４日特許）。

バスピロン塩酸基音神経症患者の治療のための抗不安剤
として使用することはＧ、　Ｐ、　（λ５ｔｅｎ　　ら
の米国特許第４．１８２゜７６３号（１９８０年１月８
日特許）に記載されている。現在、不安神経症の治療に
パスピロンケ使用することについてのＵ、　Ｓ、　Ｆｏ
ｏｄ　＆　Ｄｒｑ　Ａｄｒｒｒｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
　ヘの提出資料ケ裏付ける臨床研究が行なわれつつある
。

本発明は、従来技術において開示されている不安解消治
療とは異なった症状によって特徴づけられる異なった患
者集団を対象にするものであるという点において、従来
技術と判然と区別することができる。

錐体外組織とその障害は医療実施者によってよく知られ
ており、その専門家はバスピロンについての従来技術が
関与する精神病障害とは対照的に神経学的障害にとりく
んでいる。

背景技術として、この分野の研究上要約したものには非
常に簡潔なもの〔たとえば１７ｒ、ｅ　Ｉｖｈｒｃｋ　
Ａｈｍｍｌ　、第１４版、セクション１３２．　ｐｐ　
１３５７−１３６４　（１９８２）　’）ｔｓ）ら非常
に詳細なもの〔たとえば５ｏｖｎｅｒおよびＤｉＭａｓ
ｃｉｏの”　Ｐｓｙｃｈｏｐｈｔｙｍａｃｏｌｏｇｙ”
。

Ａ　Ｑｅｎａｒａｔｉｔｎｒ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
”＋　ｕｐｔｏｎ＋　ＤｉＭａｓｃｉｏおよびＫｉｌｌ
ａｍ　（編集）　、　ｆｌａｖｔｔｎ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎ、　Ｙ、　＋　１９７８．　ｑ　１０２１−１０３２
：およびＭａｒｓｄｇｎらの−Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉａ
ルｐｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎｅｗ−ｒｏＬｏｇｉｃａしＤｂ
ｓｅａｓｅ　’、　＆ｙｕ＋ｏｎおよびＢＬｘｍｅｒｓ
　（編集）。

０ｒｕｎｅ　ａｎｄ　５ｔｒａｔｔｏｎ、　Ｎ、Ｙ、　
　１９７５．　ｐｐ　２１９−２６５　）までがある。

実質的に、錐体外障害は不随意運動（１！え、不随意筋
収縮など）、随意運動障害（遅鈍、運動機能低下または
運動麻痺）、５− および筋肉の調子および状態の変化（異常緊張、筋肉硬
直、平衡感覚異常）などの症候群によって特徴づけるこ
とができる。パーキンソン病、神経系誘発錐体外症候群
（ＢＰＳ）、および綾巻運動障害は個別の錐体外運動障
害の実例である。

このような障害は自然に起ることもあり、あるいは薬物
投与の結果として起ることもある。

本発明の方法は錐体外運動障害（パーキンソン病および
薬物誘発の錐体外症候群ＣＥＰＳ）がその２つの特定の
実例である）の軽減ヶ意図するものである。本発明の方
法はこのような治療全必要とする患者にバスピロンまた
は医薬的に許容しうるその酸付加基音投与することから
実質的に成る。バスピロンの医薬的に許容しうる酸付加
塩およびその医薬処方物は上記のＷｕらの米国特許第３
，７１７，６３４号およびＣａ５ｔｅｎらの米国特許第
４，１８２，７６３号に記載されており、これらの全体
ヶ引用に２ってここにくみ入れる。本発明の方法にと６
− つて、バスピロン塩酸塩全分割した調剤量で約１０ｍ９
〜６０■経ロ投与するのが好ましい調剤法であると考え
られる。

中枢神経系機能障害から生ずる強直症Ｃカタレプシー）
は錐体外症患：精神分裂症：および“錐体外副作用”（
ＥＰＳ　）として総括的に知られる神経系誘発副作用群
：〒包含する神経学的、心理学的、および医療起因の障
害における共通の臨床的特徴であると観察される。ヒト
においては、カタレプシーは運動麻痺、情熱？失なった
無表情の状態、凍結したような状態、およびヒポミミア
（板面のような表情）によって表われるが、動物類のカ
タレプシーは運動麻痺、および長時間つづく押しつけら
れたような、通常はぎこちない状態の形体？とる。

カタレプシー状態において、動物は筋肉の調子全保持し
、痛みの刺戟に反応し、そして復原反射全保持するけれ
ども、ぎこちない状態から解放されず、自然に生き生き
とした状態は示さない。実験動物の薬物誘発カタレプシ
ーは薬理学的試験の基礎として役立つ。実験動物の薬物
誘発カタレプシーの程度はω）高い水平棒の上の又はプ
ラットホーム頂部のネズミの前足の長い停帯、（ｂ）垂
直網格子上のしがみっきと無運動の保持（通常のネズミ
はよじ登る’）、（ｃ）　　ぎこちなぺ押しつけられた
ような状態、および闇　開放フィールド試験における損
なわされた機能（通常のネズミは迅速に壁に向って走る
のに対して神経系処理動物は無運動のままでいる）によ
って評価することができる。

ヒトにおいては臨床的にパーキンノン病症候を生ぜしめ
る、向精神薬剤として与えた神経系薬物は、動物に投与
するときにはカタレプシー會誘発する。動物におけるこ
の神経系誘発運動麻痺症候群はヒトにおける臨床ＥＰＳ
に対して受は入れられるモデルとなった。この動物モデ
ルの有用性は、これらの動物研究における神経系のカタ
レプシー効果とその使用後のヒトのＥＰＳの発生との間
の一般に良好な相関関係によって強化される。ヒトにお
いて目だった錐体外効果會生せしめない薬物は実験動物
にもカタレプシー音生ぜしめない。拡張として、この薬
物誘発カタレプシー全逆転させる能力會もつ薬剤は錐体
外組織のこれらの障害音軽減させる候補になる。

実例として、錐体外運動障害？治療するために臨床的に
使用される主要な薬剤であるコリン抑制剤はネズミにお
けるこの薬物誘発カタレプシー會逆転させる。錐体外運
動障害の治療に使用されてきた他の薬剤は多数の薬理学
的種類のもの、たとえばコリン抑制剤（上記のとおシ）
、抗ヒスタミン、ドパミン放出剤たとえばアダマンチン
、ドパミン前駆体、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ抑制剤
、ブロモクリプチン、およびジアゼパム會表わす。

本発明は、錐体外運動障害の治療に現在使用されている
ものとは構造的に関係のない薬剤であるバスピロンがネ
ズミに９− おけるフェノチアジン誘発カタレプシー効果力に逆転さ
せるという観察から生じたものである。この作用の磯構
は明らかではないが、バスピロンがコリン抑制活性？も
たないことは既に示されていたことであった。フェノチ
アジン誘発カタレプシー會もつネズミにその活性會保持
する点において、バスピロンは錐体外運動障害として分
類されるヒトの特定の症候群ケ軽減させるのに有用であ
ることが期待される。バスピロンの投与は、パーキンソ
ン病、神経系誘発錐体外症候群（ＥＰＳ）および綾巻機
能障害の治療の指針となるであろう。パーキンソン病お
よび臨床ＥＰＳのバスピロンによる治療の有用性は実験
動物試験結果とこれらの症候群への臨床的利用との間の
前述の相関関係ヶもとＫして期待される。バスピロンの
薬理学のある面は、その投与が綾巻運動障害の治療に有
用であること全示唆している。バスピロンは神経系誘発
カタレプシーの有力な逆転音生ぜしめるばかりではなく
、ドパミン１０− 消耗剤によって誘発されるカタレプシー會も逆転させる
。このことはバスピロンの抗カタレプシー作用がドパミ
ン系に及ぼすその作用と無関係であることを示唆するも
のである。これらの機構的な考察の妥当性は前記の発明
の背景において述べた詳細な精神医薬の薬理学の文献に
照らして更に明らかになる。

本発明によるバスピロンの投与は非経口、経口、あるい
は直腸のルートによって行ないうる。然し、経口ルート
が好ましい。動物実験におけるカタレプシー逆転に有効
であった４〜１０１１！１ｉ／Ｋｇの調剤量レベルは抗
不安剤としての効果會引き出すレベルと似ている。錐体
外運動障害？軽減させるための臨床的調剤量の範囲は抗
不安剤としての用途の場合とはマ同じであるが、ある程
度まで変化させることができ、投与すべきバスピロンの
量は１日当り約１００１１ｇ以下、一般には１０■〜６
０■の範囲、そして好ましくは２０〜３０■の範囲であ
る。調剤量は個々の患者に応じて処方されるべきもので
あるから、通常の実施は５ｍｇｋ１日に２〜３回投与す
る調剤量で始め、次いでその調剤量’（ｚ　２−３日毎
に各調剤時に５ηづつ増大させ、このような増大？所望
の応答がえられるまで、又は患者が副作用會示すまでつ
づける。単一の１日分の調剤量がある種の場合には適用
しうる。

実施例　１゜ フェノチアジン誘発カタレプシーモデル耐性のある雄ネ
ズミ？各１０匹の数グループに分け、トリフルオベラジ
ン（１５■／Ｋｇ、経口）會投与した。次いでこれらの
動物ケ静かな部屋においた個々のカゴに入れた。１時間
および２時間の間隔でこれらの動物全注意深く拾い上げ
てそれらの前足ケカゴの側面の頂部ヘリにおくことによ
ってカタレプシー音調べた。この動物が３０秒間この位
置において動かないままでいたら、カタレプシーが存在
するものと考えられる。トリフルオペラジンの投与から
２１Ａ時間後に、試験化合物７種々の調剤量で経口投与
した。試験化合物の投与から３０分後Ｋ（、）ＩＪフル
オベラジン投与から３時間後に）、これらの動物のカタ
レプシーの逆転音調べた。通常、この時間経過において
は、トリフルオペラジンは動物の１００係にカタレプシ
ー會生ぜしめた。Ｂｅｒｋｓｏｎの方法［Ｊ、　Ｂｅｒ
ｋｓｏｎ、　Ｊ。

ｋｎｇｒｉｃａｎ　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏ
ｃｉａｔｉｏｎ、　４８　：　５６５−５９９　（１９
５３））によυＥＤ５ｏＣ９５％信頼限界）ケ求めた。

バスピロン塩酸塩について次の結果がえられた。

１０　　　　　　　１０／１０　　　　１００５　　　
　　　　８／１０　　　　８０これらの結果はバスピロ
ン塩酸塩について３．６（２，６〜４．９）ｗｉ／にダ
のＥＤ５ｏ値？与えた。。

１３− 上記の表において、略号”ｐ、ｏ、″は“経口投与″全
意味し、Ｄ５ｏは試験動物の５０係が応答する有効調剤
量である。

特許出願人　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー代
理人　弁理士　用瀬　良治・１、し ＼、・ １４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、実質的に非毒性の錐体外運動障害軽減量のバスピロ
   ンまたは医薬的に許容しうるその酸付加塩ｋ　１ｌｉｆ
   ｉ乳動物に投与すること全特徴とする錐体外運動障害軽
   減量２、バスピロン塩酸塩全使用し、その調剤量會経口
   投与する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、錐体外運動障害がパーキンソン病、神経系誘発錐体
   外症候群、および綾巻運動障害から成る群がらえらばれ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、哺乳動物が成人であり、その調剤量會１日に２〜３
   回投与し、そしてこのような１日の調剤量の合計が約１
   ０■〜６０岬の量である特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５、＠乳動物がヒト以外の動物である特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の方法。 ６、実質的に非毒性の錐体外運動障害軽減量のバスピロ
   ンまたは医薬的に許容しうるその酸付加塩と医薬的に許
   容しうるその担体とから成ることを特徴とする錐体外運
   動障害ケもつ哺乳動物の錐体外運動障害ケ治療するため
   の組成物。 ７、組成物が単位調剤量の形体にある特許請求の範囲第
   ６項記載の組成物。