BE898540A - Procédé pour soulager les troubles moteurs extrapyramidaux. - Google Patents
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Abstract
Procédé pour soulager les troubles moteurs extrapyramidaux chez un mammifère manifestant de tels troubles,suivant lequel on administre à ce mammifère de la buspirone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en quantité sensiblement non toxique soulageant les troubles moteurs extrapyramidaux. Le procédé de l'invention vise à soulager des troubles dont le parkinsonisme et les symptomes extrapyramidaux d'origine médicamenteuse sont deux exemples spécifiques.
Description
<Desc/Clms Page number 1> BRISTOL-MYERS COMPANY pour Procédé pour soulager les troubles moteurs extrapyra- midaux Demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n 452. 686 du 23 décembre 1982 en faveur de L. E. ALLEN et L. A. RIBLET La présente invention concerne un procédé thérapeutique, dans lequel on utilise la 8- [4- [4- (2- pyrimidinyl)-l-pipérazinyl] butyl]-8-azaspiro [4, 5]- décane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ce dérivé de pyrimidine que l'invention concerne est représenté par la formule de structure suivante : <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 et est appelé buspirone. Son sel d'acide chlorhydrique ou chlorhydrate de buspirone est aussi connu sous le nom de MJ 9022-1. Les autres sels d'addition d'acides de ce composé sont désignés par la combinaison du terme"buspirone"avec le terme définissant l'acide en question, comme dans"chlorhydrate de buspirone". Cette dernière dénomination est aussi le United States Adopted Name (USAN) ; voir J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973). La synthèse du composé et la description de ses propriétés psychotropes ressortent des brevets et publications ci-après. 1. Y. H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15,477 (1972). 2. Y. H. Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique na 3. 717.634, 20 février 1973. 3. L. E. Allen, et al., Arzneim. Forsch., 24, n 6, 917-922 (1974). 4. G. L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5,701-705 (1975). 5. Y. H. Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique na 3. 976.776, 24 août 1976. L'administration du chlorhydrate de buspirone comme agent anxiolitique à des patients névrotiques est décrite par G. P. Casten, et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 182.763 (8 janvier 1980). Par ailleurs, des études cliniques à l'appui d'une demande d'approbation donnée par U. S. Food & Drug Administration à l'administration de la buspirone pour le traitement <Desc/Clms Page number 3> de l'anxiété névrotique sont en cours de réalisation. La présente invention se distingue de l'état connu de la question par le fait qu'elle vise des patients atteints d'une affection d'une autre nature que celle envisagée classiquement. Le syndrome des troubles extrapyramidaux est bien connu du spécialiste des maladies du système nerveux comme étant différent des syndromes psychiatriques justifiant classiquement une administration de buspirone. Dans ce domaine, on peut trouver des informations s'échelonnant d'un aperçu très concis, par exemple : The Merck Manual, 14e édition, section 132, pages 1357-1364 (1982), à des revues détaillées, par exemple Sovner et DiMascio,"Psychopharmacology : A Generation of Progress", Lipton, DiMascio et Killam (Eds. ), Raven Press, N. Y., 1978, pages 1021- 1032 ; outre Marsden, et al.,"Psychiatric Aspects of Neurological Disease", Benson and Blumers (Eds.), Grune et Stratton, N. Y., 1975, pages 219-265. Essentiellement, les troubles extrapyramidaux se caractérisent par des symptômes tels que des mouvements involontaires (tremblements, tics etc. ) ; des perturbations du mouvement volontaire (brady-, hypo-ou acinésie) et des modifications du tonus musculaire et de la posture (dystonie, rigidité musculaire et déséquilibre). Le parkinsonisme, les symptômes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques et la dyscinésie tardive sont des exemples de troubles moteurs extrapyramidaux particuliers. Ces troubles peuvent être spontanés ou résulter d'une administration de médicaments. Le procédé de l'invention vise à soulager les troubles moteurs extrapyramidaux dont le parkinsonisme et les symptômes extrapyramidaux d'origine médi- camenteuse sont deux exemples spécifiques. Le procédé <Desc/Clms Page number 4> consiste essentiellement à administrer la buspirone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables à un patient requérant un tel traitement. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de la buspirone et des procédés pour les mettre en composition pharmaceutique sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités n 3.717. 634 (Wu, et al. ) et 4.182. 763 (Casten et al.). Aux fins de l'invention, l'administration du chlorhydrate de buspirone par voie orale en doses subdivisées de 10 à 60 mg est à prévoir comme étant la posologie préférée. La catalepsie qui résulte d'un trouble du fonctionnement du système nerveux central s'observe comme symptôme clinique courant des troubles neurologiques, psychologiques et iatrogènes impliquant les affections extrapyramidales, la schizophrénie catatonique et l'ensemble des effets secondaires des neuroleptiques appelés collectivement"effets secondaires extrapyramidaux". Chez l'homme, la catalepsie se traduit par de l'acinésie, un état d'indifférence avec perte d'affectivité, un figeage d'attitude et de l'hypomimie (facies figé), tandis que la catalepsie se traduit chez l'animal par de l'acinésie et une longue persistance d'attitudes imposées habituellement peu naturelles. En état de catalepsie, les animaux conservent le tonus musculaire, la réactivité à un stimulus douloureux et les réflexes de station, mais ne se libèrent pas eux-mêmes d'une attitude non naturelle et ne sont pas spontanément actifs. La catalepsie induite par un agent chimique chez les animaux de laboratoire constitue une base pour les épreuves pharmacologiques. Le degré de catalepsie induite par un agent chimique chez les animaux de laboratoire peut <Desc/Clms Page number 5> être évalué (a) par le maintien des pattes antérieures du rat pendant une longue durée sur un barreau horizontal élevé ou le dessus d'une plate-forme, (b) par l'agrippement et l'immobilisation sur une grille métallique verticale sur laquelle les rats normaux grimpent, (c) par le maintien d'une attitude imposée non normale et (d) par une perte de performance lors d'une épreuve sur territoire dégagé où les animaux qui ont reçu un neuroleptique restent immobiles, alors que les rats normaux se précipitent vers les parois. Les médicaments neuroleptiques tels que les antipsychotiques, qui induisent cliniquement des symptômes parkinsoniens chez l'homme, sont à l'origine de la catalepsie lorsqu'ils sont administrés aux animaux. Ce syndrome d'acinésie induite par neuroleptique chez les animaux est devenu un modèle reconnu pour les effets extrapyramidaux secondaires cliniques chez l'homme. L'utilité de ce modèle animal est confirmée par la corrélation généralement bonne entre les effets cataleptiques des neuroleptiques chez les animaux et l'apparition des effets extrapyramidaux secondaires chez l'homme après l'administration. Les agents qui ne provoquent pas d'effets extrapyramidaux sensibles chez l'homme n'induisent pas non plus de catalepsie expérimentale chez les animaux. De manière analogue, les agents qui se révèlent propres à réprimer la catalepsie induite par les neuroleptiques sont à envisager pour soulager les troubles en question du système extrapyramidal. Par exemple, les agents anticholinergiques, qui constituent une classe importante de médicaments administrés pour le traitement des troubles moteurs extrapyramidaux font disparaître chez le rat la catalepsie induite par les neuroleptiques. D'autres médicaments qui ont été administrés pour traiter des troubles moteurs extrapyramidaux se ré- <Desc/Clms Page number 6> partissent dans de nombreuses classes pharmacologiques, par exemple les anticholinergiques (précités), les antihistamines, les agents favorisant le dégagement de la dopamine comme l'adamantine, les précurseurs de la dopamine, les inhibiteurs de la DOPA décarboxylase, la bromocryptine et le diazepam. La présente invention est basée sur l'observation que la buspirone, qui est sans relation de structure avec les médicaments actuellement administrés pour le traitement des troubles moteurs extrapyramidaux, atténue puissamment la catalepsie induite par la phénothiazine chez le rat. Le mode d'action n'a pas été parfaitement élucidé, mais il a déjà été démontré que la buspirone est exempte d'activité anticholinergique. Compte tenu de cette activité chez le rat dont la catalepsie a été induite par la phénothiazine, la buspirone est à prévoir comme étant utile pour soulager chez l'homme des syndromes spécifiques entrant dans la classe des troubles moteurs extrapyramidaux. L'administration de la buspirone est indiquée pour le traitement du parkinsonisme, des symptômes extrapyramidaux induits par neuroleptiques et de la dyscinésie tardive. L'utilité d'une administration de buspirone contre le parkinsonisme et les symptômes extrapyramidaux cliniques serait à prévoir sur base de la corrélation déjà connue entre les résultats expérimentaux chez l'animal et les possibilités d'application clinique contre de tels symptômes. Certains aspects de la pharmacologie de la buspirone suggèrent que son administration pourrait être utile pour le traitement de la dyscinésie tardive. La buspirone non seulement réprime puissamment la catalepsie induite par les neuroleptiques, mais de plus, réprime la catalepsie induite par les agents qui épuisent la dopamine, ce qui suggère que ses effets anticatalep- <Desc/Clms Page number 7> tiques sont indépendants de ses effets sur le système dopaminergique. Ces considérations sur le mode d'action sont confirmées par les études psychopharmacologiques plus détaillées précitées. L'administration de la buspirone conformément à l'invention peut se faire par voie parentérale, orale ou rectale. La voie orale est toutefois préférée. Des doses de 4 à 10 mg/kg qui se sont révélées efficaces pour faire disparaître la catalepsie chez les animaux de laboratoire sont proches de celles qui ont un effet anxiolitique. Les doses convenant pour le soulagement des troubles moteurs extrapyramidaux sont à peu près les mêmes que pour un traitement anxiolitique, mais peuvent varier quelque peu, la quantité de buspirone administrée étant de moins d'environ 100 mg par jour et généralement de 10 à 60 mg et de préférence de 20 à 30 mg par jour. Comme la dose doit être adaptée à l'état du patient, la pratique courante consiste à commencer le traitement avec une dose d'environ 5 mg administrée deux ou trois fois par jour et à augmenter la dose tous les deux ou trois jours de 5 mg à chaque prise jusqu'à obtenir l'effet désiré ou jusqu'à apparition d'effets secondaires chez le patient. Parfois, une dose unique par jour est applicable. EXEMPLE 1Catalepsie modèle induite par la phénothiazine On répartit des rats mâles à jeun par groupes de 10 animaux auxquels on administre de la trifluopérazine (15 mg/kg, per os). On introduit les animaux alors dans des cages individuelles qui se trouvent dans une chambre où il fait calme. A intervalles de 1 et de 2 heures, on vérifie la catalepsie des animaux en les soulevant prudemment et en posant leurs pattes antérieures sur le bord supérieur du côté de leur cage. <Desc/Clms Page number 8> Lorsque l'animal reste immobile dans cette position pendant 30 secondes, on considère la catalepsie comme manifeste. On administre le composé expérimental par voie orale à différentes doses, 2, 5 heures après l'administration de la trifluopérazine. On observe la régression de la catalepsie chez les animaux, 30 minutes après l'administration du composé expérimental (soit 3 heures après l'administration de la trifluopérazine). Normalement, à ce moment, la trifluopérazine doit avoir provoqué la catalepsie chez 100% des animaux. On détermine les DE- (limite de fiabilité à 95%) suivant le mode opératoire de Berkson (J. Berkson, J. American Statistical Association, 48 : 565-599 (1953)). Le chlorhydrate de buspirone donne dans ces conditions les résultats suivants. EMI8.1 <tb> <tb> Dose <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> régressions <SEP> Régression <tb> mg/kg <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> ) <SEP> Nombre <SEP> d'épreuves <SEP> % <SEP> <tb> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100 <tb> 5 <SEP> 8/10 <SEP> 80 <tb> 2,5 <SEP> 2/10 <SEP> 20 <tb> Ces résultats permettent de calculer une DE50 de 3,6 (2,6-4, 9) mg/kg pour le chlorhydrate de buspirone. Dans le tableau ci-dessus,"p. o." signifie "par voie orale"et la DE50 est la dose efficace à laquelle répondent 50% des animaux sous épreuve.
Claims (7)
- REVENDICATIONS 1-Procédé pour soulager les troubles moteurs extrapyramidaux chez un mammifère présentant de tels troubles, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère de la buspirone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en quantité sensiblement non toxique soulageant les troubles moteurs extrapyramidaux.
- 2-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on administre le chlorhydrate de buspirone sous forme de dose à usage oral.
- 3-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les troubles moteurs extrapyramidaux sont choisis entre le parkinsonisme, les symptômes extrapyramidaux induits par neuroleptique et la dyscinésie tardive.
- 4-Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le mammifère est un adulte et la dose est administrée deux à trois fois par jour, le total de ces doses quotidiennes étant d'environ 10 à 60 mg.
- 5-Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le mammifère n'est pas un être humain.
- 6-Composition pour le tratitement des troubles moteurs extrapyramidaux chez un mammifère présentant de tels troubles, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose de buspirone ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sensiblement non toxique soulageant les troubles moteurs extrapyramidaux et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 7-Composition suivant la revendication 6, <Desc/Clms Page number 10> caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de dose unitaire.
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