WO2022131354A1 - 固形製剤 - Google Patents

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WO2022131354A1
WO2022131354A1 PCT/JP2021/046665 JP2021046665W WO2022131354A1 WO 2022131354 A1 WO2022131354 A1 WO 2022131354A1 JP 2021046665 W JP2021046665 W JP 2021046665W WO 2022131354 A1 WO2022131354 A1 WO 2022131354A1
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carrier
group
mass
dysuria
solid preparation
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PCT/JP2021/046665
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早貴子 北村
和広 佐々木
弘臣 片岡
明日香 小澤
秀男 小林
淳 新保
洋一 中野
裕太 伊藤
順一 渡辺
Original Assignee
あすか製薬株式会社
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation (or dysuria improving agent) containing a pregnane compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and useful for improving dysuria such as feeling of residual urine.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-155773
  • Patent Document 2 describes a xanthin derivative effective for the treatment and prevention of urinary disorders such as pollakiuria or urinary incontinence.
  • Patent Document 2 describes a dysuria-improving drug containing an N-substituted indole derivative as an active ingredient.
  • Patent Document 3 describes a triazine derivative and a pharmaceutical composition containing the triazine derivative and having an analgesic effect or a dysuria improving effect.
  • an ⁇ 1 blocker As an agent for improving dysuria, an ⁇ 1 blocker, a 5 ⁇ -reductase inhibitor, and the like are commercially available, and the 5 ⁇ -reductase inhibitor suppresses the production of dihydrotestosterone from testosterone, shrinks the enlarged prostate, and causes dysuria. To improve.
  • Non-Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-204198 (Patent Document 4) and Endocrine Journal 1994, 41 (4), 445-452 (Non-Patent Document 1) describe TZP-4238 (17 ⁇ -acetoxy-6-) as an anti-male hormone agent. Chloro-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione) has been described, and TZP-4238 has also been described to be useful in the treatment of diseases such as benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.
  • Patent Document 5 as a compound having anti-androgen activity, 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-15 ⁇ -hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20- 2-Oxapregnan compounds such as dione have been described. This document describes that the compound is useful as a therapeutic agent for androgen-dependent diseases such as benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, and alopecia.
  • Patent Document 6 describes an agent for improving dysuria, which contains a saw palmetto fruit extract and contains oleic acid and myristic acid in a ratio of 1: 0 to 2: 3. ing.
  • the prostate gland is enlarged with aging, and the part near the urinary tract (peri-urinary gland) proliferates and becomes larger (mechanical obstruction), and dihydrotestosterone is accumulated in the prostate gland.
  • Benign prostatic hyperplasia (BPH) is described as occurring, and it is described that the symptoms of benign prostatic hyperplasia include lower urinary tract symptoms such as difficulty in urination and frequent urination.
  • Non-Patent Document 2 there is a statistically significant relationship between prostate size and urethral obstruction, but with symptoms of dysuria. It has been reported that there is no correlation with the degree of urethral obstruction or prostate size.
  • Non-Patent Document 3 shows that there is no correlation between prostate size and residual urine volume, and that there is a correlation between residual urine volume, prostate size and various symptoms. Not reported. Specifically, a correlation matrix in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) is described, and despite the relatively large sample size, the severity of symptoms and residual urine output, prostate size or prostate specificity. It was noted that there was no statistically significant relationship with sex antigen (PSA) levels, and benign prostatic hyperplasia, which is also a characteristic of BPH, is a decisive factor in the production of either symptoms or physiological inferior obstruction. Not so, and in some patients (individuals), a small degree of hyperplasia around the urinary tract can cause physiological disorders, while in other patients (individuals), it does not. It has been stated that significant hyperplasia can occur.
  • PSA sex antigen
  • an object of the present invention is to provide a solid preparation (or a dysuria improving agent) useful for treating or ameliorating (or alleviating) dysuria.
  • Another object of the present invention is to provide a solid preparation (or a dysuria improving agent) which does not discolor or color for a long period of time and has excellent stability.
  • Another object of the present invention is to provide a solid preparation (or a dysuria improving agent) which is highly safe and useful for treating or ameliorating dysuria with a high therapeutic or improving effect even when administered over a long period of time. To do.
  • Still another object of the present invention is to provide a solid preparation (or a dysuria improving agent) useful for treating or alleviating dysuria regardless of the degree or presence of benign prostatic hyperplasia.
  • the present inventors have diligently investigated the relationship between a 2-oxapregnan compound having an oxo group at the 2-position of the steroid skeleton and having high antiandrogen activity and urinary disorders, and as a result, high antiandrogen. It was found that even in the case of an active 2-oxapregnane compound, a large difference is observed in the improvement of urinary disorders depending on the presence or absence of a hydroxyl group or an oxo group at a predetermined site of the steroid skeleton.
  • a compound in which a hydroxyl group is not substituted at a predetermined site of the steroid skeleton has a high antiandrogen activity, but does not show any therapeutic effect on dysuria in a subject who does not have benign prostatic hyperplasia.
  • the use of a compound in which a hydroxyl group or an oxo group is substituted at a predetermined site of the steroid skeleton shows a high therapeutic or ameliorating effect on dysuria regardless of the presence or absence of benign prostatic hyperplasia.
  • the carrier in the form of an organic acid metal salt causes discoloration or coloring of the solid preparation. The present invention has been completed based on these findings.
  • the solid preparation (or urination disorder improving agent) of the present invention is a solid preparation containing at least (a) an active ingredient and (b) a carrier, and the (a) active ingredient is represented by the following formula (1).
  • the carrier (b), which comprises the represented 2-oxapregnan compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is in the form of a first carrier and / or a polyvalent metal salt of an inorganic acid, which is not in the form of a metal salt. Contains a second carrier.
  • the steroid skeleton of the following formula (1) is assigned a position number.
  • R 1 to R 3 indicate the same or different alkyl groups
  • R 4 indicates a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group
  • X indicates a halogen atom
  • Y indicates the 11th position and 15 of the steroid skeleton.
  • R 1 to R 3 may be the same or different and may be a C 1-4 alkyl group (for example, a methyl group), and R 4 may be a lower alkanoyl group or an acyl group (C 1-4 alkyl-carbonyl group). , For example, it may be an acetyl group.
  • the halogen atom represented by X may be a chlorine atom, and Y may be a hydroxyl group or an oxo group bonded to the 15-position of the steroid skeleton.
  • the typical 2-oxapregnan compound represented by the formula (1) may be 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-15 ⁇ -hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione. ..
  • the carrier (b) may be at least one selected from (b-1) excipients, (b-2) binders and (b-3) disintegrants.
  • the excipient (b-1) may be at least one selected from saccharides or sugar alcohols, starches, polysaccharides and alkaline earth metal salts of inorganic acids. Further, the excipient (b-1) may be at least one selected from lactose, corn starch, crystalline cellulose and calcium phosphate salt.
  • the (b-3) disintegrant may be at least one selected from pregelatinized starch, crospovidone and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the solid preparation of the present invention may further contain a lubricant.
  • the solid preparation of the present invention is a solid preparation because the carrier (b) contains a first carrier that is not in the form of a metal salt and / or a second carrier that is in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid. Discoloration or coloring can be effectively prevented.
  • the ratio of the organic acid metal salt (metal salt of the organic compound having an acid group) in the carrier (b) is 10% by mass or less (that is, 0 to 10% by mass) in terms of metal. ) May be. That is, the carrier in the form of an organic acid metal salt is not substantially contained, or even if the carrier in the form of an organic acid metal salt is contained, the metal content is 10% by mass or less in terms of metal (that is, 0 to 10). If it is (% by mass), discoloration or coloring of the solid preparation can be effectively prevented.
  • the solid preparation of the present invention is useful for preventing, treating, ameliorating or alleviating dysuria or symptoms.
  • Urination disorders or symptoms include, for example, feeling of residual urination, weakened urination, delayed urination, stress urination, terminal dripping, post-micturition urination dripping, urinary incontinence (including urgency, stress, mixing, and overflow).
  • Frequent urination (daytime, nighttime, including psychogenic), urinary urgency, bladder pain or bladder pain syndrome, micturition pain, bladder atrophy, neurogenic bladder, micturition muscle overactivity or overactive bladder (essential, nerve)
  • At least one micturition disorder (or) selected from causal and refractory), chronic cystitis, interstitial cystitis, chronic prostatic inflammation, pelvic pain syndrome, underactive bladder, urinary muscular hyperreflex contraction deficiency, etc. It may be a disease) or a symptom.
  • the solid preparation of the present invention is useful for ameliorating at least one dysuria or symptom selected from residual urine volume, micturition efficiency, bladder capacity, bladder wet weight and renal wet weight.
  • the solid preparation of the present invention exhibits a high therapeutic or ameliorating effect on dysuria regardless of the presence or absence of benign prostatic hyperplasia. That is, the dysuria may be either a dysuria without benign prostatic hyperplasia or a dysuria with benign prostatic hyperplasia. Therefore, the subject having dysuria may be either male or female (male and female). In addition, the dysuria may be a dysuria associated with a disorder of smooth muscle contraction. Further, the dysuria may be a dysuria associated with at least one disease selected from the diseases that give rise to neurogenic bladder, diabetes, and the neuropathy associated with diabetes. The solid preparation (or dysuria improving agent) may improve or promote urination. Therefore, the solid preparation (or the urination disorder improving agent) can also be referred to as a urination improving agent or a urination promoting agent.
  • the present invention administers a 2-oxapregnan compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to an object having dysuria to treat, improve or alleviate the dysuria. Also includes methods (as well as methods of improving or promoting urination). Furthermore, the present invention is a 2-oxapregnane compound represented by the above formula (1) as an active ingredient for treating, ameliorating or alleviating (and improving or promoting urination) urination disorder or pharmaceutically acceptable thereof.
  • Use of salt also includes the use of the 2-oxapregnane compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing the urination disorder improving agent, urination improving agent or urination promoting agent. ..
  • the present invention comprises (b) the first carrier and / or the second carrier in the 2-oxapregnan compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also includes a method of improving the stability (or a method of preventing discoloration or coloring) of a 2-oxapregnane compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solid preparation by adding the above.
  • the proportion of the organic acid metal salt in the carrier is 10% by mass or less (that is, 0 to 10% by mass) in terms of metal, that is, in the form of a metal salt.
  • the dose to a human as a subject (or patient) may be about 0.01 to 100 mg per day in terms of the compound represented by the formula (1).
  • an organic compound having an acid group may be simply referred to as an "organic acid”.
  • the metal ratio (or metal content) of 0% may include the amount of metal inevitably mixed (the inevitable metal is allowed). Means.
  • the lubricant is not included in the concept of a carrier and is treated as an additive (or classified as an additive) rather than a carrier.
  • the carrier (first carrier) which is not in the form of a metal salt is a carrier of a metal salt of an organic acid (a third carrier) and an alkali metal salt of an inorganic acid (and). It means that the carrier (fourth carrier) of the alkali metal halide is not contained.
  • the discoloration or coloring of the solid preparation is stored for a predetermined period (4 weeks, preferably 6 weeks) under the conditions of constant temperature and humidity (temperature 40 ° C. and relative humidity 75%), and L *
  • the color difference ( ⁇ E * ) can be measured using an a * b * colorimeter (spectral colorimeter) and evaluated by the change in the color difference ( ⁇ E * ) after storage with respect to the color difference ( ⁇ E * ) of the initial mixture. .. In this evaluation method, when the color difference ( ⁇ E * ) is 3 or more, it can be visually confirmed that there is discoloration or coloring.
  • the solid preparation (or dysuria improving agent) of the present invention contains a predetermined 2-oxapregnane compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dysuria can be effectively treated or ameliorated (or alleviated).
  • the solid preparation (or dysuria improving agent) of the present invention does not discolor or color even when stored for a long period of time, and is excellent in stability.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is highly safe and can improve dysuria with a high therapeutic or ameliorating effect even if it is administered for a long period of time.
  • it since it has a hydroxyl group or an oxo group at a predetermined site of the steroid skeleton, dysuria can be treated or alleviated regardless of the degree or presence of benign prostatic hyperplasia.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the residual urine volume and the test substance under no anesthesia and under anesthesia in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the urination efficiency and the test substance under no anesthesia and under anesthesia in Test Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the bladder capacity and the test substance in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the bladder wet weight and the test substance in Test Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the wet weight of the kidney and the test substance in Test Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between the survival rate and the test substance in Test Example 1.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between the residual urine volume and the test substance in Test Example 2.
  • FIG. 8 is a graph showing the relationship between the urination efficiency and the test substance in Test Example 2.
  • FIG. 9 is a graph showing the relationship between the bladder contraction tension due to the electrical stimulation of the rectangular wave transwall in Test Example 3 and the test substance.
  • FIG. 10 is a graph showing the relationship between the bladder contraction tension and the test substance due to Carbachol (muscarinic receptor stimulation) and KCl (depolarization-dependent Ca 2+ stimulation) in Test Example 3.
  • FIG. 11 is a graph showing the relationship between the bladder volume and the test substance in cystometry (CMG) under awakening of Test Example 4.
  • FIG. 12 is a graph showing the relationship between the residual urine volume and the test substance in cystometry (CMG) under awakening of Test Example 4.
  • FIG. 13 is a graph showing the relationship between the urination efficiency and the test substance in cystometry (CMG) under awakening of Test Example 4.
  • FIG. 14 is a graph showing the relationship between the bladder volume and the test substance in cystometry (CMG) under anesthesia of Test Example 4.
  • FIG. 15 is a graph showing the relationship between the residual urine volume and the test substance in cystometry (CMG) under anesthesia of Test Example 4.
  • FIG. 16 is a graph showing the relationship between the urination efficiency and the test substance in cystometry (CMG) under anesthesia of Test Example 4.
  • FIG. 17 is a graph showing the results of nomogram analysis in Test Example 4.
  • FIG. 18 is a graph showing the relationship between the uterine weight and the test substance in Test Example 5.
  • FIG. 19 is a graph showing the relationship between the residual urine volume and the test substance in cystometry (CMG) under awakening of Test Example 6.
  • FIG. 20 is a graph showing the relationship between the urination efficiency and the test substance in cystometry (CMG) under awakening of Test Example 6.
  • FIG. 21 is a graph showing the results of nomogram analysis in Test Example 6.
  • FIG. 22 is a graph showing the evaluation results of the color difference ( ⁇ E * ) in Examples 1 to 4 and Reference Examples 4 to 6.
  • FIG. 23 is a graph showing the evaluation results of the color difference ( ⁇ E * ) in Examples 5 to 7 and Reference Examples 1 to 3.
  • FIG. 24 is a graph showing the evaluation results of the color difference ( ⁇ E * ) of the lactose hydrate in Example 9.
  • FIG. 25 is a graph showing the evaluation results of the color difference ( ⁇ E * ) of the crystalline cellulose in Example 9.
  • FIG. 26 is a graph showing the relationship between the type and blending amount of the disintegrant in Example 10 and the color
  • examples of the alkyl group represented by R 1 to R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group and a t-butyl group.
  • Such as linear or branched C 1-6 alkyl group can be exemplified.
  • the alkyl group is usually a linear or branched C 1-4 alkyl group, preferably a linear or branched C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and is a methyl group.
  • the alkyl groups represented by R 1 to R 3 may be the same or different, and both are often methyl groups.
  • R4 may be either a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group, and is usually an alkylcarbonyl group (alkanoyl group or acyl group).
  • alkylcarbonyl group (or acyl group) represented by R4 include a linear group such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a t-butyryl group, a pentanoyl group (valeryl group) and a hexanoyl group.
  • a branched C 1-10 alkyl-carbonyl group and the like can be exemplified.
  • the alkylcarbonyl group is usually a linear or branched C 1-6 alkyl-carbonyl group, preferably a C 1-4 alkyl-carbonyl group, more preferably a C 1-3 alkyl-carbonyl group, and an acetyl group. In many cases.
  • the alkylcarbonyl group represented by R 4 may be hydrolyzed by a hydrolyzing enzyme and converted into a hydrogen atom, and the hydrogen atom represented by R 4 may be converted into an alkylcarbonyl group by an acylating enzyme. May be.
  • the halogen atom represented by X includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Halogen atoms are often fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, especially chlorine atoms.
  • substitution position of the hydroxyl group or the oxo group represented by Y may be any of the 11th, 15th or 16th positions of the steroid skeleton, and is usually bound to the 15th position of the steroid skeleton. ..
  • Y may be either a hydroxyl group or an oxo group.
  • Y is usually a hydroxyl group in many cases.
  • the hydroxyl group may have an ⁇ -position or ⁇ -position represented by the following formula.
  • the hydroxyl group attached to the 15th position of the steroid skeleton may have a ⁇ -position configuration.
  • the compound represented by the formula (1) includes 17 ⁇ -C 1-4 alkyl-carbonyloxy-6-halo-15 ⁇ -hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione, 17 ⁇ -.
  • C 1-4 Alkyl-carbonyloxy-6-halo-2-oxa-4,6-pregnadien-3,15,20-trione is included.
  • the preferred compound has a hydroxyl group represented by Y at the 11-position, 15-position or 16-position of the steroid skeleton, and can be represented by the following formula (1a).
  • Typical compounds represented by the formula (1a) or pharmaceutically acceptable salts thereof include 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-15 ⁇ -hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20. -Includes diones or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the 2-oxapregnan compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a racemate or an optically active substance (or an optically isomer).
  • the 2-oxapregnane compound represented by (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a metabolite.
  • the salts include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), salts with organic acids (acetic acid, etc.), inorganic bases (alkali metals such as ammonia, sodium, potassium, alkaline earth metals such as calcium, etc.), and organic bases. Examples include salts with (amines such as triethylamine).
  • the 2-oxapregnan compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared according to a conventional method, for example, the method described in Patent Document 5.
  • the 2-oxapregnane compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have antiandrogen activity or may act as an androgen receptor modulator. Furthermore, the compound may have both an anti-androgen action and an anti-progesterone action.
  • the dysuria improving agent of the present invention may contain (a) at least the 2-oxapregnane compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and if necessary, it may contain. It may contain other physiologically active ingredients or pharmacologically active ingredients (such as other urination improving agents).
  • Other urination improving agents include, for example, ⁇ 1 receptor blocking agents (antihypertensive agents) or prostatic hyperplasia therapeutic agents (doxazocin mesylate, urapidil, prazosin hydrochloride, bunazocin hydrochloride, oxene).
  • the dysuria improving agent (or preparation) of the present invention is effective in treating and / or preventing various dysuria, and improves or alleviates the dysuria. Therefore, the dysuria improving agent can also be said to be a therapeutic agent and / or a preventive agent for treating and / or preventing dysuria, and a palliative agent for alleviating dysuria.
  • Dysuria includes, for example, difficulty in urinating (difficulty in urination), feeling of residual urination, weakened urinary force, delayed urination, abdominal pressure urination, terminal incontinence, incontinence after urination, urinary incontinence (urgency, stress, mixedness).
  • Symptoms can be exemplified.
  • the symptom may be at least one symptom selected from an increase in residual urine volume, a decrease in urination efficiency, an increase in bladder capacity, an increase in bladder wet weight and an increase in renal wet weight, and at least one such symptom. Two symptoms may be used as indicators or criteria for dysuria.
  • Dysuria may be a disorder in which these multiple diseases or symptoms occur in combination. For example, difficulty in urinating may be accompanied by a feeling of residual urine and diminished urinary incontinence. Dysuria usually manifests as symptoms such as residual urine, weakened urine, urinary incontinence, pollakiuria or urinary urgency (eg, lower urinary tract symptoms). Therefore, in the present invention, urination may be improved or promoted.
  • dysuria may or may not be accompanied by benign prostatic hyperplasia. That is, the dysuria may be either a dysuria without benign prostatic hyperplasia or a dysuria with benign prostatic hyperplasia. In the present invention, dysuria can be effectively treated or ameliorated regardless of the degree and / or presence / absence of benign prostatic hyperplasia.
  • the dysuria may be a dysuria associated with a smooth muscle contraction disorder (bladder smooth muscle contraction disorder).
  • the types of dysuria include, for example, diseases that cause neurogenic bladder, diabetes, dysuria associated with diabetes (afferent or efferent neuropathy of the urinary reflex system), hyperglycemia, and nerves associated with hyperglycemia.
  • Dysuria associated with diseases such as disorders can be mentioned. These dysurias may or may not be accompanied by benign prostatic hyperplasia; they are often dysuria without benign prostatic hyperplasia.
  • Neurogenic bladder Diseases that cause neurogenic bladder include, for example, cerebrovascular disorders (stroke), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, cerebral degeneration, spina bifida (spina bifida), spinal mooring syndrome, disc hernia. , Spina bifida, peripheral neuropathy to the bladder due to rectal cancer / uterine cancer surgery, etc. may be used.
  • stroke cerebrovascular disorders
  • Alzheimer's disease Parkinson's disease
  • multiple sclerosis cerebral degeneration
  • spina bifida spina bifida
  • spinal mooring syndrome spinal mooring syndrome
  • disc hernia Spina bifida
  • spinal mooring syndrome spinal mooring syndrome
  • spinal mooring syndrome disc hernia.
  • Spina bifida peripheral neuropathy to the bladder due to rectal cancer / uterine cancer surgery, etc.
  • disorders of the central or peripheral nerves such as neurogenic bladder, may inhibit smooth
  • central or peripheral nerves are injured, regardless of insulin-dependent or insulin-independent, and neuropathy as a complication (perception of the urinary reflex system (afferent)).
  • urinary disorders occur due to (or efferent neuropathy, etc.).
  • the diabetes may be either type I diabetes and / or type II diabetes.
  • dysuria may be due to inhibition of bladder smooth muscle contraction through the neuropathy.
  • dysuria eg, underactive bladder, diabetic dysuria
  • is associated with bladder smooth muscle contraction disorder in the present invention, even a dysuria without such benign prostatic hyperplasia can be effectively treated or ameliorated.
  • the subject having dysuria may be either male or female (male and female), and the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the dysuria improving agent (or preparation) are of gender. Regardless of, it is effective in effectively treating or ameliorating dysuria.
  • the solid preparation (or dysuria improving agent) of the present invention comprises (a) an active ingredient, a 2-oxapregnane compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a carrier (b). Pharmacologically or physiologically acceptable carrier, etc.) and.
  • the carrier of the dysuria improving agent can be selected according to the form of the preparation (that is, the dosage form), the administration form, the use and the like.
  • Solid formulations include powders, powders, granules (granule, fine granules, etc.), pills, pills, tablets, capsules (soft capsules, hard capsules, etc.), dry syrups, suppositories, films or sheets. It may be a preparation or the like.
  • the dosage form of the solid formulation of the present invention is, in particular, granules, tablets or capsules.
  • the powdered agent also includes a spray agent, an aerosol agent and the like.
  • the capsule may be either a soft capsule or a hard capsule, or may be a capsule filled with a solid agent such as granules.
  • the formulation may be a freeze-dried formulation.
  • the dysuria improving agent (or solid preparation) of the present invention may be a preparation (sustained release preparation, immediate release preparation) in which the release rate of the drug is controlled.
  • the administration route of the urinary disorder improving agent (or solid preparation) is not particularly limited, and the oral administration preparation (granule, powder, tablet (sublingual tablet, orally disintegrating tablet, etc.), capsule, film preparation, etc.) is used.
  • the formulation may be a topically administered formulation.
  • a preferred solid product is, for example, an orally administered solid product.
  • (B) Carrier The carrier of the solid preparation can be used, for example, in addition to the 18th revised Japanese Pharmacy (Yakuji), (1) Handbook of Pharmaceutical Additives, Japan Pharmaceutical Additives Association, (2007), (2) "Pharmaceuticals”. Additives Dictionary 2016 ”(Yakuji Nippo Co., Ltd., published in February 2016), (3) Pharmaceutics, Revised 5th Edition, Nanedo Co., Ltd. (1997), and (4) Pharmaceutical Additives Standards 2018 (Yakuji Nippo Co., Ltd., It can be selected from the components (for example, excipients, binders, disintegrants, etc.) listed in (July 2018) and the like according to the administration route and the pharmaceutical use.
  • the carrier of the solid preparation at least one selected from (b-1) excipients and (b-3) disintegrants, or (b-1) excipients, (b-2) binders and (B-3) In many cases, at least one carrier selected from disintegrants is used.
  • the carrier of the solid preparation preferably contains (b-1) an excipient and at least (b-3) a disintegrant among (b-2) a binder and (b-3) a disintegrant. ..
  • a lubricant may be further added to the carrier.
  • the solid product may be coated with a coating agent.
  • the solid preparation may contain lipids.
  • the metal salt examples include inorganic acid salts such as sulfates, hydrochlorides, phosphates, carbonates and silicates; metal salts in the form of organic acid salts such as carboxylates and sulfonates. ..
  • the metal salt is preferably an inorganic acid salt such as a sulfate, a phosphate, a carbonate or a silicate, or a metal salt in the form of a carboxylate (particularly, a metal salt in the form of a carboxylate).
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts (or divalent metal salts) such as calcium salt and magnesium salt, and trivalent metal salts (for example, aluminum salt).
  • Such a carrier may be a carrier having a free acid group (particularly a carboxyl group) such as a carboxyl group or a sulfonic acid group, or a carrier having no acid group.
  • the alkaline metal salt may have a greater effect on coloring or discoloration than the polyvalent metal salt such as the alkaline earth metal salt, or from the viewpoint of suppressing the coloring or discoloration of the solid preparation, the alkaline earth metal salt or the like.
  • Polyvalent metal salts of are preferably used.
  • the metal salt when the metal salt is water-soluble, the influence on the coloring or discoloration of the solid preparation is large, and the influence on the coloring or discoloration of the solid preparation is reduced in the order of water swelling (gel formation or gelation) and water insoluble.
  • a metal salt of an organic acid as compared to a metal salt of an inorganic acid has an effect on the coloring or discoloration of the solid preparation; further, the alkali metal salt is more solid than the polyvalent metal salt such as alkaline earth metal. Coloration or discoloration of the formulation appears to be seen.
  • the metal salts are water-insoluble inorganic acid metal salts (particularly polyvalent metal salts such as alkaline earth metals) and water-insoluble organic acid metal salts (particularly polyvalent metal salts such as alkaline earth metals). ), Water-swellable organic acid metal salts (particularly polyvalent metal salts such as alkaline earth metals), and above all, water-insoluble inorganic acid metal salts (particularly polyvalent metals such as alkaline earth metals). Salt) is particularly preferred.
  • the carrier in the form of an organic acid metal salt (or a metal salt of an organic compound), unlike the polyvalent metal salt of an inorganic acid, lowers the stability of the active ingredient and discolors or discolors the solid preparation. Easy to color. From these facts, it is preferable that the carrier has a small amount of the organic acid metal salt in terms of metal.
  • the carrier preferably has a low metal content even if it contains an organic acid metal salt
  • the carrier is a carrier in the form of a non-metal salt that is not in the form of a metal salt (first carrier) and / Or it further comprises a carrier in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid (second carrier) (in other words, does not include a carrier in the form of an organic acid metal salt (third carrier)).
  • the carrier preferably contains a carrier in the form of a non-metal salt (first carrier) that is not in the form of a metal salt.
  • the solubility of the carrier is measured in accordance with the 18th revised Japanese Pharmacy Regulation General Rule 30, and when the amount of water required to dissolve 1 g of the powdered carrier is less than 30 mL.
  • the carrier means “water soluble”, and when the amount of water is 100 mL or more, it means that the carrier is "water insoluble”.
  • water swelling property means a component that swells or gels by adding water, and for example, a metal salt of a crosslinked body in which the organic acid itself has a crosslinked structure (for example, croscarmellose sodium or the like). ), Cross-linked products in which organic acids are crosslinked with polyvalent metal salts (for example, carmellose calcium) and the like.
  • the carrier (b) includes a carrier that is not in the form of a metal salt (first carrier) and / or a carrier that is in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid (second carrier).
  • the first carrier that is, a carrier that is not in the form of a metal salt, includes, for example, lactose (or lactose hydrate), glucose (glucose), sucrose, maltose (maltose or maltose hydrate), maltol, mannitol.
  • Sugars or sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, isomal hydrate; starches such as corn starch, potato starch; soluble starch such as pregelatinized starch, partially pregelatinized starch; crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose), Polysaccharides such as carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC), dextrin, gum arabic, pectin, agar, gelatin; copolymers such as polyvinylpyrrolidone polymers (polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers) Copolyvidone), crosslinked polyvinylpyrrolidone (crosspovidone), etc.), polyvinyl alcohol (PVA), carboxyvinyl polymer, poly (meth) acrylic acid polymer (Eudragit L, S, methacrylic acid copolymer such as L30D-55, Eudragit E , Amin
  • the proportion of the first carrier is, for example, (b) 50% by mass or more (for example, 55 to 99.5% by mass), preferably 60% by mass or more (for example, 65 to 99% by mass), and further. It may be preferably about 70% by mass or more (for example, 75 to 99% by mass), particularly 80% by mass or more (for example, 85 to 98.5% by mass).
  • the second carrier that is, the carrier in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid, includes, for example, divalent silicates (or silicates) such as calcium silicate, magnesium silicate, magnesium silicate aluminate.
  • Polyvalent metal salts of silicic acid such as trivalent silicates such as alkaline earth metal salts), kaolin (or aluminum silicate); calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, etc.
  • Polyvalent metal salts of phosphates particularly calcium phosphates
  • divalent phosphates such as divalent phosphates (or alkaline earth metal salts of phosphates)
  • carbonates such as magnesium carbonate can be exemplified.
  • These second carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio of the second carrier is the ratio of the first carrier (that is, 50% by mass or more, preferably 60% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, particularly 80% by mass or more (for example) of the whole carrier. , 85-98.5% by weight); eg, (b) less than 50% by weight (eg, 0-49.5% by weight), preferably less than 30% by weight (eg, 0-49.5% by weight) of the total carrier. 1 to 29% by mass), more preferably less than 20% by mass (for example, 3 to 19% by mass).
  • the total ratio of the first carrier and the second carrier is, for example, (b) 50% by mass or more (for example, 55 to 100% by mass), preferably 60% by mass or more (for example, 65 to 100% by mass) of the total carrier. %), More preferably 70% by mass or more (for example, 75 to 99.5% by mass), particularly 80% by mass or more (for example, 90 to 99% by mass).
  • the carrier (b) contains a carrier in the form of a metal salt of an organic acid (third carrier) at a ratio that can suppress coloring or discoloration of the solid preparation and does not impair the stability of the preparation. You may.
  • Third carriers i.e., carriers in the form of metal salts of organic acids, include, for example, polysaccharides such as sodium alginate; metal salts of carboxymethyl cellulose such as sodium carmellose, calcium carmellose, sodium croscarmellose (or Bridged product); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), sodium carboxymethyl starch with a low degree of substitution, and the like.
  • These third carriers can be used alone or in combination of two or more. Even with such a metal salt of an organic acid (third carrier), discoloration or coloring can be suppressed by using a polyvalent metal salt or a water-swellable metal salt (calcium carmellose, sodium croscarmellose, etc.). can.
  • the content ratio of the third carrier is (b) 0 to 40 parts by mass, preferably 0.01 to 35 parts by mass, and more preferably 0.02 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the entire carrier. It may be, for example, 0 to 30 parts by mass, preferably 1 to 25 parts by mass, and more preferably about 2 to 20 parts by mass, depending on the type of the third carrier and the like.
  • a carrier in the form of an alkali metal salt of an inorganic acid may be used as long as the color or discoloration of the solid preparation can be suppressed and the ratio does not impair the stability of the preparation. ..
  • the fourth carrier that is, the carrier in the form of the alkali metal salt of the inorganic acid, includes alkali metal salts of inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, carbonic acid and silicic acid (for example, sodium salt, potassium salt and the like).
  • alkali metal salts of inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, carbonic acid and silicic acid (for example, sodium salt, potassium salt and the like).
  • an alkali metal salt of hydrochloric acid such as sodium chloride
  • an alkali metal salt of phosphoric acid such as sodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • an alkali metal salt of carbonic acid such as sodium hydrogen carbonate.
  • These fourth carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the content ratio of the fourth carrier is (b) 0 to 30 parts by mass, preferably 0.01 to 25 parts by mass, and more preferably 0.02 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the entire carrier. It may be, for example, 0 to 15 parts by mass, preferably 1 to 10 parts by mass, and more preferably about 1.5 to 5 parts by mass, depending on the type of the fourth carrier and the like.
  • the carrier (b) of the present invention contains (b-1) excipients, (b-2) binders and / or (b-3) disintegrants. Of the (b-2) binder and (b-3) disintegrant, at least (b-3) disintegrant is used. Since the same component may have a plurality of functions or roles to varying degrees, the same component may be classified into a plurality of carrier components.
  • the (b-1) excipient (first excipient) classified as the first carrier includes the following excipient component (1-1a); for example, lactose (or lactose hydrate), Sugars or sugar alcohols such as glucose, sucrose, malt sugar (maltose or maltose hydrate), martitol, mannitol, sorbitol, xylitol, isomal hydrate; starches such as corn starch, potato starch; alpha Soluble starch such as modified starch, partially pregelatinized starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose), carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC), dextrin, gum arabic; low substitution hydroxypropyl cellulose; polyvinylpyrrolidone polymer Synthetic polymers such as (polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone), copolymers such as vinylpyrrolidone-vinyl acetate copo
  • the preferred first excipient is the following excipient component (1-) among the excipient components (1-1a). 1b);
  • sugars or sugar alcohols such as lactose (or lactose hydrate), starches such as corn starch, polysaccharides such as crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, silicon dioxide, silicon oxide such as hydrous silicon dioxide.
  • lactose or lactose hydrate
  • starches such as corn starch
  • polysaccharides such as crystalline cellulose
  • light anhydrous silicic acid silicon dioxide
  • silicon oxide silicon dioxide
  • the following excipient component (1-1c) for example, a saccharide such as lactose (or lactose hydrate) or a saccharide or Examples thereof include sugar alcohols, starches such as corn starch, and polysaccharides such as crystalline cellulose.
  • a saccharide such as lactose (or lactose hydrate) or a saccharide or Examples thereof include sugar alcohols, starches such as corn starch, and polysaccharides such as crystalline cellulose.
  • Examples of the (b-1) excipient (second excipient) classified as the second carrier include the following excipient components (2-1a); for example, calcium silicate, magnesium silicate, and silica.
  • Divalent silicates such as magnesium aluminate (or alkaline earth metal salts of silicate), polyvalent metal salts of silicates such as trivalent silicates such as kaolin; calcium monohydrogen phosphate, phosphorus.
  • examples thereof include polyvalent metal salts of phosphoric acid such as divalent phosphates (or alkaline earth metal salts of phosphoric acid) such as calcium dihydrogen acid and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the following excipient component (2) is preferable as the second excipient, which can suppress discoloration or coloring of the solid preparation and is excellent in the stability of the preparation.
  • -1b polyvalent metal salts of phosphoric acid such as calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate and the like can be mentioned.
  • the following excipient component (2-1c) for example, a polyvalent value of phosphoric acid such as anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • examples thereof include metal salts (particularly, calcium phosphate salts, etc.).
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the excipient (b-1) includes the excipient component (1-1c) which is the first excipient and / or the excipient component (2-1c) which is the second excipient. ) Can be preferably used.
  • the total ratio of the first excipient and the second excipient is, for example, 50% by mass or more (for example, 55 to 99.5% by mass), preferably 60% by mass or more (for example, 55 to 99.5% by mass) in the carrier (b). For example, it may be about 65 to 99% by mass), more preferably 70% by mass or more (for example, 75 to 90% by mass).
  • the (b-1) excipient is an organic acid as the (b-1) excipient as long as the ratio is such that it suppresses discoloration or coloring of the solid preparation and does not impair the stability of the preparation.
  • An excipient (third carrier) in the form of a metal salt of the above can be used.
  • the (b-1) excipient (third excipient) classified as such a third carrier include the following excipient components (3-1a); for example, polysaccharides such as sodium alginate.
  • Metallic salts of carboxymethyl cellulose such as carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium (or cross-linked products thereof); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), low substitution sodium carboxymethyl starch and the like.
  • the following excipient component (3-1b) for example, a metal salt of carboxymethyl cellulose (or a crosslinked product thereof); carboxy Examples thereof include sodium methylstarch (sodium starch glycolate).
  • the following excipient component (3-1c) for example, a metal salt of carboxymethyl cellulose (or a crosslinked product thereof) or the like. Can be exemplified.
  • the excipient (third excipient) in the form of a metal salt of an organic acid is 0 to 50% by mass, preferably 0.01 to 30% by mass, based on the total amount of the excipient (b-1). , More preferably about 0.02 to 10% by mass; depending on the type of excipient and the like, for example, 0 to 10% by mass with respect to the total amount of the excipient (b-1). It may be preferably contained in an amount of 0.01 to 3% by mass, more preferably 0.02 to 1% by mass, and it is particularly preferable that the third excipient is not contained (or substantially not contained).
  • the total amount of the excipient is a unit preparation (for example, one naked tablet (elementary tablet). 50-99.7% by mass (eg, 60-99.5% by mass), preferably 65-99% by mass, more preferably 70-98.5% by mass, more preferably 70-98.5% by mass, per tablet) or uncoated tablet). It may be about 75 to 98% by mass.
  • the (b-2) binder (first binder) classified as the first carrier includes the following binder component (1-2a); for example, soluble starch such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch.
  • Stars such as corn starch and potato starch; Polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose), carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC), gum arabic, dextrin, pectin, agar, gelatin; polyvinylpyrrolidone polymer (polyvinyl) Pyrrolidone (PVP, povidone), copolymers such as vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copolyvidone), polyvinyl alcohol (PVA), carboxyvinyl polymer, poly (meth) acrylic acid polymer (Eudragit L, S, Synthetic polymers such as methacrylic acid copolymers such as L30D-55, aminoalkylmethacrylic acid copoly
  • Cellulosic ethers such as (EC), hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC); lactose (or lactose hydrate), glucose, sucrose, malt sugar (maltose or maltose hydrate). Things), saccharides or sugar alcohols such as mulitol, mannitol, sorbitol; waxes such as honey wax, etc. can be exemplified.
  • the preferred first binder is the following binder component (1-2b) among the binder components (1-2a).
  • binder component (1-2b) for example, carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC); polyvinylpyrrolidone-based polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone), synthetic polymers such as poly (meth) acrylic acid-based polymers; ethyl cellulose (EC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC).
  • examples thereof include cellulose ethers such as.
  • the following binder component (1-2c) for example, a polyvinylpyrrolidone-based polymer such as polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone), ethyl cellulose. (EC), cellulose ethers such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and the like can be exemplified.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • EC ethyl cellulose.
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • binder component (2-2a) examples include the following binder component (2-2a); for example, a polyvalent metal salt of silicic acid such as aluminum silicate; Polyvalent metal salts of carbonic acid such as calcium carbonate; polyvalent metal salts of sulfuric acid such as aluminum sulfate can be mentioned.
  • the following binder component (2-2b) is a preferable second binder because it can suppress discoloration or coloring of the solid preparation and is excellent in the stability of the preparation.
  • a polyvalent metal salt of silicic acid such as aluminum silicate
  • a polyvalent metal salt of carbonic acid such as calcium carbonate can be mentioned.
  • (b-2) binders can be used alone or in combination of two or more.
  • the binder component (1-2c) which is the first binder and / or the binder component (2-2b) which is the second binder is preferably used. can.
  • the binder (b-2) is in the form of a metal salt of an organic acid corresponding to the third carrier, provided that the binder suppresses discoloration or coloring of the solid preparation and does not impair the stability of the preparation.
  • a binder (third binder) can be used.
  • Such a third binder examples include the following binder components (3-2a); polysaccharides such as sodium alginate; metal salts of carboxymethyl cellulose such as sodium carmellose, calcium carmellose, and sodium croscarmellose. (Or a crosslinked product thereof); Examples thereof include sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), sodium carboxymethyl starch having a low degree of substitution, and the like.
  • the following binder component (3-2b) for example, a metal salt of carboxymethyl cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose) ( Or a crosslinked product thereof); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate) and the like can be exemplified.
  • a more preferable third binder is the following binder component (3-2c) among the binder components (3-2a); for example, an alkali metal of carboxymethyl cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose). Examples thereof include salt (or a crosslinked product thereof).
  • the binder (third binder) in the form of a metal salt of an organic acid is 0 to 100% by mass, preferably 0.1 to 75% by mass, more preferably, with respect to the total amount of the (b-2) binder. May be about 0.2 to 50% by mass (for example, 0.5 to 30% by mass); for example, with respect to the total amount of the (b-2) binder, depending on the type of the binder and the like. It may be contained in a proportion of 0 to 10% by mass, preferably 0.1 to 5% by mass, more preferably 0.5 to 3% by mass, and does not contain (or substantially contains) a third binder. Not) is particularly preferable.
  • the total amount of the (b-2) binder is 100% by mass of the (b-1) excipient.
  • 0.1 to 100 parts by mass for example, 0.1 to 80 parts by mass
  • preferably 0.1 to 50 parts by mass more preferably 0.5 to 30 parts by mass, and more preferably.
  • It may be about 1 to 15 parts by mass (for example, 2 to 10 parts by mass); depending on the type of binder and the like, for example, 0.
  • It may be about 5 to 10 parts by mass, preferably about 1 to 5 parts by mass, and more preferably about 1.5 to 3 parts by mass.
  • the total amount of the binder is, for example, 0.01 to 50 parts by mass, preferably 0.05 to 40 parts by mass, based on 100 parts by mass of the carrier (b). It may be more preferably about 0.1 to 30 parts by mass, more preferably about 0.5 to 20 parts by mass (for example, 1 to 15 parts by mass); depending on the type of binder and the like, for example, the above-mentioned (. b) With respect to 100 parts by mass of the carrier, it may be about 0.5 to 10 parts by mass, preferably about 1 to 5 parts by mass, and more preferably about 1.5 to 3 parts by mass.
  • the (b-3) disintegrant (first disintegrant) as the first carrier is the following disintegrant component (1-3a); soluble starch such as, for example, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch; corn starch.
  • Starches such as potato starch; polysaccharides such as carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC), low substitution carboxymethyl cellulose; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone-based polymers (crosslinked polyvinylpyrrolidone (crosspovidone), etc.); low substitution hydroxy Propyl cellulose; saccharides such as lactose (or lactose hydrate), starch, sucrose, malt sugar (martose or maltose hydrate), martitol, mannitol, sorbitol and the like, or sugar alcohols can be exemplified.
  • the following disintegrant component (1-3b) is preferable as the first disintegrating agent because it can suppress discoloration or coloring of the solid preparation and is excellent in the stability of the preparation.
  • examples thereof include soluble starches such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as low-substituted carboxymethyl cellulose; polyvinylpyrrolidone-based polymers such as crospovidone; low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the following disintegrant components (1-3c) for example, soluble starch such as pregelatinized starch; low-substituted carboxymethyl cellulose and the like.
  • soluble starch such as pregelatinized starch
  • low-substituted carboxymethyl cellulose examples thereof include polysaccharides; polyvinylpyrrolidone-based polymers such as crospovidone; and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the (b-3) disintegrant (second disintegrant) of the second carrier include the following disintegrant components (2-3a); for example, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium silicate aluminate and the like.
  • Polyvalent metal salts of silicic acid such as divalent silicate (or alkaline earth metal salt of silicic acid), trivalent silicate such as kaolin (or aluminum silicate); calcium monohydrogen phosphate, phosphorus.
  • Polyvalent metal salts of phosphoric acid such as divalent phosphates (or alkaline earth metal salts of phosphoric acid) such as calcium dihydrogen acid and anhydrous calcium hydrogen phosphate; carbonates such as magnesium carbonate and the like can be mentioned.
  • disintegrant components (2-3a) are preferred as the second disintegrating agent, which can suppress discoloration or coloring of the solid preparation and have excellent stability of the preparation.
  • examples include polyvalent metal salts of silicic acid such as aluminum silicate; polyvalent metal salts of phosphoric acid such as calcium dihydrogen phosphate; polyvalent metal salts of carbonic acid such as magnesium carbonate.
  • the following disintegrant component (2-3c) for example, a polyvalent metal salt of silicic acid such as aluminum silicate; phosphoric acid.
  • a polyvalent metal salt of silicic acid such as aluminum silicate
  • phosphoric acid examples thereof include polyvalent metal salts of phosphoric acid such as calcium dihydrogen.
  • disintegrant component (1-3c) which is the first disintegrant and / or the disintegrant component (2-3c) which is the second disintegrant are suitable. Can be used for.
  • the disintegrant in the form of a metal salt of an organic acid classified as a third carrier (b-3) disintegrant or a third disintegrant.
  • b-3 a third carrier
  • the third disintegrant suppresses the discoloration or coloration of the solid preparation and does not impair the stability of the pharmaceutical product. If there is, it can be used.
  • Such a third disintegrant (3-3a) includes the components exemplified in the section of the third excipient, for example, the disintegrant component (3-3a) a polysaccharide such as sodium alginate; sodium carmellose, Metallic salts of carboxymethyl cellulose such as carmellose calcium and croscarmellose sodium (or bridges thereof); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), low-substituted carboxymethyl starch sodium and the like can be mentioned.
  • the disintegrant component (3-3a) a polysaccharide such as sodium alginate; sodium carmellose, Metallic salts of carboxymethyl cellulose such as carmellose calcium and croscarmellose sodium (or bridges thereof); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), low-substituted carboxymethyl starch sodium and the like can be mentioned.
  • the preferred third disintegrant is the following disintegrant component (3-3b) among the disintegrant components (3-3a); for example, carboxymethyl cellulose such as carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium and the like. Metal salt (or a crosslinked product thereof); sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), sodium carboxymethyl starch having a low degree of substitution, and the like.
  • the following disintegrant component (3-3c) for example, a metal salt of carboxymethyl cellulose such as carmellose calcium and croscarmellose sodium. (Or a crosslinked product thereof); Sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate) and the like can be exemplified.
  • the disintegrant in the form of a metal salt of an organic acid is 0 to 100% by mass, preferably 0.01 to 30% by mass, more preferably, with respect to the total amount of the (b-3) disintegrant. May be about 0.02 to 10% by mass (for example, 0.05 to 8% by mass); (b-3) the total amount of the disintegrant (b-3) depending on the type of the disintegrant and the like. On the other hand, for example, it may contain about 0 to 10% by mass, preferably 0.01 to 3% by mass, more preferably about 0.02 to 1% by mass, and does not contain (or substantially) a third disintegrant. (Not included in) is particularly preferable.
  • the total amount of the (b-3) disintegrant is preferably 0.1 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the (b-1) excipient. May be about 0.1 to 50 parts by mass, more preferably 0.5 to 30 parts by mass, more preferably about 1 to 25 parts by mass (for example, 1.5 to 20 parts by mass); 1) For example, 0.5 to 10 parts by mass, preferably 0.75 to 5 parts by mass, more preferably 0.1 to 4 parts by mass, and particularly 0.5 to 3 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the excipient. It may be a department.
  • the total amount of the (b-3) disintegrant is based on 100 parts by mass of the (b) carrier.
  • carrier can be used alone or in combination of two or more.
  • a carrier in the form of a metal salt of an organic acid (third carrier) or an alkali metal salt of an inorganic acid (fourth carrier) is used in excess of a predetermined ratio, the preparation will be colored or discolored. May be done.
  • a carrier in the form of an organic acid metal salt (third carrier) and / or an alkali metal salt of an inorganic acid (first) as long as the stability of the active ingredient is not impaired and the solid preparation is not significantly discolored or colored.
  • Carrier 4 may be used in combination with a carrier in the form of a non-metal salt (first carrier) and / or a carrier in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid (second carrier).
  • the carrier contains a carrier that is not in the form of a metal salt of an organic acid, discoloration and / or coloring can be effectively prevented for a long period of time.
  • the carrier is a carrier that is not in the form of a metal salt of an organic acid (a first carrier, that is, a carrier that does not contain or substantially does not contain a carrier in the form of a metal salt of an organic acid), or. Since it is a carrier in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid (second carrier), the solid preparation of the present invention does not discolor or color even when stored for a long period of time, and is excellent in stability.
  • the metal content of the metal salt of the organic acid is high. If the ratio is a predetermined small amount, discoloration or coloring of the solid preparation can be effectively suppressed.
  • the carrier is a metal salt of an organic acid in a proportion of 10% by mass or less (for example, 0 to 10% by mass), particularly 5% by mass or less (for example, 0 to 3% by mass) in terms of metal. It may contain a carrier in the form.
  • the ratio of the third carrier and the fourth carrier is 10% by mass or less (0 to 0 to) in terms of metal.
  • 10% by mass for example, 0 to 9% by mass, preferably 8% by mass or less (for example, 0.001 to 7.5% by mass), more preferably 7% by mass or less (for example, 0.01 to 6% by mass).
  • More preferably 5% by mass or less for example, 0.02 to 5% by mass
  • particularly 4.5% by mass or less for example, 0.05 to 3% by mass
  • 4% by mass or less for example, 0 to 3.5% by mass), particularly 3% by mass or less (for example, 0 to 2.5% by mass) may be used.
  • the metal content is calculated based on the metal content of the component and the ratio of the component to the entire carrier in the carrier containing a component whose structure can be specified, and the structure is obtained.
  • Carriers containing unspecified components were measured using atomic absorption spectrometry.
  • the metal content (particularly the metal content of the organic acid metal salt) of the binder is 5% by mass or less (for example, in terms of metal) with respect to the entire carrier (b). , 0.001 to 5% by mass), preferably 4% by mass or less (for example, 0.01 to 3.5% by mass), more preferably 3% by mass or less (for example, 0.05 to 2.5% by mass). It may be a degree.
  • the metal content (particularly the metal content of the organic acid metal salt) of the disintegrant (particularly including the disintegrant of the preferred embodiment) is 10% by mass or less (for example, in terms of metal) with respect to the entire carrier (b). , 0.001 to 9% by mass), preferably 8% by mass or less (for example, 0.01 to 7.5% by mass), more preferably 5% by mass or less (for example, 0.05 to 5% by mass), and more. It may be preferably about 4.5% by mass or less (for example, 0.1 to 3% by mass).
  • the solid preparation (or dysuria improving agent) of the present invention may further contain a lubricant.
  • the lubricant may be, for example, a water-soluble lubricant (for example, sodium lauryl sulfate; a water-soluble synthetic polymer of polyethylene glycol (polyethylene glycol 6000 or the like)), but the stability of the active ingredient. And from the viewpoint of suppressing discoloration or coloring of the solid preparation, a water-insoluble lubricant (for example, higher unsaturated fatty acid such as stearyl sodium fumarate or a metal salt thereof; stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, steer).
  • a water-soluble lubricant for example, higher unsaturated fatty acid such as stearyl sodium fumarate or a metal salt thereof; stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, steer.
  • Higher saturated fatty acids such as calcium phosphate or metal salts thereof (polyvalent metal salts); higher fatty acid esters such as glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, glycerin monostearate, and hardened oils; waxes such as carnauba wax, beeswax, lunauro, and mokuro Kind; Synthetic polymers such as paraffins such as liquid paraffin); Minerals such as talc.
  • These lubricants can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred lubricants are water-insoluble lubricants, in particular higher saturated fatty acids such as stearic acid and magnesium stearate or metal salts thereof (polyvalent metal salts); minerals such as talc.
  • the proportion of the lubricant used is smaller than that of the (b-1) excipient, even if the lubricant has the form of a metal salt, the effect on the coloring or discoloration of the pharmaceutical product is small. ..
  • the total amount of the lubricant is, for example, 0.01 to 20 parts by mass, preferably 0.1 to 10 parts by mass, and more preferably 0.3 with respect to 100 parts by mass of the (b-1) excipient. It may be about 7 parts by mass, more preferably about 0.5 to 5 parts by mass.
  • the total amount of the lubricant is, for example, 0.01 to 20 parts by mass, preferably 0.05 to 10 parts by mass, and more preferably 0.1 to 5 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the carrier (b). It may be a degree.
  • the coating agent examples include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, and eudragit (methacryl). Acid / acrylic acid copolymer) and the like are used.
  • the coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, or a polymer containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate ( It may be a gastric-soluble component composed of (eudragit, etc.). Further, the pharmaceutical product may be a capsule containing these enteric-soluble components and gastric-soluble components in the skin.
  • enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, or a polymer containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate
  • It may be a gastric-soluble component composed of (eudragit, etc.).
  • the pharmaceutical product may be a capsule containing these enteric-soluble components and gastric-soluble components in the skin.
  • additives can be appropriately used depending on the administration route, dosage form, and the like.
  • additives include, for example, disintegrant aids, antioxidants or antioxidants, stabilizers, preservatives or preservatives, bactericides or antibacterial agents, antistatic agents, flavoring agents or masking agents, colorants, etc. Examples include deodorants or fragrances, refreshing agents, antifoaming agents and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • a pharmaceutical composition or a physiologically active composition in combination with a carrier such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier
  • 2-oxapregnane represented by the above formula (1) which is (a) an active ingredient
  • the content of the compound or its pharmaceutically acceptable salt depends on the species, age, body weight, and condition (general condition, medical condition, presence or absence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, etc. It can be appropriately selected depending on the situation, but is, for example, 0.1 to 20% by mass, preferably 0.5 to 15% by mass, and more preferably 1 to 10% by mass per unit preparation (for example, one tablet). May be good.
  • the dysuria improving agent (pharmaceutical composition or preparation) of the present invention uses a conventional formulation method, for example, described in the 18th revised Japanese Pharmacopoeia, using a carrier component, an additive if necessary, etc. in addition to the active ingredient. It can be prepared by a production method or a method according to this production method.
  • the 2-oxapregnan compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a known compound as described above, has been used for many years, and has high stability and safety.
  • the dysuria improving agent (pharmaceutical composition or preparation) of the present invention is a human and non-human animal, usually a mammal (for example, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.). Can be safely administered.
  • the dose can be selected according to the species, age, body weight, and condition (general condition, medical condition, presence or absence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, and the like.
  • the dose (daily dose) to humans is, for example, 0.01 to 100 mg / day, preferably 0.05 to 75 mg / day (for example, 0.1) in terms of the compound represented by the formula (1). It may be about 50 mg / day), particularly 0.1 to 30 mg / day (for example, 0.5 to 25 mg / day, particularly 1 to 20 mg / day).
  • the administration method may be oral administration, local administration or parenteral administration (for example, rectal administration, vaginal administration, etc.).
  • the dysuria improving agent (pharmaceutical composition or preparation) of the present invention is orally administered.
  • the number of administrations is not particularly limited, and may be, for example, once a day, or may be a plurality of times a day (for example, 2 to 3 times) as needed.
  • the 2-oxapregnan compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as an active ingredient to an object having dysuria, or the dysuria improving agent (pharmaceutical composition or preparation).
  • the dysuria improving agent pharmaceutical composition or preparation
  • the urination disorder improving agent pharmaceutical composition or preparation for alleviating (and improving or promoting urination); the above-mentioned 2-for producing the urination disorder improving agent, urination improving agent or urination promoting agent.
  • the above-mentioned 2-for producing the urination disorder improving agent, urination improving agent or urination promoting agent also includes the use of oxapregnan compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (A) Preferred embodiments of the present invention are as follows.
  • (A-1) The proportion of the carrier (first carrier) not in the form of a metal salt and / or the carrier (second carrier) in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid is in the total (b) carrier. 50% by mass or more (for example, 55 to 99.5% by mass), preferably 60% by mass or more (for example, 65 to 99% by mass), more preferably 70% by mass or more (for example, 75 to 99% by mass), in particular. It is 80% by mass or more (for example, 85 to 98.5% by mass).
  • the first carrier contains at least an organic carrier (organic carrier).
  • the first carrier is a saccharide such as lactose (or lactose hydrate) or sugar alcohols, starches such as corn starch, and an alpha.
  • Soluble starch such as chemical starch, crystalline cellulose, polysaccharides such as carboxymethyl cellulose (carmellose, CMC), polyvinylpyrrolidone polymers (polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer) and other copolymers (copolyvidone).
  • Cross-linked polyvinylpyrrolidone crosspovidone
  • polyvinyl alcohol PVA
  • carboxyvinyl polymer poly (meth) acrylic acid polymer
  • polylactic acid synthetic polymers such as polyethylene glycol, ethyl cellulose (EC), low substitution degree. It contains at least one selected from cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), silicon oxides such as light anhydrous silicic acid, silicon dioxide and hydrous silicon dioxide, and waxes such as honeydew.
  • cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
  • silicon oxides such as light anhydrous silicic acid, silicon dioxide and hydrous silicon dioxide
  • waxes such as honeydew.
  • the first carrier is a saccharide such as lactose (or lactose hydrate) or sugar alcohols, starches such as corn starch, alpha. It contains at least one selected from soluble starches such as starches, polysaccharides such as crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone polymers such as povidone and crospovidone, and silicon oxides such as light anhydrous silicic acid, silicon dioxide and hydrous silicon dioxide.
  • soluble starches such as starches
  • polysaccharides such as crystalline cellulose
  • polyvinylpyrrolidone polymers such as povidone and crospovidone
  • silicon oxides such as light anhydrous silicic acid, silicon dioxide and hydrous silicon dioxide.
  • the first carrier is a saccharide such as lactose (or lactose hydrate) or a sugar alcohol, a starch such as corn starch, or an alpha. It contains at least one selected from soluble starches such as starches, polysaccharides such as crystalline cellulose, and polyvinylpyrrolidone polymers such as povidone and crospovidone.
  • the second carrier is an alkaline soil of at least one inorganic acid selected from sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid and silicic acid. Contains an inorganic carrier that is a metal salt.
  • the carrier (b) is the first carrier.
  • the carrier (b) contains an excipient, a binder and / or a disintegrant, and the excipient 100.
  • the ratio of the binder to parts by mass is 0 to 15 parts by mass, and the ratio of the disintegrant is 1 to 25 parts by mass.
  • the carrier contains an excipient and a binder and / or a disintegrant, and at least the excipient is not in the form of a metal salt (the first corresponding to the first carrier).
  • Excipient of and / or an excipient of a polyvalent metal salt of an inorganic acid (a second excipient corresponding to the second carrier).
  • the excipient (first excipient) not in the form of a metal salt is a saccharide or a polysaccharide alcohol, a starch such as corn starch, a crystalline cellulose or the like.
  • the first excipient contains at least one selected from saccharides or sugar alcohols, starches such as corn starch, and polysaccharides such as crystalline cellulose.
  • the excipient (second excipient) of the polyvalent metal salt of the inorganic acid is sulfuric acid, phosphoric acid, or carbonic acid.
  • the excipient and at least the disintegrant among the binder and the disintegrant are contained, and at least the excipient is a metal salt. Contains excipients not in the form of (ie, the first excipient corresponding to the first carrier) (ie, does not include excipients in the form of metal salts).
  • the binder and / or the disintegrant is a binder and / or a disintegrant in the form of a metal salt of an organic acid (third).
  • a more preferable aspect of the present invention is as follows.
  • (C-1) In a solid preparation containing at least (a) an active ingredient and (b) a carrier, the excipient as a carrier is the excipient component (1-1c) and the first excipient of the first excipient. 2 Contains at least one selected from the excipient component (2-1c) of the excipient.
  • the carrier In the above aspect (C-1), the carrier comprises a binder and / or a disintegrant, and the binder is selected from the binder component (1-2c) of the first binder.
  • the disintegrant is at least one of the first disintegrant, the disintegrant component (1-3c), the second disintegrant, the disintegrant component (2-3c), and the third disintegrant. It contains at least one selected from the disintegrant component (3-3c) which is a disintegrant.
  • the disintegrant is the disintegrant component (1-3c) which is the first disintegrant and the disintegrant component (2-3c) which is the second disintegrant.
  • the excipient particularly, the excipient component (1-1b) (2-1b) of the preferred embodiment, particularly.
  • the ratio of the binder (particularly, the binder component (1-2c) of a preferred embodiment) to 100 parts by mass (including the excipient component (1-1c) (2-1c)) is 0. It is to 15 parts by mass, and the ratio of the disintegrant (particularly, the disintegrant component (1-3c) and / or (3-3c) of the preferred embodiment is contained) is 1 to 25 parts by mass.
  • (D) Specific preferred embodiments of the present invention are as follows.
  • (D-1) In a solid preparation containing at least (a) an active ingredient and (b) a carrier, the carrier contains an excipient and at least a disintegrant of a binder and / or a disintegrant, and the excipient.
  • the carrier contains an excipient and at least a disintegrant of a binder and / or a disintegrant, and the excipient.
  • the binder is at least one selected from polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone) and ethyl cellulose
  • the disintegrant is pregelatinized starch.
  • Crospovidone and at least one selected from low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the binder (particularly, the binder of the preferred embodiment is contained) is contained in 100 parts by mass of the excipient (particularly, the excipient of the preferred embodiment is included). ) Is 0 to 10 parts by mass, and the disintegrant is 1 to 20 parts by mass.
  • the proportion of the metal salt in the carrier is 10% by mass or less (for example, 0 to 9% by mass), preferably 8% by mass or less (for example, 0) in terms of metal. -7% by mass), more preferably 5% by mass or less (for example, 0 to 4.5% by mass), more preferably 4% by mass or less (for example, 0 to 3.5% by mass), particularly 3% by mass or less (for example, 0). ⁇ 2.5% by mass).
  • the ratio of the metal salt (third carrier) of the organic acid in the carrier is 10% by mass or less (for example, 0 to 9% by mass) in terms of metal, preferably 8. Mass% or less (for example, 0 to 7% by mass), more preferably 5% by mass or less (for example, 0 to 4.5% by mass), more preferably 4% by mass or less (for example, 0 to 3.5% by mass), particularly 3 It is mass% or less (for example, 0 to 2.5 mass%).
  • the metal salt is an alkali metal salt and / or an alkaline earth metal salt.
  • the metal salt is a sodium salt and / or a calcium salt.
  • the carrier does not contain an alkali metal salt of an inorganic acid and an alkali metal halide (fourth carrier).
  • the solid pharmaceutical product of the present invention may be specified by combining the items described in the present specification and aspects (A) to (E) thereof.
  • Test Example 1 Using a rat lower urinary tract obstruction model as a test system, the test substance was repeatedly orally administered to this lower urinary tract obstruction model for 2 weeks, and the effect of the lower urinary tract obstruction model on urinary function was investigated.
  • the rat female, Crl: CD (SD), 8 weeks old; Charles River Laboratories Japan
  • the test substance was applied once a day for 2 weeks.
  • catheter placement in the bladder under anesthesia, cystometry under no anesthesia, cystometry under urethane anesthesia, euthanasia under deep anesthesia, tissue (bladder, bladder, The kidney) was removed.
  • the rats were used without performing lower urinary tract obstruction surgery.
  • test system test substance and dosage are as follows.
  • Urination efficiency (%) [(urination volume (mL)) / (urination volume (mL) + residual urine volume (mL))] x 100
  • Bladder capacity The bladder capacity was calculated from the amount of urination and the amount of residual urine by the following formula.
  • Bladder capacity (mL) urination volume (mL) + residual urine volume (mL)
  • FIGS. 1 to 6 show the results of residual urine volume, urination efficiency, bladder capacity, wet weight of excised tissue (bladder, kidney) and survival rate in a female rat lower urinary tract obstruction model.
  • FIG. 1 shows the relationship between the residual urine volume and the test substance
  • FIG. 2 shows the relationship between the urination efficiency and the test substance.
  • FIG. 3 shows the relationship between the bladder capacity and the test substance
  • FIGS. 4 and 5 show the relationship between the wet weight of the bladder and the kidney and the test substance
  • FIG. 6 shows the relationship between the survival rate and the test substance.
  • the B group (B3 group and B10 group) significantly increased the residual urine volume and the bladder capacity and decreased the urination efficiency as compared with the control group (solvent group).
  • the group A significantly reduced the residual urine volume and the bladder capacity and increased the urination efficiency as compared with the control group.
  • Group A acted in a direction that significantly suppressed the increase in bladder and renal wet weight associated with lower urinary tract obstruction, while Group B acted in a direction that rather increased it. ..
  • the group B did not improve the urinary function, or rather acted to worsen it, whereas the group A significantly improved the urinary function that decreased with the obstruction of the lower urinary tract. Furthermore, since group A significantly improved urinary function in the lower urinary tract obstruction model system of female rats without prostate, it can be seen that compound A improves dysuria regardless of the presence or absence of benign prostatic hyperplasia.
  • progesterone which increases during pregnancy, relaxes the organs around the uterus, including the bladder. It has also been reported that pregnancy and progesterone affect bladder muscarinic receptors to increase bladder capacity and suppress bladder contraction in rats (Pharmacology. 50 (3): 192-200.1995). In addition to relaxation by progesterone, the bladder is functionally hypotonic due to mechanical compression from the back by the pregnant uterus. Therefore, residual urine and vesicoureteral reflux phenomenon may occur.
  • Group B has a strong progesterone-like action and is thought to suppress bladder contraction by the above mechanism.However, in a pathological model in which bladder function is strongly impaired, such as the female lower urinary tract obstruction model, in group B It is possible that compound B excessively suppressed bladder contraction and worsened the condition.
  • compound A has a mild antiprogesterone effect.
  • the sexual cycle of female rats is about 4 days, and in group A, compound A antagonizes endogenous progesterone, which increases with the sexual cycle, and is protective against further suppression of bladder function in the lower urinary tract obstruction model. It is possible that it acted on.
  • Test Example 2 Using a rat lower urinary tract obstruction model as a test system, the test substance was repeatedly orally administered to this lower urinary tract obstruction model for 14 days, and the effect of the lower urinary tract obstruction model on urinary function was investigated.
  • the lower urinary tract obstruction model is not a benign prostatic hyperplasia model with an enlarged prostate.
  • the rat male, Crl: CD (SD), 8 weeks old; Charles River Laboratories Japan
  • the test substance was applied once / day for 14 days.
  • Repeated oral administration was performed, and after the administration was completed, catheter placement was performed in the bladder under anesthesia, and cystometry was performed without anesthesia to evaluate the residual urine volume and micturition efficiency.
  • test substances and doses in the test system are as follows.
  • Dutasteride is a 5 ⁇ -reductase inhibitor.
  • group A had a stronger effect of improving urinary function (residual urine volume, urinary efficiency) than group C (dutasteride).
  • Test Example 3 The relationship between the bladder and urethral contraction reaction and the test substance in older male rats (22 weeks old; Charles River Laboratories, Japan) was investigated.
  • the rat is a model in which the prostate is predicted to be enlarged due to the old age.
  • the test substance was repeatedly orally administered once / day to the above-mentioned old male rats for 2 weeks, and then the bladder specimen was removed. Then, using a bladder specimen, a constant temperature (37 ° C.) magnus tube filled with a physiological salt solution aerated with 95% O 2-5 % CO 2 gas was suspended at a static tension of about 9.8 mN, and a square wave was passed.
  • Wall electrical stimulation EFS, Amplitude; 0.3 ms, Frequency; 1, 2, 5, 10, 20 Hz, Duration; 5s
  • Carbachol CH, 100 nmol / L-100 ⁇ mol / L
  • KCl 40, 80 mmol
  • test substances and doses in the test system are as follows.
  • Test Example 4 As a model of dysuria, a model of dysuria associated with diabetes was prepared and evaluated for dysuria as follows. It should be noted that this model is a dysuria model associated with neuropathy and smooth muscle contraction without benign prostatic hyperplasia.
  • Rats Male, Crl: CD (SD), 5 weeks old; Charles River Laboratories, Japan
  • Streptozotocin (STZ) was administered as the above-mentioned citric acid buffer solution having a concentration of 5 mg / mL.
  • streptozotocin Approximately one week after administration of streptozotocin (STZ), body weight and fasting blood glucose were measured, and in the streptozotocin (STZ) -administered group (second group), individuals with a fasting blood glucose level of 300 mg / dL or more were induced to develop diabetes. Adopted as an animal. These diabetes-inducing animals are models with no abnormalities in the prostate (not benign prostatic hyperplasia). Diabetes-induced animals (models) were grouped into three groups by multivariable blocking allocation based on body weight and fasting blood glucose levels.
  • test substances and doses in the test system are as follows.
  • Urination parameters The obtained data on bladder pressure, micturition volume and residual urine volume were analyzed, and bladder volume (mL), residual urine volume (mL), and micturition efficiency (%) were determined for each urination as urination parameters. For these urination parameters, the average value of the two measured values was calculated and used as the measured value of each individual.
  • Tissue weight The weight of the entire prostate was calculated from the weight of the ventral lobe of the prostate and the dorsal lobe of the prostate. The weights of the prostate, seminal vesicles, bladder and kidneys were converted into tissue weight per 100 g of body weight. Further, for the A3 group and the A10 group to which the compound A was administered, the suppression rate of the weight of the prostate and the seminal vesicle was calculated with respect to the weight of the prostate and the seminal vesicle of the solvent group (up to the first decimal place).
  • the mean value and standard deviation of each group were calculated for the final body weight, tissue weight per 100 g of body weight (prostate, seminal vesicles, bladder and kidney), blood glucose level, and various urination parameters.
  • tissue weight per 100 g of body weight prostate, seminal vesicles, bladder and kidney
  • blood glucose level and various urination parameters.
  • a significant difference test was performed using a SAS statistical analysis system (SAS version 9.4; manufactured by SAS Institute Japan Co., Ltd.). Student's t-test on both sides was performed between the normal group and the solvent group, and it was judged that there was a statistically significant difference in the risk rate of less than 5%.
  • Williams' multiple comparison test was performed between the solvent group and the A3 group and the A10 group, and it was judged that there was a statistically significant difference in the risk rate of less than 2.5%.
  • Bladder contractile force by nomogram analysis: The maximum urinary flow rate (mL / sec) and the maximum intravesical pressure during urinary flow (cmH 2 O) were determined by cystometry (CMG) under anesthesia, and the bladder contractile force during urination of each group was evaluated. That is, for each group, the average values of the maximum urinary flow rate Qmax (mL / sec), the maximum bladder pressure PdetQmax (cmH 2 O), and the bladder capacity BC (mL) were obtained, and the bladder at the maximum urinary flow on the X-axis was obtained. The maximum urinary flow rate / bladder capacity is plotted on the Y-axis with respect to the internal pressure / bladder capacity. It was judged.
  • compound A has no therapeutic effect on diabetes.
  • dysuria develops without enlargement of the prostate.
  • CMG cystometry
  • FIGS. 14 to 16 The analysis results of the cystometry (CMG) measurement data under anesthesia are shown in FIGS. 14 to 16.
  • CMG cystometry
  • the bladder volume and residual urine volume were significantly increased and the urination efficiency was significantly decreased as compared with the normal group.
  • the residual urine volume was significantly reduced in the A3 group as compared with the solvent group (control group).
  • P 0.0336, Williams' multiple comparison test.
  • the urination efficiency was improved in the A3 group and the A10 group.
  • the A3 group and the A10 group are farther from the origin than the solvent group (control group), so that it is judged that the bladder contractile force at the time of urination is strong.
  • compound A has no therapeutic effect on diabetes (A3 group and A10 group), and even in a diabetes-induced model in which the prostate is not enlarged, dysuria can be significantly improved.
  • Test Example 5 Antiprogesterone activity was measured for compound A and compound D (mifepristone). That is, the test substance was repeatedly administered to the ovariectomized rat as a test system together with the sex hormone, and the antiprogesterone action (antiprogesterone activity) was indexed by the change in uterine weight (suppressive action against weight increase) associated with the formation of rat decidua. It was investigated.
  • estrone 5 ⁇ g / animal was administered once / day. It was administered subcutaneously for 3 days. After a 1-day rest period, a low dose of estrone (1 ⁇ g / animal) was subcutaneously administered, progesterone (6 mg / kg) was intramuscularly administered, and the test substance was orally administered once a day for 8 days from the next day.
  • test substances and doses in the test system are as follows.
  • Test Example 6 As described below, a dysuria model associated with streptozotocin-induced diabetes was prepared as a dysuria model according to Test Example 4, and the effects of the compounds A and C on the dysuria were evaluated. It should be noted that this model is a dysuria model associated with neuropathy and smooth muscle contraction without benign prostatic hyperplasia.
  • Rats Male, Crl: CD (SD), 5 weeks old; Charles River Laboratories, Japan
  • Rats were weighed and grouped into two groups based on their body weight.
  • the day after grouping the first group was intraperitoneally administered with 0.1 mmol / L citric acid buffer (pH 4.5) (10 mL / kg), and the second group was given streptozosine (STZ; Sigma-aldrich).
  • STZ streptozosine
  • Streptozotocin (STZ) was administered as the above-mentioned citric acid buffer solution having a concentration of 5 mg / mL.
  • streptozotocin Approximately one week after administration of streptozotocin (STZ), body weight and fasting blood glucose were measured, and in the streptozotocin (STZ) -administered group (second group), individuals with a fasting blood glucose level of 300 mg / dL or more were induced to develop diabetes. Adopted as an animal. These diabetes-inducing animals are models with no abnormalities in the prostate (not benign prostatic hyperplasia). Diabetes-induced animals (models) were grouped into three groups by multivariable blocking allocation based on body weight and fasting blood glucose levels.
  • Grouped diabetes induction models include 0.5v / v% polysorbate 80 solution (0.5% P) (10 mL / kg), compound A (3 mg / kg) or compound C (dutasteride) (0.3 mg / kg). Was orally administered once a day only on weekdays with a 4-week administration schedule.
  • 0.5v / v% polysorbate 80 solution (0.5% P) (10 mL / kg) was orally administered to the first group on the same administration schedule as above (normal group).
  • a cannula was inserted and fixed to the apex of the bladder under isoflurane anesthesia, and cystometry (Cystometogram, CMG) was performed in the order of awakening and urethane anesthesia to measure bladder pressure, micturition volume and residual urine volume. ..
  • cystometry Cystometogram, CMG
  • blood was collected under deep isoflurane anesthesia, and then the prostate (abdominal lobe, dorsal lobe) was removed and the weight of each was measured.
  • the blood glucose level in the collected blood was measured.
  • test substances and doses in the test system are as follows.
  • Urination parameter In the same manner as in Test Example 4, the residual urine volume (mL) and urination efficiency (%) were obtained for each urination as urination parameters, and the average value of the two measured values was measured for each individual. It was set as a value.
  • Prostate weight In the same manner as in Test Example 4, the weight of the prostate (abdominal lobe, dorsal lobe and whole) was converted into the tissue weight per 100 g of body weight. In addition, for the A3 group to which the compound A was administered and the C0.3 group to which the compound C was administered, the suppression rate of the weight of the prostate was calculated with respect to the weight of the prostate in the solvent group (up to the first decimal place).
  • Bladder contractile force by nomogram analysis: The bladder contractile force during urination of each group was evaluated in the same manner as in Test Example 4. In addition, the maximum urinary flow rate / bladder capacity is plotted on the Y-axis with respect to the bladder internal pressure / bladder capacity at the time of maximum urinary flow on the X-axis. It was judged that the farther the bladder was, the stronger the bladder contractile force was.
  • FIGS. 19 and 20 cystometry (CMG) data under awakening
  • FIG. 21 nomogram analysis result
  • the A3 group and the C0.3 group significantly atrophied the weights of the abdominal lobe of the prostate, the dorsal lobe of the prostate, and the entire prostate with respect to the solvent group (P ⁇ 0.05). Since there is no significant difference in prostate weight between the normal group and the solvent group, the diabetes induction model is a model in which the prostate is not enlarged. In such a diabetes model, the A3 group and the C0.3 group did not statistically affect the blood glucose level of the solvent group as in Test Example 4, so that the compound A and the compound C had diabetes. It was confirmed that no therapeutic effect was observed.
  • CMG Residual urine volume and urination efficiency
  • compound A (A3 group) has no therapeutic effect on diabetes, and even in a diabetes-induced model in which the prostate is not enlarged, dysuria can be significantly improved.
  • Examples 1 to 7 and Reference Examples 1 to 6 [Discoloration test] Add 99 parts by mass of the following carrier to 1 part by mass of the following active ingredient, mix in a dairy pot, put 100 mg of the obtained mixture (sample) in a cylindrical screw tube bottle (1 cm in diameter), and place in a constant temperature room. Stored under conditions of temperature 40 ° C. and relative humidity 75%, with a storage period of 2 weeks, 4 weeks and 6 weeks (and 8 weeks for some carriers) for the color difference ( ⁇ E * ) of the original mixture. The color difference ( ⁇ E * ) was evaluated.
  • a cylindrical screw tube bottle (diameter 1 cm) filled with 100 mg of a sample using an L * a * b * colorimeter (“spectral colorimeter” manufactured by Konica Minolta Co., Ltd.) is used to measure the color difference ( ⁇ E * ).
  • the color difference ( ⁇ E * ) was measured by irradiating light from the bottom surface of the above.
  • coloring or discoloration if the color difference ( ⁇ E * ) is 3 or more during the storage period of 4 weeks, coloring can be visually confirmed, and if the color difference ( ⁇ E * ) is less than 3, it is evaluated that no coloring or discoloration is observed. did.
  • the carrier there are cases where the excipient and / or the disintegrant is classified as a binder and the excipient is classified as a disintegrant.
  • the carrier is classified as a disintegrant as follows for convenience. , Excipients, disintegrants and lubricants are classified and labeled.
  • A-1 Lactose hydrate: "Dilactos S” manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • A-3 Corn starch: Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.
  • B-1 Pregelatinized starch: "Swelstar PD-1" manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • B-2 Crosspovidon: BASF's "Kollidon CL”
  • B-3 Low degree of substitution Hydroxypropyl cellulose: "L-HPC” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • B-4 Carmellose Calcium: "ECG-505" manufactured by Gotoku Yakuhin Co., Ltd.
  • B-5 Cross-Carmelose Sodium: "KICOLATE” manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • B-6 Sodium starch glycolate: "EXPLOTAB” manufactured by JRS PHARMA Co., Ltd.
  • C-1 Magnesium stearate: “Magnesium stearate” manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd. (magnesium content in magnesium stearate: 4.11% by mass)
  • C-2 Talc: “Lisbran” manufactured by Kihara Kasei Co., Ltd.
  • C-3 Stearic acid: "Koriwax S Fine” manufactured by BASF Japan Ltd. The evaluation results of the color difference ( ⁇ E * ) are shown in Table 3 and FIGS. 22 to 23.
  • Examples 1 to 7 substantially do not contain a carrier in the form of an organic acid metal salt, or a carrier in the form of a polyvalent metal salt of an inorganic acid.
  • the color difference ⁇ E * is 3 or less, and discoloration or coloring of the solid preparation is effectively prevented.
  • C-1 magnesium stearate as a lubricant showed a tendency to increase the color difference ⁇ E * due to the extension of the storage period, but although it formed a metal salt, it was highly hydrophobic. Probably because the color difference ⁇ E * is small, the stability of the active ingredient is not impaired.
  • C-2 talc has a small color difference ⁇ E * over a long period of time
  • C-3 stearic acid, which is a water-insoluble and hydrophobic higher saturated fatty acid, has a color difference ⁇ E * when the storage period is long. However, the color difference ⁇ E * is small, coloring is suppressed, and the stability of the active ingredient is not impaired.
  • the color difference ⁇ E * is small and the stability of the active ingredient is not impaired.
  • A-2 crystalline cellulose
  • B-1 pregelatinized starch showed a small color difference ⁇ E * and no tendency to increase the color difference ⁇ E * even when the storage period was extended to 4 weeks.
  • Example 8 The samples (A-1 to A-4, B-1 to B-6, C-1) of Examples 1 to 7 and Reference Examples 1 to 4 were subjected to conditions of a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% in a constant temperature room. The mixture was stored for 32 weeks and the change in color difference ( ⁇ E * ) was evaluated with respect to the color difference ( ⁇ E * ) of the initial mixture.
  • A-1 lactose hydrate
  • A-2 crystalline cellulose
  • A-3 corn starch
  • B-1 pregelatinized starch, which are carriers (excipients, disintegrants) that do not form metal salts
  • B-2 crospovidone
  • B-3 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the color difference ⁇ E * was small even after storage for 32 weeks, and no discoloration was observed.
  • the carrier forms a metal salt such as A-4: anhydrous calcium hydrogen phosphate, it may have a great influence on the coloring or discoloration of the solid preparation, probably because it is a polyvalent metal salt of an inorganic acid.
  • C-1 magnesium stearate formed a metal salt, it was water-insoluble and highly hydrophobic, and the color difference ⁇ E * was small even after storage for 32 weeks.
  • Example 9 A different amount of each of the two carriers (A-1: lactose hydrate, A-2: crystalline cellulose) was added to 1 part by mass of the above active ingredient and mixed in a dairy pot to obtain a mixture (sample). 100 mg was placed in a cylindrical screw tube bottle (1 cm in diameter) and stored in a constant temperature room at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% for 8 weeks. * ) Changes were evaluated. The results are shown in Table 4 and FIGS. 24 to 25.
  • Example 10 As shown in Table 5 below, the blending amount of one selected from carmellose, carmellose calcium and croscarmellose sodium as a disintegrant is added to the active ingredient and excipients (lactose hydrate, crystalline cellulose). Mix (0, 7, 14, 35, 70, 105, 140 mg) and store in a constant temperature room at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% for 1 week, and the color difference of the original mixture ( ⁇ E * ). The change in color difference ( ⁇ E * ) was evaluated. The results are shown in Table 6 and FIG.
  • the color difference ( ⁇ E * ) of the disintegrants (calcium carmellose and sodium croscarmellose), which are metal salts of organic acids, tended to increase as the metal content increased.
  • the color difference ( ⁇ E * ) was 1.34 and 2.50, respectively, which was less than 3 even when the metal content was 140 mg, which was the highest, and the color was visually discolored. was not seen.
  • carmellose that is not in the form of a metal salt
  • disintegrant carmellose calcium and croscarmellose sodium
  • carmellose that is not in the form of a metal salt has a color difference. ( ⁇ E * ) was small and no discoloration was observed for a long period of time.
  • composition Produced by mixing 75 g of active ingredient, excipient (2790 g of lactose hydrate, 1500 g of crystalline cellulose, 450 g of corn starch), disintegrant (90 g of pregelatinized starch) and lubricant (45 g of magnesium stearate). The mixture was tableted to prepare a tablet (2.5 mg tablet) containing the ingredients shown in Table 8 below.
  • composition Produced by mixing 300 g of active ingredient, excipient (lactose hydrate 2415 g, crystalline cellulose 1290 g, corn starch 450 g), disintegrant (pregelatinized starch 450 g) and lubricant (magnesium stearate 45 g).
  • excipient lactose hydrate 2415 g, crystalline cellulose 1290 g, corn starch 450 g
  • disintegrant pregelatinized starch 450 g
  • lubricant magnesium stearate 45 g
  • the solid preparation (or dysuria improving agent) of the present invention enhances the stability of the 2-oxapregnane compound represented by the formula (1), and causes urinary disorders such as residual urine feeling, urinary incontinence, urinary incontinence, and frequent urination. Can be effectively improved. Therefore, it is possible to improve and improve the quality of life of humans (particularly elderly people) suffering from dysuria.

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Abstract

安定性に優れ、前立腺肥大の程度又は有無にかかわらず、排尿障害を治療又は改善（若しくは緩和）するのに有用な固形製剤を提供する。　固形製剤は、有効成分としての下記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物と、担体とを含み、担体が、金属塩の形態ではない第１の担体及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である第２の担体を含む。（式中、Ｒ１～Ｒ３はメチル基などのアルキル基を示し、Ｒ４はアセチル基などのアルキルカルボニル基を示し、Ｘは塩素原子などのハロゲン原子を示し、Ｙはステロイド骨格の１１位、１５位又は１６位に結合したヒドロキシル基又はオキソ基を示す）

Description

固形製剤
　本発明は、プレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、残尿感などの排尿障害を改善するために有用な固形製剤（又は排尿障害改善剤）に関する。
　高齢化社会が進行するにつれて、高齢者での排尿障害、例えば、排尿しにくさ、残尿感、頻尿、尿失禁などの疾患又は症状を改善又は緩和することが重要となっている。このような排尿障害を改善する改善剤として、特開平５－１５５７７３号公報（特許文献１）には、頻尿若しくは尿失禁などの排尿障害の治療予防に有効なキサンチン誘導体が記載され、特開平８－３０４５号公報（特許文献２）には、Ｎ－置換インドール誘導体を有効成分とする排尿障害改善薬が記載されている。ＷＯ２０１２／０２０７４９（特許文献３）には、トリアジン誘導体及びそれを含有する鎮痛作用又は排尿障害改善作用を有する医薬組成物が記載されている。
　また、排尿障害改善薬として、α１遮断薬、５α－リダクターゼ阻害剤などが市販されており、５α－リダクターゼ阻害剤は、テストステロンからのジヒドロテストステロンの生成を抑制し、肥大した前立腺を縮小させ排尿障害を改善する。
　特開昭６１－２０４１９８号公報（特許文献４）及びEndocrine Journal 1994, 41(4), 445-452（非特許文献１）には、抗男性ホルモン剤としてＴＺＰ－４２３８（１７α－アセトキシ－６－クロロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン）が記載され、ＴＺＰ－４２３８は、前立腺肥大及び前立腺癌などの疾患の治療に有用であることも記載されている。
　また、特許第２５９１６４０号公報（特許文献５）には、抗男性ホルモン活性を有する化合物として、１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオンなどの２－オキサプレグナン化合物が記載されている。この文献には、前記化合物が、アンドロゲン依存性疾病、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛症などの治療剤として有用であることが記載されている。
　また、植物製剤に関し、特開２０１１－２０９７２号公報（特許文献６）には、ノコギリヤシ果実抽出液を含み、オレイン酸、ミリスチン酸を１：０～２：３で含む排尿障害改善剤が記載されている。この特許文献６には、高齢化に伴って男性では前立腺が肥大し、尿道に近い部分（尿道周囲腺）が増殖して大きくなる（機械的閉塞）とともに、ジヒドロテストステロンが前立腺に蓄積することにより、前立腺肥大症（benign prostate hyperplasia、BPH）が起こることが記載され、前立腺肥大症の症状として、排尿しにくさ、頻尿などの下部尿路症状が挙げられると記載されている。
　しかし、前立腺の肥大が必ずしも排尿障害をもたらすものではない。例えば、World Journal of Urology, 13, 9-13 (1995)（非特許文献２）には、前立腺のサイズと尿道の閉塞との間に統計的に有意な関係があるが、排尿障害の症状と尿道の閉塞の程度又は前立腺のサイズとに相関がないことが報告されている。
　The Journal of Urology, 150, 351-358 August 1993（非特許文献３）には、前立腺のサイズと残尿量とに相関がないこと、残尿量、前立腺のサイズと種々の症状とに相関がないことが報告されている。具体的には、良性の前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia, BPH）患者における相関マトリックスが記載され、比較的大きなサンプルサイズにもかかわらず、症状の重症度と、残尿量、前立腺サイズ又は前立腺特異性抗原（PSA）レベルとの間に統計的に有意な関係がなかったことが記載され、BPHの特性でもある前立腺の肥大は、症状または生理学的下部閉塞のいずれかの生成における決定的な要因ではないこと、並びに、ある患者（個体）では、尿道周囲における過形成の程度が小さくても、生理学的障害を引き起こす可能性があり、一方、他の患者（個体）では、障害を起こさずにかなりの過形成が起こる可能性があることが記載されている。
　そのため、前立腺の肥大の程度や有無に拘わらず排尿障害を有効に治療又は改善することが求められている。さらに、排尿障害の治療では、高齢者などの患者に対して長期間に亘り投与されるため、高い治療効果とともに高い安全性が要求される。
特開平５－１５５７７３号公報（特許請求の範囲） 特開平８－３０４５号公報（特許請求の範囲） ＷＯ２０１２／０２０７４９（請求の範囲） 特開昭６１－２０４１９８号公報（特許請求の範囲、第１頁右欄） 特許第２５９１６４０号公報（特許請求の範囲、第１１欄４９行～第１２欄４９行） 特開２０１１－２０９７２号公報（特許請求の範囲、［０００２］）
Endocrine Journal 1994, 41(4), 445-452 World Journal of Urology, 13, 9-13 (1995) （Summary） The Journal of Urology, 150, 351-358 August 1993（第３５４頁右欄５行～１０行、第３５５頁左欄下から９行～右欄６行、Table 3、Table 5）
　従って、本発明の目的は、排尿障害を治療又は改善（若しくは緩和）するのに有用な固形製剤（又は排尿障害改善剤）を提供することにある。
　本発明の他の目的は、長期間に亘り変色又は着色することがなく、安定性に優れる固形製剤（又は排尿障害改善剤）を提供することにある。
　本発明の他の目的は、安全性が高く、長期間に亘り投与しても、高い治療又は改善効果で排尿障害を治療又は改善するのに有用な固形製剤（又は排尿障害改善剤）を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、前立腺肥大の程度又は有無にかかわらず、排尿障害を治療又は緩和するのに有用な固形製剤（又は排尿障害改善剤）を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため、ステロイド骨格の２位にオキソ基を有し、高い抗アンドロゲン活性を有する２－オキサプレグナン化合物と排尿障害との関係について鋭意検討した結果、高い抗アンドロゲン活性を有する２－オキサプレグナン化合物であっても、ステロイド骨格の所定の部位のヒドロキシル基又はオキソ基の有無により、排尿障害の改善に大きな差異が認められることを見いだした。すなわち、ステロイド骨格の所定の部位にヒドロキシル基が置換していない化合物では、高い抗アンドロゲン活性を有するにも拘わらず、前立腺肥大が認められない被験体では排尿障害に対して全く治療効果を示さないのに対して、ステロイド骨格の所定の部位にヒドロキシル基又はオキソ基が置換した化合物を用いると、前立腺肥大の有無に拘わらず、排尿障害に対して高い治療又は改善効果を示すことを見いだした。さらに、前記２－オキサプレグナン化合物を含む固形製剤において、有機酸金属塩の形態の担体が固形製剤の変色又は着色をもたらすことを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
　すなわち、本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、少なくとも（ａ）有効成分と（ｂ）担体とを含む固形製剤であって、前記（ａ）有効成分が、下記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記（ｂ）担体が、金属塩の形態ではない第１の担体及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である第２の担体を含む。なお、下記式（１）のステロイド骨格には位置番号を付している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子又はアルキルカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはステロイド骨格の１１位、１５位又は１６位に結合したヒドロキシル基又はオキソ基を示す）
　Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、Ｒ４は、低級アルカノイル基又はアシル基（Ｃ１－４アルキル－カルボニル基）、例えば、アセチル基であってもよい。Ｘで表されるハロゲン原子は塩素原子であってもよく、Ｙはステロイド骨格の１５位に結合したヒドロキシル基又はオキソ基であってもよい。前記式（１）で表される代表的な２－オキサプレグナン化合物は、１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオンであってもよい。
　前記（ｂ）担体は、（b-1）賦形剤、（b-2）結合剤及び（b-3）崩壊剤から選択された少なくとも一種であってもよい。
　前記（b-1）賦形剤は、糖類又は糖アルコール類、デンプン、多糖類及び無機酸のアルカリ土類金属塩から選択された少なくとも一種であってもよい。また、前記（b-1）賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及びリン酸カルシウム塩から選択された少なくとも一種であってもよい。
　前記（b-3）崩壊剤は、アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択された少なくとも一種であってもよい。
　本発明の固形製剤は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。
　なお、本発明の固形製剤は、前記（ｂ）担体が、金属塩の形態ではない第１の担体及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である第２の担体を含むため、固形製剤の変色又は着色を有効に防止できる。
　また、本発明の固形製剤は、前記（ｂ）担体中の有機酸金属塩（酸基を有する有機化合物の金属塩）の割合が、金属換算で１０質量％以下（すなわち、０～１０質量％）であってもよい。すなわち、有機酸金属塩の形態の担体を実質的に含まないか、若しくは有機酸金属塩の形態の担体を含んでいても、金属含有量が金属換算で１０質量％以下（すなわち、０～１０質量％）であれば、固形製剤の変色又は着色を有効に防止できる。
　本発明の固形製剤は、排尿障害又は症状を予防、治療又は改善若しくは緩和するのに有用である。排尿障害又は症状は、例えば、残尿感、尿勢減弱、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下、排尿後尿滴下、尿失禁（切迫性、腹圧性、混合性、溢流性を含む）、頻尿（昼間、夜間、心因性を含む）、尿意切迫感、膀胱痛又は膀胱痛症候群、排尿時痛、膀胱萎縮、神経因性膀胱、排尿筋過活動又は過活動膀胱（本態性、神経因性、難治性を含む）、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、骨盤内疼痛症候群、低活動膀胱、排尿筋過反射収縮不全などから選択された少なくとも１つの排尿障害（又は疾患）又は症状であってもよい。また、本発明の固形製剤は、残尿量、排尿効率、膀胱容量、膀胱湿重量および腎臓湿重量から選択された少なくとも１つの排尿障害又は症状を改善するのに有用である。具体的には、本発明の固形製剤は、前立腺肥大症の有無に拘わらず、排尿障害に対して高い治療又は改善効果を示す。すなわち、排尿障害は、前立腺肥大症を伴わない排尿障害又は前立腺肥大症に伴う排尿障害のいずれであってもよい。そのため、排尿障害を有する対象は、雄及び雌（男性及び女性）のいずれであってもよい。また、排尿障害は、平滑筋収縮の障害に伴う排尿障害であってもよい。さらに、排尿障害は、神経因性膀胱を生じさせる疾患、糖尿病、及び糖尿病に伴う神経障害から選択された少なくとも一種の疾患に伴う排尿障害であってもよい。固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、排尿を改善又は促進してもよい。そのため、固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、排尿改善剤又は排尿促進剤ということもできる。
　本発明は、排尿障害を有する対象物に、前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として投与し、排尿障害を治療又は改善若しくは緩和する方法（並びに排尿を改善又は促進する方法）も含む。さらに、本発明は、排尿障害を治療又は改善若しくは緩和する（並びに排尿を改善又は促進する）ための有効成分としての前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；前記排尿障害改善剤、排尿改善剤又は排尿促進剤を製造するための前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も包含する。さらには、本発明は、前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩に、前記第１の担体及び／又は前記第２の担体を含む（ｂ）担体を添加することにより、２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩、又は固形製剤の安定性を改善する方法（若しくは変色又は着色を防止する方法）も含む。前記固形製剤の安定性を改善する方法において、（ｂ）担体中の有機酸金属塩の割合は、金属換算で１０質量％以下（すなわち、０～１０質量％）、すなわち、金属塩の形態ではない担体、又は金属含有量（有機酸金属塩の金属含有量）が所定の少量割合であってもよい。被検者（又は患者）としてのヒトに対する投与量は、式（１）で表される化合物換算で、１日当たり、０．０１～１００ｍｇ程度であってもよい。
　なお、本明細書及び請求の範囲において、酸基を有する有機化合物を単に「有機酸」と称する場合がある。また、本明細書及び請求の範囲において、金属の割合（又は金属含有量）が０％であるとは、不可避的に混入する金属量は含んでいてもよい（不可避的金属を許容する）ことを意味する。
　また、本明細書及び請求の範囲において、滑沢剤は、担体の概念に含まないものとし、担体ではなく、添加剤として取扱う（又は添加剤に分類する）。
　さらに、本明細書及び請求の範囲において、金属塩の形態ではない担体（第１の担体）とは、有機酸の金属塩の担体（第３の担体）、及び無機酸のアルカリ金属塩（及びハロゲン化アルカリ金属）の担体（第４の担体）を含まないことを意味する。
　本明細書及び請求の範囲において、固形製剤の変色又は着色は、一定温度及び湿度（温度４０℃及び相対湿度７５％）の条件で所定期間（４週間、好ましくは６週間）保存し、Ｌ＊ａ＊ｂ＊測色計（分光測色計）を用いて色差（ΔＥ＊）を測定し、当初の混合物の色差（ΔＥ＊）に対して保存後の色差（ΔＥ＊）の変化により評価できる。この評価方法では、色差（ΔＥ＊）が３以上となると目視で変色又は着色があると確認できる。
　本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、所定の２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を含むため、排尿障害を有効に治療又は改善（若しくは緩和）できる。また、本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、長期間に亘り保存しても、変色又は着色することがなく、安定性に優れる。そして、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は安全性が高く、長期間に亘り投与しても、排尿障害を高い治療又は改善効果で改善できる。さらに、ステロイド骨格の所定の部位にヒドロキシル基又はオキソ基を有するため、前立腺肥大の程度又は有無にかかわらず、排尿障害を治療又は緩和できる。
図１は試験例１での無麻酔下及び麻酔下における残尿量と被験物質との関係を示すグラフである。 図２は試験例１での無麻酔下及び麻酔下における排尿効率と被験物質との関係を示すグラフである。 図３は試験例１における膀胱容量と被験物質との関係を示すグラフである。 図４は試験例１における膀胱湿重量と被験物質との関係を示すグラフである。 図５は試験例１における腎臓湿重量と被験物質との関係を示すグラフである。 図６は試験例１における生存率と被験物質との関係を示すグラフである。 図７は試験例２における残尿量と被験物質との関係を示すグラフである。 図８は試験例２における排尿効率と被験物質との関係を示すグラフである。 図９は試験例３における矩形波経壁電気刺激による膀胱収縮張力と被験物質との関係を示すグラフである。 図１０は試験例３におけるCarbachol（ムスカリン受容体刺激）及びＫＣｌ（脱分極依存性Ｃａ２＋刺激）による膀胱収縮張力と被験物質との関係を示すグラフである。 図１１は試験例４の覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における膀胱容量と被験物質との関係を示すグラフである。 図１２は試験例４の覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における残尿量と被験物質との関係を示すグラフである。 図１３は試験例４の覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における排尿効率と被験物質との関係を示すグラフである。 図１４は試験例４の麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における膀胱容量と被験物質との関係を示すグラフである。 図１５は試験例４の麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における残尿量と被験物質との関係を示すグラフである。 図１６は試験例４の麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における排尿効率と被験物質との関係を示すグラフである。 図１７は試験例４でのノモグラム解析結果を示すグラフである。 図１８は試験例５における子宮重量と被験物質との関係を示すグラフである。 図１９は試験例６の覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における残尿量と被験物質との関係を示すグラフである。 図２０は試験例６の覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）における排尿効率と被験物質との関係を示すグラフである。 図２１は試験例６でのノモグラム解析結果を示すグラフである。 図２２は実施例１～４、参考例４～６での色差（ΔＥ＊）の評価結果を示すグラフである。 図２３は実施例５～７及び参考例１～３での色差（ΔＥ＊）の評価結果を示すグラフである。 図２４は実施例９での乳糖水和物の色差（ΔＥ＊）の評価結果を示すグラフである。 図２５は実施例９での結晶セルロースの色差（ΔＥ＊）の評価結果を示すグラフである。 図２６は実施例１０での崩壊剤の種類及び配合量と色差（ΔＥ＊）との関係を示すグラフである。
　（ａ）有効成分［２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩］
　前記式（１）で表される化合物は、前記特許文献５に記載されており、公知である。この化合物は、前記のように、高い抗アンドロゲン活性を有しており、前立腺肥大症の治療剤としても有用であるが、前立腺の肥大とは関係なく、排尿障害を有効に治療又は改善するという特色がある。
　前記式（１）において、Ｒ１～Ｒ３で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基などが例示できる。アルキル基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル基であり、メチル基である場合が多い。具体的には、Ｒ１～Ｒ３で表されるアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、いずれもメチル基である場合が多い。
　Ｒ４は水素原子又はアルキルカルボニル基のいずれであってもよく、通常、アルキルカルボニル基（アルカノイル基又はアシル基）である場合が多い。Ｒ４で表されるアルキルカルボニル基（又はアシル基）としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ｔ－ブチリル基、ペンタノイル基（バレリル基）、ヘキサノイル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基などが例示できる。アルキルカルボニル基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニル基、さらに好ましくはＣ１－３アルキル－カルボニル基であり、アセチル基である場合が多い。なお、Ｒ４で表されるアルキルカルボニル基は、加水分解酵素により加水分解されて水素原子に変換されてもよく、Ｒ４で表される水素原子は、アシル化酵素によりアルキルカルボニル基に変換されてもよい。
　Ｘで表されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、特に塩素原子である場合が多い。
　Ｙで表されるヒドロキシル基又はオキソ基の置換位置は、ステロイド骨格の１１位、１５位又は１６位のいずれかであってもよく、通常、ステロイド骨格の１５位に結合している場合が多い。
　生体内の酸化還元酵素により、ステロイド骨格のオキソ基とヒドロキシル基とは互いに変換可能であってもよい。そのため、Ｙはヒドロキシル基又はオキソ基のいずれであってもよい。Ｙは、通常、ヒドロキシル基である場合が多い。なお、Ｙがヒドロキシル基である場合、このヒドロキシル基は、下記式で表されるα位又はβ位の立体配置をとってもよい。例えば、ステロイド骨格の１５位に結合したヒドロキシル基はβ位の立体配置を有していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前記式（１）で表される化合物には、１７α－Ｃ１－４アルキル－カルボニルオキシ－６－ハロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン、１７α－Ｃ１－４アルキル－カルボニルオキシ－６－ハロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，１５，２０－トリオンが含まれる。
　好ましい化合物は、ステロイド骨格の１１位、１５位又は１６位に、Ｙで表されるヒドロキシル基を有しており、下記式（１ａ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　前記式（１ａ）で表される代表的な化合物又はその薬学的に許容される塩としては、１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン又はそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。
　前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラセミ体であってもよく、光学活性体（又は光学異性体）であってもよい。前記（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩は、代謝物であってもよい。
　なお、塩としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（酢酸など）との塩、無機塩基（アンモニア、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属など）、有機塩基（トリエチルアミンなどのアミン類など）との塩などが挙げられる。
　前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩は、慣用の方法、例えば、前記特許文献５に記載の方法に準じて調製することができる。
　前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗アンドロゲン活性を有していてもよく、アンドロゲン受容体モジュレーターとして作用してもよい。さらに、前記化合物は、抗アンドロゲン作用と抗プロゲステロン作用とを併せ持っていてもよい。
　本発明の排尿障害改善剤は、（ａ）有効成分として少なくとも前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいればよく、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分（他の排尿改善薬など）を含んでいてもよい。他の排尿改善薬（第２の排尿改善薬）としては、例えば、α１受容体遮断薬（降圧薬）又は前立腺肥大治療薬（ドキサゾシンメシル酸塩、ウラピジル、プラゾシン塩酸塩、ブナゾシン塩酸塩、オキセンドロンゲストノロンカプロン酸エステル、クロルマジノン酢酸エステル、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、シロドシンなど）、５α還元酵素阻害薬（デュタステリドDutasterideなど）、抗アンドロゲン薬（メチルテストステロン、テストステロンプロピオネート、テストステロンエナントエート、ビカルタミド、エンザルタミドなど）、ＰＤＥ５阻害薬（タダラフィルなど）、生薬などが例示できる。これらの第２の排尿改善薬は、前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物１００質量部に対して、０．１～１００質量部（例えば、１～５０質量部）程度の割合で使用してもよい。
　本発明の排尿障害改善剤（又は製剤）は、種々の排尿障害の治療及び／又は予防に有効であり、排尿障害を改善又は緩和する。そのため、排尿障害改善剤は、排尿障害を治療及び／又は予防するための治療剤及び／又は予防剤、排尿障害を緩和する緩和剤ということもできる。
　排尿障害としては、例えば、排尿しにくさ（排尿困難）、残尿感、尿勢減弱、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下、排尿後尿滴下、尿失禁（切迫性、腹圧性、混合性、溢流性を含む）、頻尿（昼間、夜間、心因性を含む）、尿意切迫感、膀胱痛又は膀胱痛症候群、排尿時痛、膀胱萎縮、神経因性膀胱、排尿筋過活動又は過活動膀胱（本態性、神経因性、難治性を含む）、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、骨盤内疼痛症候群、低活動膀胱、排尿筋過反射収縮不全などの疾患又は症状が例示できる。さらに、前記症状は、残尿量の増加、排尿効率の低下、膀胱容量の増加、膀胱湿重量および腎臓湿重量の増加から選択された少なくとも１つの症状であってもよく、このような少なくとも１つの症状を排尿障害の指標又は基準としてもよい。排尿障害は、これらの複数の疾患又は症状が複合的に生じる障害であってもよい。例えば、排尿しにくさには、残尿感及び尿勢減弱を伴っていてもよい。排尿障害は、通常、残尿感、尿勢減弱、尿失禁、頻尿又は尿意切迫感などの症状（例えば、下部尿路症状）として顕れる場合が多い。そのため、本発明では、排尿を改善又は促進してもよい。
　なお、上記排尿障害は、前立腺肥大を伴ってもよく、前立腺肥大を伴わなくてもよい。すなわち、排尿障害は、前立腺肥大症を伴わない排尿障害、前立腺肥大症に伴う排尿障害のいずれであってもよい。本発明では、前立腺肥大の程度及び／又は有無に拘わらず、排尿障害を有効に治療又は改善できる。
　なお、前記排尿障害は、平滑筋収縮の障害（膀胱平滑筋収縮障害）に伴う排尿障害であってもよい。前記排尿障害の類型としては、例えば、神経因性膀胱を生じさせる疾患、糖尿病、糖尿病に伴う神経障害（排尿反射系の求心性又は遠心性神経障害）、高血糖症、高血糖症に伴う神経障害などの疾患に伴う排尿障害が挙げられる。これらの排尿障害は、前立腺肥大症を伴ってもよく、前立腺肥大症を伴わなくてもよく；前立腺肥大症を伴わない排尿障害である場合が多い。神経因性膀胱を生じさせる疾患は、例えば、脳血管障害（脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、小脳変性症、脊髄髄膜瘤（二分脊椎症）、脊髄係留症候群、椎間板ヘルニア、脊椎管狭窄症、直腸癌・子宮癌手術による膀胱への末梢神経障害などであってもよい。具体的には、例えば、前立腺肥大症を伴わなくても、神経因性膀胱などのように、中枢又は末梢神経の障害により、平滑筋の収縮が阻害され、排尿障害が生じる場合がある。また、糖尿病患者及び／又は高血糖症の患者では、インスリン依存性又はインスリン非依存性に拘わらず、中枢又は末梢神経が傷害され、合併症としての神経障害（排尿反射系の知覚（求心性）又は遠心性神経障害など）により、排尿障害が生じることが知られている。なお、糖尿病はＩ型及び／又はII型糖尿病のいずれであってもよい。このように、排尿障害は、前記神経障害を介して、膀胱平滑筋の収縮を阻害することに起因してもよい。また、臨床学的及び非臨床学的に、排尿障害（例えば、低活動膀胱、糖尿病性排尿障害）が膀胱平滑筋収縮障害と関連していることも知られている。本発明では、このような前立腺肥大症を伴わない排尿障害であっても有効に治療又は改善できる。そのため、排尿障害を有する対象は、雄及び雌（男性及び女性）のいずれであってもよく、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び排尿障害改善剤（又は製剤）は、性別に関係なく、排尿障害を有効に治療又は改善するのに有効である。
　本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、（ａ）有効成分である前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）とを含んでいる。排尿障害改善剤（医薬組成物、生理活性組成物）の担体は、製剤の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて選択できる。固形製剤は、粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤、フィルム又はシート状製剤などであってもよい。好ましい態様において、本発明の固形製剤の剤形は、特に、粒剤、錠剤又はカプセル剤である。
　なお、前記粉剤には、スプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。カプセル剤は、軟カプセル、硬カプセルのいずれであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の排尿障害改善剤（又は固形製剤）は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、排尿障害改善剤（又は固形製剤）の投与経路は特に制限されず、経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤、座剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤であってもよい。好ましい固形製剤は、例えば、経口投与固形製剤である。
　（ｂ）担体
　前記固形製剤の担体は、例えば、第十八改正日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、日本医薬添加剤協会、（２００７）、（２）「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社、２０１６年２月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２０１８（薬事日報社、２０１８年７月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、（b-1）賦形剤及び（b-3）崩壊剤から選択された少なくとも一種、若しくは（b-1）賦形剤、（b-2）結合剤及び（b-3）崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。固形製剤の担体としては、特に、（b-1）賦形剤と、（b-2）結合剤及び（b-3）崩壊剤のうち少なくとも（b-3）崩壊剤とを含むのが好ましい。担体には、さらに滑沢剤を添加してもよい。また、固形製剤は、コーティング剤でコーティングされていてもよい。固形製剤は脂質を含んでいてもよい。
　金属塩としては、例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、炭酸塩、ケイ酸塩などの無機酸塩；カルボン酸塩、スルホン酸塩などの有機酸塩の形態の金属塩などが挙げられる。金属塩は、好ましくは、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、ケイ酸塩などの無機酸塩、カルボン酸塩の形態の金属塩（特に、カルボン酸塩の形態の金属塩）である。金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩（又は二価金属塩）、三価金属塩（例えば、アルミニウム塩など）などの多価金属塩が挙げられる。このような担体は、カルボキシル基、スルホン酸基などの遊離の酸基（特にカルボキシル基）を有する担体であってもよく、酸基を有していない担体であってもよい。また、アルカリ金属塩は、アルカリ土類金属塩などの多価金属塩よりも着色又は変色に対して影響を及ぼすためか、固形製剤の着色又は変色を抑制する観点から、アルカリ土類金属塩などの多価金属塩が好適に使用される。
　すなわち、金属塩が水溶性であると、固形製剤の着色又は変色に対する影響が大きく、水膨潤性（ゲル形成又はゲル化）、水不溶性の順に固形製剤の着色又は変色に対する影響が小さくなるようである。また、無機酸の金属塩に比べて有機酸の金属塩であると、固形製剤の着色又は変色により影響を及ぼし；さらにアルカリ土類金属などの多価金属塩よりも、アルカリ金属塩では、固形製剤の着色又は変色が見られるようである。そのため、金属塩は、水不溶性の無機酸の金属塩（特に、アルカリ土類金属などの多価金属塩）、水不溶性の有機酸の金属塩（特に、アルカリ土類金属などの多価金属塩）、水膨潤性の有機酸の金属塩（特に、アルカリ土類金属などの多価金属塩）が好ましく、中でも、水不溶性の無機酸の金属塩（特に、アルカリ土類金属などの多価金属塩）が特に好ましい。
　このような担体のうち、有機酸金属塩（又は有機化合物の金属塩）の形態の担体は、無機酸の多価金属塩と異なり、前記有効成分の安定性を低下させ、固形製剤が変色又は着色しやすい。これらのことから、担体は、有機酸金属塩の割合が、金属換算で少量であるのが好ましい。すなわち、担体は、有機酸金属塩を含んでいても、金属含有量が少ないのが好ましく、（ｂ）担体は、金属塩の形態ではない非金属塩の形態の担体（第１の担体）及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である担体（第２の担体）を含む（換言すれば、有機酸金属塩の形態の担体（第３の担体）を含まない）のがさらに好ましく、特に、担体は、金属塩の形態ではない非金属塩の形態の担体（第１の担体）を含むのが好ましい。
　なお、本明細書及び請求の範囲において、担体の溶解性は、第十八改正日本薬局方　通則３０に従って測定し、粉末状の担体１ｇを溶かすのに要する水の量が、３０ｍＬ未満であるとき、担体は「水溶性」であることを意味し、前記水の量が１００ｍＬ以上であるとき、担体は「水不溶性」であることを意味する。
　また、「水膨潤性」とは、水を添加することにより、膨潤又はゲル化する成分を意味し、例えば、有機酸自体が架橋構造を有する架橋体の金属塩（例えば、クロスカルメロースナトリウムなど）、有機酸が多価金属塩で架橋した架橋体（例えば、カルメロースカルシウムなど）などが含まれる。
　前記（ｂ）担体は、金属塩の形態ではない担体（第１の担体）及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である担体（第２の担体）を含む。
　［第１の担体］
　第１の担体、すなわち、金属塩の形態ではない担体としては、例えば、乳糖（又は乳糖水和物）、ブドウ糖（グルコース）、ショ糖、麦芽糖（マルトース又はマルトース水和物）、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマル水和物などの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン類；アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）、デキストリン、アラビアゴム、ペクチン、寒天、ゼラチンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン系ポリマー（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体などの共重合体（コポリビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー（オイドラギットＬ，Ｓ，Ｌ３０Ｄ－５５などのメタクリル酸共重合体、オイドラギットＥ，ＲＳなどのアミノアルキルメタクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール６０００など）などの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類；軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類；ミツロウなどのワックス類などが例示できる。これらの第１の担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい第１の担体は、有機担体を含む。
　前記第１の担体の割合は、例えば、（ｂ）担体全体の５０質量％以上（例えば、５５～９９．５質量％）、好ましくは６０質量％以上（例えば、６５～９９質量％）、さらに好ましくは７０質量％以上（例えば、７５～９９質量％）、特に８０質量％以上（例えば、８５～９８．５質量％）程度であってもよい。
　［第２の担体］
　第２の担体、すなわち、無機酸の多価金属塩の形態である担体としては、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの二価のケイ酸塩（又はケイ酸のアルカリ土類金属塩）、カオリン（又はケイ酸アルミニウム）などの三価のケイ酸塩などのケイ酸の多価金属塩；リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどの二価のリン酸塩（又はリン酸のアルカリ土類金属塩）などのリン酸の多価金属塩（特に、リン酸カルシウム塩）；炭酸マグネシウムなどの炭酸塩などが例示できる。これらの第２の担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　前記第２の担体の割合は、前記第１の担体の前記割合（すなわち、担体全体の５０質量％以上、好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、特に８０質量％以上（例えば、８５～９８．５質量％））と同様であってもよく；例えば、（ｂ）担体全体の５０質量％未満（例えば、０～４９．５質量％）、好ましくは３０質量％未満（例えば、１～２９質量％）、さらに好ましくは２０質量％未満（例えば、３～１９質量％）程度であってもよい。
　第１の担体及び第２の担体の割合（質量比）は、前者／後者＝１００／０～０／１００から適宜選択でき、例えば、１００／０～５０／５０、好ましくは９５／５～５５／４５、さらに好ましくは９０／１０～６０／４０（例えば、８５／１５～６５／３５）程度であってもよい。
　前記第１の担体及び第２の担体の合計割合は、例えば、（ｂ）担体全体の５０質量％以上（例えば、５５～１００質量％）、好ましくは６０質量％以上（例えば、６５～１００質量％）、さらに好ましくは７０質量％以上（例えば、７５～９９．５質量％）、特に８０質量％以上（例えば、９０～９９質量％）程度であってもよい。
　なお、（ｂ）担体は、固形製剤の着色又は変色を抑制でき、製剤の安定性を阻害しない程度の割合であれば、有機酸の金属塩の形態の担体（第３の担体）を含んでいてもよい。
　［第３の担体］
　第３の担体、すなわち、有機酸の金属塩の形態である担体としては、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。これらの第３の担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。このような有機酸の金属塩（第３の担体）であっても、多価金属塩や水膨潤性金属塩（カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）を使用すれば、変色又は着色を抑制できる。
　第３の担体の含有割合は、（ｂ）担体全体１００質量部に対して、０～４０質量部、好ましくは０．０１～３５質量部、さらに好ましくは０．０２～３０質量部程度であってもよく、第３の担体の種類等に応じて、例えば、０～３０質量部、好ましくは１～２５質量部、さらに好ましくは２～２０質量部程度であってもよい。
　本発明では、固形製剤の着色又は変色を抑制でき、製剤の安定性を阻害しない程度の割合であれば、無機酸のアルカリ金属塩の形態の担体（第４の担体）を使用してもよい。
　［第４の担体］
　第４の担体、すなわち、無機酸のアルカリ金属塩の形態である担体としては、硫酸、塩酸、リン酸、炭酸、ケイ酸などの無機酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）が挙げられ、具体的には、例えば、塩化ナトリウムなどの塩酸のアルカリ金属塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸のアルカリ金属塩；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸のアルカリ金属塩などが挙げられる。これらの第４の担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　第４の担体の含有割合は、（ｂ）担体全体１００質量部に対して、０～３０質量部、好ましくは０．０１～２５質量部、さらに好ましくは０．０２～２０質量部程度であってもよく、第４の担体の種類等に応じて、例えば、０～１５質量部、好ましくは１～１０質量部、さらに好ましくは１．５～５質量部程度であってもよい。
　本発明の（ｂ）担体には、（b-1）賦形剤、（b-2）結合剤及び／又は（b-3）崩壊剤が含まれる。前記（b-2）結合剤及び（b-3）崩壊剤のうち、少なくとも（b-3）崩壊剤が使用される。なお、程度の差はあれ、同じ成分が複数の機能又は役割を果たすことがあるため、同じ成分が複数の担体成分に分類されるケースがある。
　［（b-1）賦形剤］
　第１の担体に分類される（b-1）賦形剤（第１の賦形剤）としては、以下の賦形剤成分（1-1a）；例えば、乳糖（又は乳糖水和物）、ブドウ糖（グルコース）、ショ糖、麦芽糖（マルトース又はマルトース水和物）、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマル水和物などの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン類；アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）、デキストリン、アラビアゴムなどの多糖類；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビニルピロリドン系ポリマー（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体などの共重合体（コポリビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）などの合成高分子；軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類などが例示できる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第１の賦形剤は、前記賦形剤成分（1-1a）のうち、以下の賦形剤成分（1-1b）；例えば、乳糖（又は乳糖水和物）などの糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどの多糖類、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類などが例示できる。
　さらに好ましい第１の賦形剤としては、前記賦形剤成分（1-1a）のうち、以下の賦形剤成分（1-1c）；例えば、乳糖（又は乳糖水和物）などの糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどの多糖類などが例示できる。
　第２の担体に分類される（b-1）賦形剤（第２の賦形剤）としては、以下の賦形剤成分（2-1a）；例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの二価のケイ酸塩（又はケイ酸のアルカリ土類金属塩）、カオリンなどの三価のケイ酸塩などのケイ酸の多価金属塩；リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどの二価のリン酸塩（又はリン酸のアルカリ土類金属塩）などのリン酸の多価金属塩などが挙げられる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第２の賦形剤としては、前記賦形剤成分（2-1a）のうち、以下の賦形剤成分（2-1b）；例えば、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸の多価金属塩などが挙げられる。
　さらに好ましい第２の賦形剤としては、前記賦形剤成分（2-1a）のうち、以下の賦形剤成分（2-1c）；例えば、無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸の多価金属塩（特に、リン酸カルシウム塩など）などが例示できる。
　これらの（b-1）賦形剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記（b-1）賦形剤としては、第１の賦形剤である前記賦形剤成分（1-1c）及び／又は第２の賦形剤である前記賦形剤成分（2-1c）を好適に使用できる。
　第１の賦形剤及び第２の賦形剤の割合（質量比）は、例えば、前者／後者＝１００／０～０／１００の範囲から選択でき、好ましくは１００／０～５／９５、さらに好ましくは９５／５～１０／９０、特に９０／１０～２０／８０（例えば、８５／１５～３０／７０）程度であってもよい。
　前記第１の賦形剤及び第２の賦形剤の合計割合は、例えば、（ｂ）担体中、５０質量％以上（例えば、５５～９９．５質量％）、好ましくは６０質量％以上（例えば、６５～９９質量％）、さらに好ましくは７０質量％以上（例えば、７５～９０質量％）程度であってもよい。
　本発明では、（b-1）賦形剤は、固形製剤の変色又は着色を抑制し、製剤の安定性を阻害しない程度の割合であれば、（b-1）賦形剤として、有機酸の金属塩の形態の賦形剤（第３の担体）を使用できる。このような第３の担体に分類される（b-1）賦形剤（第３の賦形剤）としては、以下の賦形剤成分（3-1a）；例えば、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
　好ましい第３の賦形剤としては、前記賦形剤成分（3-1a）のうち、以下の賦形剤成分（3-1b）；例えば、カルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）などが例示できる。
　さらに好ましい第３の賦形剤としては、前記賦形剤成分（3-1a）のうち、以下の賦形剤成分（3-1c）；例えば、カルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）などが例示できる。
　有機酸の金属塩の形態の賦形剤（第３の賦形剤）は、前記（b-1）賦形剤の総量に対し、０～５０質量％、好ましくは０．０１～３０質量％、さらに好ましくは０．０２～１０質量％程度であってもよく；賦形剤の種類等に応じて、例えば、前記（b-1）賦形剤の総量に対し、０～１０質量％、好ましくは０．０１～３質量％、さらに好ましくは０．０２～１質量％程度含んでいてもよく、第３の賦形剤を含まない（又は実質的に含まない）のが特に好ましい。
　前記賦形剤（特に、前記好ましい態様の賦形剤、すなわち、第１の賦形剤及び第２の賦形剤の合計を含む）の総量は、単位製剤（例えば、１つの裸錠（素錠）又は非コーティング錠剤）あたり、５０～９９．７質量％（例えば、６０～９９．５質量％）、好ましくは６５～９９質量％、さらに好ましくは７０～９８．５質量％、より好ましくは７５～９８質量％程度であってもよい。
　［（b-2）結合剤］
　第１の担体に分類される（b-2）結合剤（第１の結合剤）としては、以下の結合剤成分（1-2a）；例えば、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン類；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）、アラビアゴム、デキストリン、ペクチン、寒天、ゼラチンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン系ポリマー（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体などの共重合体（コポリビドン）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー（オイドラギットＬ，Ｓ，Ｌ３０Ｄ－５５などのメタクリル酸共重合体、オイドラギットＥ，ＲＳなどのアミノアルキルメタクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール６０００など）などの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類；乳糖（又は乳糖水和物）、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖（マルトース又はマルトース水和物）、マルチトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；ミツロウなどのワックス類などが例示できる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第１の結合剤としては、前記結合剤成分（1-2a）のうち、以下の結合剤成分（1-2b）；例えば、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）などのポリビニルピロリドン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマーなどの合成高分子；エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。
　さらに好ましい第１の結合剤としては、前記結合剤成分（1-2a）のうち、以下の結合剤成分（1-2c）；例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）などのポリビニルピロリドン系ポリマー、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。
　第２の担体に対応する（b-2）結合剤（第２の結合剤）としては、以下の結合剤成分（2-2a）；例えば、ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸の多価金属塩；炭酸カルシウムなどの炭酸の多価金属塩；硫酸アルミニウムなどの硫酸の多価金属塩などが挙げられる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第２の結合剤としては、前記結合剤成分（2-2a）のうち、以下の結合剤成分（2-2b）；例えば、ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸の多価金属塩；炭酸カルシウムなどの炭酸の多価金属塩などが挙げられる。
　これらの（b-2）結合剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記（b-2）結合剤としては、第１の結合剤である前記結合剤成分（1-2c）及び／又は第２の結合剤である前記結合剤成分（2-2b）を好適に使用できる。
　本発明では、前記賦形剤に対する使用割合が小さいため、有機酸の金属塩の形態の崩壊剤（第３の担体としての（b-2）結合剤及び／又は第３の結合剤）を使用しても、製剤の着色又は変色に対する影響が小さい。そのため、（b-2）結合剤は、固形製剤の変色又は着色を抑制し、製剤の安定性を阻害しない程度の割合であれば、第３の担体に対応する有機酸の金属塩の形態の結合剤（第３の結合剤）を使用できる。このような第３の結合剤としては、以下の結合剤成分（3-2a）；例えば、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
　好ましい第３の結合剤としては、前記結合剤成分（3-2a）のうち、以下の結合剤成分（3-2b）；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）などのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）などが例示できる。
　さらに好ましい第３の結合剤としては、前記結合剤成分（3-2a）のうち、以下の結合剤成分（3-2c）；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）などのカルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩（又はその架橋体）などが例示できる。
　有機酸の金属塩の形態の結合剤（第３の結合剤）は、前記（b-2）結合剤の総量に対し、０～１００質量％、好ましくは０．１～７５質量％、さらに好ましくは０．２～５０質量％（例えば、０．５～３０質量％）程度であってもよく；結合剤の種類等に応じて、前記（b-2）結合剤の総量に対し、例えば、０～１０質量％、好ましくは０．１～５質量％、さらに好ましくは０．５～３質量％程度の割合で含んでいてもよく、第３の結合剤を含まない（又は実質的に含まない）のが特に好ましい。
　前記（b-2）結合剤（特に、好ましい態様の結合剤、すなわち、第１の結合剤及び第２の結合剤の合計を含む）の総量は、前記（b-1）賦形剤１００質量部に対して、例えば、０．１～１００質量部（例えば、０．１～８０質量部）、好ましくは０．１～５０質量部、さらに好ましくは０．５～３０質量部、より好ましくは１～１５質量部（例えば、２～１０質量部）程度であってもよく；結合剤の種類等に応じて、例えば、前記（b-1）賦形剤１００質量部に対して、０．５～１０質量部、好ましくは１～５質量部、さらに好ましくは１．５～３質量部程度であってもよい。
　前記結合剤（特に、好ましい態様の結合剤を含む）の総量は、前記（ｂ）担体１００質量部に対して、例えば、０．０１～５０質量部、好ましくは０．０５～４０質量部、さらに好ましくは０．１～３０質量部、より好ましくは０．５～２０質量部（例えば、１～１５質量部）程度であってもよく；結合剤の種類等に応じて、例えば、前記（ｂ）担体１００質量部に対して、０．５～１０質量部、好ましくは１～５質量部、さらに好ましくは１．５～３質量部程度であってもよい。
　［（b-3）崩壊剤］
　第１の担体としての（b-3）崩壊剤（第１の崩壊剤）は、以下の崩壊剤成分（1-3a）；例えば、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）、低置換度カルボキシメチルセルロースなどの多糖類;ポリビニルピロリドン系ポリマー（架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）などの合成高分子；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；乳糖（又は乳糖水和物）、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖（マルトース又はマルトース水和物）、マルチトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類などが例示できる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第１の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（1-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（1-3b）、例えば、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；低置換度カルボキシメチルセルロースなどの多糖類；クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン系ポリマー；低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。
　さらに好ましい第１の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（1-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（1-3c）；例えば、アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン；低置換度カルボキシメチルセルロースなどの多糖類；クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン系ポリマー；低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。
　第２の担体の（b-3）崩壊剤（第２の崩壊剤）としては、以下の崩壊剤成分（2-3a）；例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの二価のケイ酸塩（又はケイ酸のアルカリ土類金属塩）、カオリン（又はケイ酸アルミニウム）などの三価のケイ酸塩などのケイ酸の多価金属塩；リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどの二価のリン酸塩（又はリン酸のアルカリ土類金属塩）などのリン酸の多価金属塩；炭酸マグネシウムなどの炭酸塩などが挙げられる。
　固形製剤の変色又は着色を抑制でき、製剤の安定性に優れる点から、好ましい第２の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（2-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（2-3b）；例えば、ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸の多価金属塩；リン酸二水素カルシウムなどのリン酸の多価金属塩；炭酸マグネシウムなどの炭酸の多価金属塩などが挙げられる。
　さらに好ましい第２の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（2-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（2-3c）；例えば、ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸の多価金属塩；リン酸二水素カルシウムなどのリン酸の多価金属塩などが例示できる。
　これらの（b-3）崩壊剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。本発明の（b-3）崩壊剤としては、第１の崩壊剤である前記崩壊剤成分（1-3c）及び／又は第２の崩壊剤である前記崩壊剤成分（2-3c）を好適に使用できる。
　本発明では、前記賦形剤に対する崩壊剤の使用割合が小さいため、有機酸の金属塩の形態の崩壊剤（第３の担体に分類される（b-3）崩壊剤又は第３の崩壊剤）を使用しても、製剤の着色又は変色に対する影響が小さく、（b-3）第３の崩壊剤は、固形製剤の変色又は着色を抑制し、製剤の安定性を阻害しない程度の割合であれば使用することができる。このような第３の崩壊剤（3-3a）としては、第３の賦形剤の項で例示の成分、例えば、崩壊剤成分（3-3a）アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
　好ましい第３の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（3-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（3-3b）；例えば、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
　さらに好ましい第３の崩壊剤としては、前記崩壊剤成分（3-3a）のうち、以下の崩壊剤成分（3-3c）；例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの金属塩（又はその架橋体）；カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）などが例示できる。
　有機酸の金属塩の形態の崩壊剤（第３の崩壊剤）は、前記（b-3）崩壊剤の総量に対し、０～１００質量％、好ましくは０．０１～３０質量％、さらに好ましくは０．０２～１０質量％（例えば、０．０５～８質量％）程度であってもよく；（b-3）崩壊剤の種類等に応じて、前記（b-3）崩壊剤の総量に対し、例えば、０～１０質量％、好ましくは０．０１～３質量％、さらに好ましくは０．０２～１質量％程度含んでいてもよく、第３の崩壊剤を含まない（又は実質的に含まない）のが特に好ましい。
　前記（b-3）崩壊剤（特に、好ましい態様の崩壊剤を含む）の総量は、前記（b-1）賦形剤１００質量部に対して、例えば、０．１～１００質量部、好ましくは０．１～５０質量部、さらに好ましくは０．５～３０質量部、より好ましくは１～２５質量部（例えば、１．５～２０質量部）程度であってもよく；前記（b-1）賦形剤１００質量部に対して、例えば、０．５～１０質量部、好ましくは０．７５～５質量部、さらに好ましくは０．１～４質量部、特に０．５～３質量部であってもよい。
　前記（b-3）崩壊剤（特に、好ましい態様の崩壊剤、すなわち、第１の崩壊剤及び第２の崩壊剤の合計を含む）の総量は、前記（ｂ）担体１００質量部に対して、例えば、０．０１～５０質量部、好ましくは０．０５～４０質量部、さらに好ましくは０．１～３０質量部、より好ましくは０．５～２０質量部（例えば、１～１５質量部）程度であってもよく；前記（ｂ）担体１００質量部に対して、例えば、０．５～１０質量部、好ましくは０．７５～７．５質量部、さらに好ましくは０．１～６質量部、特に１～５質量部（例えば、１～３質量部）であってもよい。
　これらの（ｂ）担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、これらの担体のうち、有機酸の金属塩の形態の担体（第３の担体）や無機酸のアルカリ金属塩（第４の担体）は所定割合を超えて用いると、製剤が着色又は変色する場合がある。しかし、本発明では、有効成分の安定性を損なわず、固形製剤が大きく変色又は着色しない限り、有機酸金属塩の形態の担体（第３の担体）及び／又は無機酸のアルカリ金属塩（第４の担体）は、非金属塩の形態の担体（第１の担体）及び／又は無機酸の多価金属塩の形態の担体（第２の担体）と併用してもよい。
　［金属含有量］
　担体が有機酸の金属塩の形態ではない担体を含んでいれば、長期間に亘り、変色及び／又は着色を有効に防止できる。本発明では、（ｂ）担体が、有機酸の金属塩の形態ではない担体（第１の担体、すなわち、有機酸の金属塩の形態の担体を含まない又は実質的に含まない担体）、又は無機酸の多価金属塩の形態の担体（第２の担体）であるため、本発明の固形製剤は、長期間に亘り保存しても、変色又は着色することがなく、安定性に優れる。また、有機酸の金属塩の形態の担体（第３の担体）や無機酸のアルカリ金属塩の形態の担体（第４の担体）を含んでいても、有機酸の金属塩の金属含有量が所定の少量割合であれば、有効に固形製剤の変色又は着色を抑制できる。
　（ｂ）担体中の有機酸の金属塩（第３の担体）の金属含有量が増加するにつれて、本発明の固形製剤の変色又は着色が増大するようである。また、無機酸のアルカリ金属塩（又はハロゲン化アルカリ金属、第４の担体）も水溶性であるため、金属含有量が増加するにつれて、本発明の固形製剤の変色又は着色が増大すると予測される。
　固形製剤の変色又は着色に対する（ｂ）担体中の有機酸の金属塩の金属含有量の影響について、金属含有量が９．５０質量％のクロスカルメロースナトリウム及び５．７４質量％のカルメロースカルシウムを用いて、温度４０℃及び相対湿度７５％の条件で４週間及び６週間保存して調べた。その結果、（ｂ）担体中の有機酸の金属塩の含有量が、金属換算で、１０質量％以下（例えば、０～１０質量％）であれば、４週間及び６週間の保存後も固形製剤の色差（ΔＥ＊）が小さく、長期に亘って、固形製剤の変色又は着色が見られなかった。そのため、（ｂ）担体は、金属換算で、１０質量％以下（例えば、０～１０質量％）、特に５質量％以下（例えば、０～３質量％）の割合で、有機酸の金属塩の形態の担体を含んでいてもよい。
　すなわち、前記（ｂ）担体は、前記第３の担体及び第４の担体を含んでいても、前記第３の担体及び第４の担体の割合が、金属換算で、１０質量％以下（０～１０質量％、例えば、０～９質量％）、好ましくは８質量％以下（例えば、０．００１～７．５質量％）、さらに好ましくは７質量％以下（例えば、０．０１～６質量％）、より好ましくは５質量％以下（例えば、０．０２～５質量％）、特に４．５質量％以下（例えば、０．０５～３質量％）程度であってもよく；４質量％以下（例えば、０～３．５質量％）、特に３質量％以下（例えば、０～２．５質量％）であってもよい。なお、本明細書及び請求の範囲において、金属含有量は、構造が特定できる成分を含む担体では、前記成分の金属含有量と、担体全体に対する前記成分の割合とに基づいて算出し、構造が特定できない成分を含む担体については、原子吸光分析を用いて測定した。
　前記結合剤及び前記崩壊剤の使用割合は、一般的に、賦形剤に対して少量であるため、前記結合剤及び前記崩壊剤が金属塩の形態を有していても、製剤の着色又は変色に対する影響が小さい。前記結合剤（特に、好ましい態様の結合剤を含む）の金属含有量（特に有機酸金属塩の金属含有量）は、（ｂ）担体全体に対して、金属換算で、５質量％以下（例えば、０．００１～５質量％）、好ましくは４質量％以下（例えば、０．０１～３．５質量％）、さらに好ましくは３質量％以下（例えば、０．０５～２．５質量％）程度であってもよい。前記崩壊剤（特に、好ましい態様の崩壊剤を含む）の金属含有量（特に有機酸金属塩の金属含有量）は、（ｂ）担体全体に対して、金属換算で、１０質量％以下（例えば、０．００１～９質量％）、好ましくは８質量％以下（例えば、０．０１～７．５質量％）、さらに好ましくは５質量％以下（例えば、０．０５～５質量％）、より好ましくは４．５質量％以下（例えば、０．１～３質量％）程度であってもよい。
　本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、さらに滑沢剤を含んでいてもよい。
　［滑沢剤］
　前記滑沢剤としては、例えば、水溶性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール６０００など）の水溶性合成高分子など）であってもよいが、有効成分の安定性及び固形製剤の変色又は着色を抑制する観点から、非水溶性の滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムなどの高級不飽和脂肪酸又はその金属塩；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウムなどの高級飽和脂肪酸又はその金属塩（多価金属塩）；グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、硬化油などの高級脂肪酸エステル類；カルナウバロウ、ミツロウ、ルナウロウ、モクロウなどのワックス類；流動パラフィンなどのパラフィン類などの合成高分子など）；タルクなどの鉱物類であってもよい。これらの滑沢剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい滑沢剤は、非水溶性の滑沢剤、特に、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの高級飽和脂肪酸又はその金属塩（多価金属塩）；タルクなどの鉱物類である。なお、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムなどの金属塩を使用しても、非水溶性であり、疎水性が大きいためか、有効成分の安定性及び固形製剤の変色又は着色に悪影響を及ぼさないようである。
　前記滑沢剤の使用割合は、（b-1）賦形剤に対して少量であるため、前記滑沢剤が金属塩の形態を有していても、製剤の着色又は変色に対する影響が小さい。
　前記滑沢剤の総量は、前記（b-1）賦形剤１００質量部に対して、例えば、０．０１～２０質量部、好ましくは０．１～１０質量部、さらに好ましくは０．３～７質量部、より好ましくは０．５～５質量部程度であってもよい。
　前記滑沢剤の総量は、前記（ｂ）担体１００質量部に対して、例えば、０．０１～２０質量部、好ましくは０．０５～１０質量部、さらに好ましくは０．１～５質量部程度であってもよい。
　なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
　固形製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　（ｂ）担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせた医薬組成物又は生理活性組成物において、（ａ）有効成分である前記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩の含有量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて適宜選択できるが、例えば、単位製剤（例えば、１つの錠剤）あたり、０．１～２０質量％、好ましくは０．５～１５質量％、さらに好ましくは１～１０質量％程度であってもよい。
　本発明の排尿障害改善剤（医薬組成物又は製剤）は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十八改正日本薬局方記載の製造方法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
　前記２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記のように公知化合物であり、長年に亘り使用されており、安定性、安全性が高い。
　本発明の排尿障害改善剤（医薬組成物又は製剤）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与できる。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、式（１）で表される化合物換算で、例えば、０．０１～１００ｍｇ／日、好ましくは０．０５～７５ｍｇ／日（例えば、０．１～５０ｍｇ／日）、特に０．１～３０ｍｇ／日（例えば、０．５～２５ｍｇ／日、特に１～２０ｍｇ／日）程度であってもよい。
　投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、直腸投与、膣投与など）であってもよい。好ましい態様では、本発明の排尿障害改善剤（医薬組成物又は製剤）は、経口投与される。投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２～３回）であってもよい。
　本発明は、前記のように、排尿障害を有する対象物に、前記２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として投与し、若しくは前記排尿障害改善剤（医薬組成物又は製剤）を投与し、排尿障害を治療又は改善若しくは緩和する方法（並びに排尿を改善又は促進する方法）も含む。さらに、排尿障害を治療又は改善若しくは緩和する（並びに排尿を改善又は促進する）ための有効成分としての前記２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、若しくは排尿障害を治療又は改善若しくは緩和する（並びに排尿を改善又は促進する）ための前記排尿障害改善剤（医薬組成物又は製剤）の使用；前記排尿障害改善剤、排尿改善剤又は排尿促進剤を製造するための前記２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も包含する。
　（Ａ）本発明の好ましい態様は以下の通りである。
　（A-1）金属塩の形態ではない担体（第１の担体）及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である担体（第２の担体）の割合が、全（ｂ）担体中の５０質量％以上（例えば、５５～９９．５質量％）、好ましくは６０質量％以上（例えば、６５～９９質量％）、さらに好ましくは７０質量％以上（例えば、７５～９９質量％）、特に８０質量％以上（例えば、８５～９８．５質量％）である。
　（A-2）前記態様（A-1）において、第１の担体が、少なくとも有機の担体（有機担体）を含む。
　（A-3）前記態様（A-1）又は（A-2）において、第１の担体が、乳糖（又は乳糖水和物）などの糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、ＣＭＣ）などの多糖類、ポリビニルピロリドン系ポリマー（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体などの共重合体（コポリビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子、エチルセルロース（ＥＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類、ミツロウなどのワックス類から選択された少なくとも一種を含む。
　（A-4）前記態様（A-1）又は（A-2）において、第１の担体が、乳糖（又は乳糖水和物）などの糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン、結晶セルロースなどの多糖類、ポビドン、クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン系ポリマー、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類から選択された少なくとも一種を含む。
　（A-5）前記態様（A-1）又は（A-2）において、第１の担体が、乳糖（又は乳糖水和物）などの糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、アルファー化デンプンなどの可溶性デンプン、結晶セルロースなどの多糖類、ポビドン、クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン系ポリマーから選択された少なくとも一種を含む。
　（A-6）前記態様（A-1）～（A-5）のいずれかにおいて、第２の担体が、硫酸、リン酸、炭酸及びケイ酸から選択された少なくとも一種の無機酸のアルカリ土類金属塩である無機の担体を含む。
　（A-7）前記態様（A-1）～（A-6）のいずれかにおいて、第１の担体及び第２の担体の割合（質量比）が、前者／後者＝１００／０～０／１００又は１００／０～５０／５０、好ましくは９５／５～５０／５０、さらに好ましくは９０／１０～５５／４５、より好ましくは８５／１５～６０／４０である。
　（A-8）前記態様（A-1）～（A-7）のいずれかにおいて、（ｂ）担体が、第１の担体である。
　（A-9）前記態様（A-1）～（A-8）のいずれかにおいて、（ｂ）担体が、賦形剤と、結合剤及び／又は崩壊剤とを含み、前記賦形剤１００質量部に対して、前記結合剤の割合が０～１５質量部であり、前記崩壊剤の割合が１～２５質量部である。
　（Ｂ）本発明のさらに好ましい態様は以下の通りである。
　（B-1）担体が、賦形剤と、結合剤及び／又は崩壊剤とを含み、少なくとも賦形剤が、金属塩の形態ではない賦形剤（前記第１の担体に対応する第１の賦形剤）及び／又は無機酸の多価金属塩の賦形剤（前記第２の担体に対応する第２の賦形剤）を含む。
　（B-2）前記態様（B-1）において、金属塩の形態ではない賦形剤（第１の賦形剤）が、糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどの多糖類、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素類から選択された少なくとも一種を含む。
　（B-3）前記態様（B-1）において、第１の賦形剤が、糖類又は糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどの多糖類から選択された少なくとも一種を含む。
　（B-4）前記態様（B-1）～（B-3）のいずれかにおいて、無機酸の多価金属塩の賦形剤（第２の賦形剤）が、硫酸、リン酸、炭酸、及びケイ酸から選択された少なくとも一種の無機酸のアルカリ土類金属塩から選択された少なくとも一種の無機の賦形剤を含む。
　（B-5）前記態様（B-1）～（B-4）のいずれかにおいて、賦形剤と、結合剤及び崩壊剤のうち少なくとも崩壊剤とを含み、少なくとも賦形剤が、金属塩の形態ではない賦形剤（前記第１の担体に対応する第１の賦形剤）を含む（すなわち、金属塩の形態の賦形剤を含まない）。
　（B-6）前記態様（B-1）～（B-5）のいずれかにおいて、結合剤及び／又は崩壊剤が有機酸の金属塩の形態の結合剤及び／又は崩壊剤（第３の結合剤及び／又は崩壊剤）を含まないか、若しくは前記第３の結合剤及び／又は第３の崩壊剤を含む。　
　（B-7）前記態様（B-1）～（B-6）のいずれかにおいて、有機酸金属塩の形態ではない賦形剤（前記第１の担体に対応する第１の賦形剤）と、結合剤及び／又は崩壊剤を含み、結合剤及び／又は崩壊剤が有機酸金属塩の形態の結合剤及び／又は崩壊剤（第３の結合剤及び／又は崩壊剤）を含まない。
　（Ｃ）本発明のより好ましい態様は以下の通りである。
　（C-1）少なくとも（ａ）有効成分と（ｂ）担体とを含む固形製剤において、担体としての賦形剤が、第１の賦形剤の前記賦形剤成分（1-1c）及び第２の賦形剤の前記賦形剤成分（2-1c）から選択される少なくとも一種を含む。
　（C-2）上記態様（C-1）において、担体が、結合剤及び／又は崩壊剤を含み、結合剤が、前記第１の結合剤の前記結合剤成分（1-2c）から選択される少なくとも一種であり、崩壊剤が、前記第１の崩壊剤である前記崩壊剤成分（1-3c）、前記第２の崩壊剤である前記崩壊剤成分（2-3c）及び前記第３の崩壊剤である前記崩壊剤成分（3-3c）から選択される少なくとも一種を含む。
　（C-3）上記態様（C-1）において、崩壊剤が、第１の崩壊剤である前記崩壊剤成分（1-3c）及び第２の崩壊剤である前記崩壊剤成分（2-3c）から選択される少なくとも一種を含む。
　（C-4）上記態様（C-1）～（C-3）のいずれかにおいて、前記賦形剤（特に、好ましい態様の前記賦形剤成分（1-1b）（2-1b）、特に前記賦形剤成分（1-1c）（2-1c）を含む）１００質量部に対して、前記結合剤（特に、好ましい態様の前記結合剤成分（1-2c）を含む）の割合が０～１５質量部であり、前記崩壊剤（特に、好ましい態様の前記崩壊剤成分（1-3c）及び／又は（3-3c）を含む）の割合が１～２５質量部である。
　（Ｄ）本発明の具体的な好ましい態様は以下の通りである。
　（D-1）少なくとも（ａ）有効成分と（ｂ）担体とを含む固形製剤において、担体が、賦形剤と、結合剤及び／又は崩壊剤のうち少なくとも崩壊剤とを含み、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及びリン酸カルシウム塩から選択される少なくとも一種であり、結合剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）及びエチルセルロースから選択される少なくとも一種であり、崩壊剤が、アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも一種である。
　（D-2）上記態様（D-1）において、前記賦形剤（特に、好ましい態様の賦形剤を含む）１００質量部に対して、前記結合剤（特に、好ましい態様の結合剤を含む）の割合が０～１０質量部であり、前記崩壊剤の割合が１～２０質量部である。
　（Ｅ）本発明の特に好ましい態様は以下の通りである。
　（E-1）前記態様（Ａ）～（Ｄ）において、担体中の金属塩の割合が、金属換算で１０質量％以下（例えば０～９質量％）、好ましくは８質量％以下（例えば０～７質量％）、さらに好ましくは５質量％以下（例えば０～４．５質量％）、より好ましくは４質量％以下（例えば０～３．５質量％）、特に３質量％以下（例えば０～２．５質量％）である。
　（E-2）前記態様（E-1）において、担体中の有機酸の金属塩（第３の担体）の割合が金属換算で１０質量％以下（例えば０～９質量％）、好ましくは８質量％以下（例えば０～７質量％）、さらに好ましくは５質量％以下（例えば０～４．５質量％）、より好ましくは４質量％以下（例えば０～３．５質量％）、特に３質量％以下（例えば０～２．５質量％）である。
　（E-3）前記態様（E-1）又は（E-2）において、金属塩が、アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩である。
　（E-4）前記態様（E-1）～（E-3）のいずれかにおいて、金属塩が、ナトリウム塩及び／又はカルシウム塩である。
　（E-5）前記態様（E-1）～（E-4）のいずれかにおいて、担体が、無機酸のアルカリ金属塩及びハロゲン化アルカリ金属（第４の担体）を含まない。
　本発明の固形製剤は、本明細書の記載事項及びこれらの態様（Ａ）～（Ｅ）を組み合わせて特定してもよい。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　試験例１
　ラットの下部尿路閉塞モデルを試験系として用い、この下部尿路閉塞モデルに、被験物質を２週間に亘り反復経口投与し、下部尿路閉塞モデルの排尿機能に対する作用について検討した。
　より詳細には、前記ラット（雌性、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢；日本チャールスリバー社）に下部尿路閉塞手術を施し、被験物質を２週間に亘り、１日１回の割合で反復経口投与し、投与終了後、麻酔下、膀胱にカテーテル留置術を行い、無麻酔下でシストメトリーした後、ウレタン麻酔下でシストメトリーし、深麻酔下で安楽死処置し、組織（膀胱、腎臓）を摘出した。また、正常群として、下部尿路閉塞手術を施すことなく、前記ラットを用いた。
　試験系、被験物質および投与量は以下の通りである。
　　正常群：０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　溶媒群（対照群）：０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝１５）
　　Ａ群：化合物Ａ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１５）
　　Ｂ３群：化合物Ｂ、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）
　　Ｂ１０群：化合物Ｂ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）
　なお、化合物Ａ及び化合物Ｂの化合物名は、以下の通りである。
　　化合物Ａ：１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン
　　化合物Ｂ：ＴＺＰ－４２３８（１７α－アセトキシ－６－クロロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン）
　そして、残尿量、排尿効率、膀胱容量について、次のようにして測定した。
　［残尿量］
　排尿後に、膀胱に留置したカテーテルの他端より、残存した尿を吸引して容量（ｍＬ）を測定した。
　［排尿効率］
　排尿後に、尿の重量を測定して排尿量（ｇ＝ｍＬ）を求めた後、以下の計算式にて排尿効率を算出した。
　　　排尿効率（％）＝［（排尿量（ｍＬ））／（排尿量（ｍＬ）＋残尿量（ｍＬ））］×１００
　［膀胱容量］
　排尿量と残尿量から、以下の計算式にて膀胱容量を算出した。
　　　膀胱容量（ｍＬ）＝排尿量（ｍＬ）＋残尿量（ｍＬ）
　また、摘出した膀胱及び腎臓の湿重量を測定した。
　図１～図６に、雌性ラット下部尿路閉塞モデルでの残尿量、排尿効率、膀胱容量、摘出した組織（膀胱、腎臓）の湿重量及び生存率の結果を示す。なお、図１は残尿量と被験物質との関係を示し、図２は排尿効率と被験物質との関係を示す。また、図３は膀胱容量と被験物質との関係を示し、図４及び図５は膀胱及び腎臓湿重量と被験物質との関係を示し、図６は生存率と被験物質との関係を示す。
　図１～図３から明らかなように、Ｂ群（Ｂ３群及びＢ１０群）は、対照群（溶媒群）に比べて残尿量及び膀胱容量を有意に増加させ、排尿効率を低下させたのに対して、Ａ群は、対照群に比べて残尿量及び膀胱容量を有意に低減させ、排尿効率を増加させた。また、図４及び図５から明らかなように、Ａ群は下部尿路閉塞に伴う膀胱及び腎臓湿重量の増加を有意に抑制する方向に作用したが、Ｂ群はむしろ増加させる方向に作用した。このように、Ｂ群は、排尿機能を改善しないか、むしろ悪化させる方向に作用したのに対して、Ａ群は、下部尿路閉塞に伴って低下した排尿機能を有意に改善した。さらに、Ａ群は、前立腺のない雌性ラットの下部尿路閉塞モデル系で排尿機能が有意に改善したことから、化合物Ａは、前立腺肥大の有無に拘わらず、排尿障害を改善することが分かる。
　さらに、図６から明らかなように、Ｂ群は下部尿路閉塞ラットの生存率を低下させたが、Ａ群では生存率の低下が見られなかった。このことから、化合物Ａは安全性が高いことも確認された。
　なお、同じ２－オキサプレグナン化合物（プロゲステロン類）に属する化合物であるにも拘わらず、雌性ラットで上記のような結果が得られた理由は明確ではないが、次のように考えられる。
　一般的に、臨床において、妊娠中に増加するプロゲステロンにより、膀胱を含む子宮周辺臓器は弛緩するものと考えられている。ラットにおいても、妊娠やプロゲステロンが膀胱ムスカリン受容体に影響して膀胱容量を増大したり、膀胱収縮を抑制することが報告されている（Pharmacology. 50(3):192-200.1995）。また、膀胱は、プロゲステロンによる弛緩に加え、妊娠子宮による後方からの機械的圧迫のため、機能的にも低緊張状態を呈する。そのため、残尿や膀胱尿管逆流現象を招く可能性がある。
　Ｂ群は強いプロゲステロン様作用を有し、上記メカニズムにより膀胱収縮を抑制すると考えられるが、前記雌性下部尿路閉塞モデルなどのように、膀胱機能が強く障害された病態モデルにおいて、Ｂ群では、化合物Ｂにより過度に膀胱収縮が抑制されて病態が悪化した可能性が考えられる。
　一方、化合物Ａは、軽度な抗プロゲステロン作用を有する。雌性ラットの性周期は４日間程度であり、Ａ群では、化合物Ａが性周期に応じて増加する内因性のプロゲステロンに拮抗し、下部尿路閉塞モデルの膀胱機能のさらなる抑制に対して保護的に作用した可能性が考えられる。
　試験例２
　ラットの下部尿路閉塞モデルを試験系として用い、この下部尿路閉塞モデルに、被験物質を１４日間に亘り反復経口投与し、下部尿路閉塞モデルの排尿機能に対する作用について検討した。なお、上記下部尿路閉塞モデルは、前立腺が肥大した前立腺肥大症モデルではない。
　より詳細には、前記ラット（雄性、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢；日本チャールスリバー社）に下部尿路閉塞手術を施し、被験物質を１４日間に亘り、１回／日の割合で反復経口投与し、投与終了後、麻酔下、膀胱にカテーテル留置術を行い、無麻酔下でシストメトリーし、残尿量、排尿効率を評価した。
　試験系（下部尿路閉塞雄性ラット）での被験物質と投与量は以下の通りである。
　　溶媒群（対照群）：０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝８）
　　Ａ群：化合物Ａ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
　　Ｃ群：化合物Ｃ（デュタステリド）、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１１）
　なお、デュタステリドは５α還元酵素阻害薬である。
　結果を図７及び図８に示す。
　図７及び図８から、雄性ラット下部尿路閉塞モデルにおいて、Ａ群はＣ群（デュタステリド）に比べて排尿機能（残尿量、排尿効率）の改善作用が強いことが示唆された。
　試験例３
　高週齢雄性ラット（２２週齢；日本チャールスリバー社）での膀胱及び尿道収縮反応と被験物質との関係を調べた。なお、前記ラットは、高週齢のため、前立腺が肥大していると予測されるモデルである。
　上記高週齢雄性ラットに被験物質を２週間に亘り、１回／日の割合で反復経口投与した後、膀胱標本を摘出した。そして、膀胱標本を用いて、９５％Ｏ２－５％ＣＯ２ガスを通気した生理的塩類溶液で満たされた恒温（３７℃）マグヌス管に静止張力約９．８ｍＮで懸垂し、矩形波経壁電気刺激（EFS、Amplitude; 0.3 ms, Frequency; 1, 2, 5, 10, 20 Hz, Duration; 5s）、Carbachol（CCH、100 nmol/L～100 μmol/L）及びＫＣｌ（40、80 mmol/L）を適用して等尺性で収縮実験を行った。
　試験系（高週齢雄性ラット）での被験物質と投与量は以下の通りである。
　　溶媒群（対照群）：０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ａ群：化合物Ａ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ｃ群：化合物Ｃ（デュタステリド）、０．３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　結果を図９及び図１０に示す。
　図９及び図１０から、Ｃ群に比べて、Ａ群では、矩形波経壁電気刺激（膀胱遠心性神経刺激）、Carbachol（ムスカリン受容体刺激）及びＫＣｌ（脱分極依存性Ｃａ２＋刺激）による膀胱収縮張力が有意に強いか又は強い方向性にあった。
　試験例４
　以下のように、排尿障害モデルとして、糖尿病に伴う排尿障害モデルを調製し、排尿障害について評価した。なお、このモデルは、前立腺肥大症を伴っておらず、神経障害及び平滑筋収縮の障害に伴う排尿障害モデルである。
　ラット（雄性、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、５週齢；日本チャールスリバー社）の体重を測定し、一晩絶食後、尾静脈から血液を採取し、空腹時血糖を測定し、体重と空腹時血糖値とに基づいて、多変数ブロック化割り付けにより、２つの群に群分けした。群分け翌日に、第１の群に濃度０．１ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸バッファー（ｐＨ４．５）（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、第２の群にストレプトゾシン（ＳＴＺ；Sigma-aldrich社）（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。なお、ストレプトゾシン（ＳＴＺ）は濃度５ｍｇ／ｍＬの上記クエン酸バッファー溶液として投与した。
　ストレプトゾシン（ＳＴＺ）の投与から約１週間後に体重及び空腹時血糖を測定し、ストレプトゾシン（ＳＴＺ）投与群（第２の群）において、空腹時血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ以上の個体を糖尿病誘発動物として採用した。これらの糖尿病誘発動物は前立腺に異常がない（前立腺肥大症ではない）モデルである。糖尿病誘発動物（モデル）を、体重と空腹時血糖値とに基づいて、多変数ブロック化割り付けにより、３つの群に群分けした。
　群分けした糖尿病誘発モデルに、０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液（０．５％Ｐ）（１０ｍＬ／ｋｇ）又は化合物Ａ（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、平日のみ、４週間に亘る投与スケジュールで経口投与した。また、前記第１の群にも、０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液（０．５％Ｐ）（１０ｍＬ／ｋｇ）を上記と同じ投与スケジュールで経口投与した（正常群）。投与最終日にイソフルラン麻酔下で、膀胱頂部にカニューレを挿入・固定し、覚醒下とウレタン麻酔下の順で、シストメトリー（Cystometogram， ＣＭＧ）し、膀胱内圧、排尿量及び残尿量を測定した。測定終了後、イソフルラン深麻酔下、採血した後、前立腺（腹葉、背側葉）、精嚢、膀胱及び腎臓を摘出し、それぞれの重量を測定した。また、採取した血液中の血糖値を測定した。
　試験系（糖尿病に伴う排尿障害ラット）での被験物質と投与量は以下の通りである。
　　正常群：クエン酸バッファー１０ｍＬ／ｋｇ（腹腔内投与），０．５％Ｐ １０ｍＬ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　溶媒群（対照群）：ＳＴＺ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），０．５％Ｐ １０ｍＬ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　Ａ３群：ＳＴＺ ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　Ａ１０群：ＳＴＺ ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝９）
　排尿パラメータ：
　得られた膀胱内圧、排尿量及び残尿量のデータを解析し、排尿パラメータとして、１回の排尿毎に膀胱容量（ｍＬ）、残尿量（ｍＬ）、排尿効率（％）を求めた。これらの排尿パラメータについて、２回の測定値の平均値を求め、各個体の測定値とした。
　組織重量：
　前立腺腹葉及び前立腺背側葉の重量から前立腺全体の重量を算出した。前立腺、精嚢、膀胱及び腎臓の重量については、体重１００ｇ当たりの組織重量に換算した。また、化合物Ａを投与したＡ３群及びＡ１０群については、溶媒群の前立腺及び精嚢の重量に対して、前立腺及び精嚢の重量の抑制率を算出した（小数点第１位まで）。
　統計解析では、最終体重、体重１００ｇ当たりの組織重量（前立腺、精嚢、膀胱及び腎臓）、血糖値、各種排尿パラメータについて、各群の平均値及び標準偏差を算出した。統計解析には、ＳＡＳ統計解析システム（ＳＡＳ version 9.4；SAS Institute Japan（株）製）を用いて有意差検定した。なお、正常群と溶媒群との間では両側のStudentのｔ検定を行い、危険率５％未満を統計的に有意差があると判断した。また、溶媒群とＡ３群及びＡ１０群との間ではWilliamsの多重比較検定を行い、危険率２．５％未満を統計的に有意差があると判断した。
　なお、５％有意（Ｐ＜０．０５（対正常群）（Studentのｔ検定））であることを「＊」で示し、２．５％有意（Ｐ＜０．０２５（対溶媒群）（Williamsの多重比較検定））であることを「＃」で示す。
　ノモグラム解析による膀胱収縮力：
　麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）において、最大尿流率（ｍＬ／秒）と最大尿流時膀胱内圧（ｃｍＨ２Ｏ）を求め、各群の排尿時の膀胱収縮力を評価した。すなわち、各群について、最大尿流率Ｑｍａｘ（ｍＬ／秒）、最大尿流時膀胱内圧ＰｄｅｔＱｍａｘ（ｃｍＨ２Ｏ）及び膀胱容量ＢＣ（ｍＬ）の平均値を求め、Ｘ軸の最大尿流時膀胱内圧／膀胱容量に対して、Ｙ軸に最大尿流率／膀胱容量をプロットし、原点からの距離が近いほど、膀胱収縮力が弱く、原点からの距離が遠いほど、膀胱収縮力が強いと判断した。
　結果を表１、図１１～図１３（覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）データ）及び図１４～図１６（麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）データ）並びに図１７（ノモグラム解析結果）に示す。なお、表中の各欄には「平均値±標準偏差」を記載した。
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　［体重、組織重量及び血糖値］
　溶媒群（対照群）では、正常群に比べて、体重が有意に減少し、膀胱及び腎臓重量が有意に増加した。また、血糖値も有意に上昇した。これに対して、Ａ３群及びＡ１０群では、前立腺及び精嚢重量が有意に減少し、体重、血糖値、並びに膀胱及び腎臓重量には作用しなかった。
　なお、溶媒群に対するＡ３群及びＡ１０群の血糖値から明らかなように、化合物Ａには糖尿病の治療効果が認められない。また、糖尿病誘発モデルでは、前立腺が肥大することなく、排尿障害を発症している。
　［シストメトリー（ＣＭＧ）：膀胱容量、残尿量及び排尿効率］
　覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）測定データの解析結果を図１１～図１３に示す。溶媒群（対照群）では、正常群に比べて、膀胱容量及び残尿量が有意に増加し、排尿効率が有意に低下した。溶媒群（対照群）に対して、Ａ３群では、膀胱容量及び残尿量が有意に減少し、排尿効率が改善した。Ａ１０群でも、膀胱容量及び残尿量が有意に減少し、排尿効率が有意に改善された（Ｐ＝０．０３５９、Williamsの多重比較検定）。
　麻酔下でのシストメトリー（ＣＭＧ）測定データの解析結果を図１４～図１６に示す。溶媒群（対照群）では、正常群に比べて、膀胱容量及び残尿量が有意に増加し、排尿効率が有意に低下した。溶媒群（対照群）に対して、Ａ３群では、残尿量が有意に減少した。Ａ１０群でも、残尿量が有意に減少し、膀胱容量も減少した（Ｐ＝０．０３３６、Williamsの多重比較検定）。また、Ａ３群及びＡ１０群では、排尿効率が改善した。
　さらに、Ａ３群及びＡ１０群は、ノモグラム解析（図１７）において、溶媒群（対照群）に比べて、原点からの距離が遠いことから、排尿時の膀胱収縮力が強いと判断される。
　このように、化合物Ａには糖尿病の治療効果が認められず（Ａ３群及びＡ１０群）、しかも、前立腺が肥大していない糖尿病誘発モデルでも、排尿障害を有意に改善できる。
　試験例５
　化合物Ａおよび化合物Ｄ（ミフェプリストン）について、抗プロゲステロン活性を測定した。すなわち、試験系としての卵巣摘除ラットに、性ホルモンとともに被験物質を反復投与し、ラット脱落膜腫形成に伴う子宮重量の変動（重量増加に対する抑制作用）を指標として抗プロゲステロン作用（抗プロゲステロン活性）を検討した。
　より詳細には、ラット（雌性、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、５週齢：日本チャールスリバー社）に卵巣摘出手術を施し、手術の一週間後から高用量のエストロン５μｇ／匹を１回／日、３日間皮下投与した。１日休薬した後、翌日から１日１回８日間にわたり、低用量のエストロン（１μｇ／匹）を皮下投与し、プロゲステロン（６ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与し、被験物質を経口投与した。途中、投与開始４日目に右側子宮に脱落膜化反応の刺激処置を施し、最終投与の翌日に子宮重量（右側体部）を測定した（ｎ＝６）。なお、Ｅ群には卵巣摘除及び脱落膜化反応の刺激処置を行ったが、ホルモン処置を行わなかった。
　試験系（卵巣摘除ラット）での被験物質と投与量は以下の通りである。
　　Ｅ群：卵巣摘除ホルモン非処置ラット
　　　　　０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　溶媒群（対照群）：０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液、１０ｍＬ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ａ３群：化合物Ａ、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ａ１０群：化合物Ａ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ａ３０群：化合物Ａ、３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　　Ｄ群：化合物Ｄ（ミフェプリストン）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）
　結果を図１８に示す。
　図１８に示されるように、溶媒群に対して、Ｄ群では有意な抑制作用（抑制率８９．５％）が認められた。また、溶媒群に対して、Ａ３群では有意な抑制作用は認められなかった（抑制率１５．０％）ものの、Ａ１０群及びＡ３０群では有意な抑制作用（抑制率がそれぞれ６３．０％及び８３．３％）が認められ、化合物Ａが抗プロゲステロン活性を有することが明らかとなった。
　試験例６
　以下のように、試験例４に準じて、排尿障害モデルとして、ストレプトゾシン誘発糖尿病に伴う排尿障害モデルを作製し、前記化合物Ａ及び化合物Ｃが排尿障害に及ぼす影響について評価した。なお、このモデルは、前立腺肥大症を伴っておらず、神経障害及び平滑筋収縮の障害に伴う排尿障害モデルである。
　ラット（雄性、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、５週齢；日本チャールスリバー社）の体重を測定し、体重に基づいて、２つの群に群分けした。群分け翌日に、第１の群に濃度０．１ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸バッファー（ｐＨ４．５）（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、第２の群にストレプトゾシン（ＳＴＺ；Sigma-aldrich社）（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。なお、ストレプトゾシン（ＳＴＺ）は濃度５ｍｇ／ｍＬの上記クエン酸バッファー溶液として投与した。
　ストレプトゾシン（ＳＴＺ）の投与から約１週間後に体重及び空腹時血糖を測定し、ストレプトゾシン（ＳＴＺ）投与群（第２の群）において、空腹時血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ以上の個体を糖尿病誘発動物として採用した。これらの糖尿病誘発動物は前立腺に異常がない（前立腺肥大症ではない）モデルである。糖尿病誘発動物（モデル）を、体重と空腹時血糖値とに基づいて、多変数ブロック化割り付けにより、３つの群に群分けした。
　群分けした糖尿病誘発モデルに、０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液（０．５％Ｐ）（１０ｍＬ／ｋｇ）、化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）又は化合物Ｃ（デュタステリド）（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、平日のみ、４週間に亘る投与スケジュールで経口投与した。また、前記第１の群にも、０．５ｖ／ｖ％ポリソルベート８０溶液（０．５％Ｐ）（１０ｍＬ／ｋｇ）を上記と同じ投与スケジュールで経口投与した（正常群）。投与最終日にイソフルラン麻酔下で、膀胱頂部にカニューレを挿入・固定し、覚醒下とウレタン麻酔下の順で、シストメトリー（Cystometogram，ＣＭＧ）し、膀胱内圧、排尿量及び残尿量を測定した。測定終了後、イソフルラン深麻酔下、採血した後、前立腺（腹葉、背側葉）を摘出し、それぞれの重量を測定した。また、採取した血液中の血糖値を測定した。
　試験系（糖尿病に伴う排尿障害ラット）での被験物質と投与量は以下の通りである。
　　正常群：クエン酸バッファー１０ｍＬ／ｋｇ（腹腔内投与），０．５％Ｐ １０ｍＬ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　溶媒群（対照群）：ＳＴＺ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），０．５％Ｐ １０ｍＬ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　Ａ３群：ＳＴＺ ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　　Ｃ０．３群：ＳＴＺ ５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与），化合物Ｃ（デュタステリド） ０．３ｍｇ／ｋｇ（経口投与）（ｎ＝１０）
　排尿パラメータ：試験例４と同様にして、排尿パラメータとして、１回の排尿毎に残尿量（ｍＬ）、排尿効率（％）を求め、２回の測定値の平均値を、各個体の測定値とした。
　前立腺重量：試験例４と同様にして、前立腺（腹葉、背側葉及び全体）の重量から、体重１００ｇ当たりの組織重量に換算した。また、化合物Ａを投与したＡ３群及び化合物Ｃを投与したＣ０．３群については、溶媒群の前立腺の重量に対して、前立腺の重量の抑制率を算出した（小数点第１位まで）。
　統計解析では、試験例４と同様にして、有意差検定した。なお、正常群と溶媒群との間では両側のStudentのｔ検定を行い、危険率５％未満を統計的に有意差があると判断し、５％有意であることを「＊」で示した。また、溶媒群とＡ３群及びＣ０．３群との間ではDunnettの多重比較検定を行い、危険率５％未満を統計的に有意差があると判断し、５％有意であることを「＃」で示した。
　ノモグラム解析による膀胱収縮力：試験例４と同様にして、各群の排尿時の膀胱収縮力を評価した。また、Ｘ軸の最大尿流時膀胱内圧／膀胱容量に対して、Ｙ軸に最大尿流率／膀胱容量をプロットし、原点からの距離が近いほど、膀胱収縮力が弱く、原点からの距離が遠いほど、膀胱収縮力が強いと判断した。
　結果を、表２、図１９及び２０（覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）データ）、並びに図２１（ノモグラム解析結果）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　［前立腺重量及び血糖値］
　Ａ３群及びＣ０．３群は、溶媒群に対して、前立腺腹葉、前立腺背側葉及び前立腺全体の重量を同じ程度で有意に萎縮させた（Ｐ＜０．０５）。なお、正常群と溶媒群との対比において、前立腺重量に有意差がないことから、前記糖尿病誘発モデルは、前立腺が肥大していないモデルである。このような糖尿病モデルにおいて、Ａ３群及びＣ０．３群は、前記試験例４と同様に、溶媒群の血糖値に対して統計的に影響を与えなかったため、化合物Ａ及び化合物Ｃには糖尿病の治療効果が認められないことが確認された。
　［シストメトリー（ＣＭＧ）：残尿量及び排尿効率］
　覚醒下でのシストメトリー（ＣＭＧ）測定データの解析結果から、図１９及び図２０に示されるように、溶媒群は、ＳＴＺ処理（糖尿病誘発）に伴って、正常群に対して、残尿量が有意に増加し、排尿効率が有意に低下した（ｐ＜０．０５）。これらのことから、前記糖尿病誘発モデルは、排尿障害を発症している。これに対して、Ａ３群は、溶媒群に対して、残尿量を有意に減少させた（ｐ＜０．０５）が、Ｃ０．３群は、溶媒群の残尿量に対して統計的に影響を与えなかった。また、Ａ３群は、溶媒群に対して、排尿効率を有意に改善した（ｐ＜０．０５）が、Ｃ０．３群は、溶媒群の排尿効率に対して統計的に影響を与えなかった。なお、排尿効率に関し、Ａ３群とＣ０．３群との間には統計的に差のある傾向が認められた（ｐ＝０．０７５７，Studentのｔ検定）。
　また、ノモグラフ解析（図２１）において、正常群のプロットは原点から最も離れた位置にあり、Ｃ０．３群は溶媒群とほぼ同じ位置にあった。これに対して、Ａ３群のプロットは溶媒群よりも原点から離れた位置にあった。このことから、Ａ３群は、溶媒群及びＣ０．３群よりも排尿時の膀胱収縮力が強いと判断される。
　このように、化合物Ａ（Ａ３群）には糖尿病の治療効果が認められず、しかも、前立腺が肥大していない糖尿病誘発モデルでも、排尿障害を有意に改善できる。
　実施例１～７及び参考例１～６
　［変色試験］
　下記有効成分１質量部に対して、以下の担体９９質量部を添加し、乳鉢で混合し、得られた混合物（試料）１００ｍｇを円柱形のスクリュー管瓶（直径１ｃｍ）に入れ、恒温室で温度４０℃及び相対湿度７５％の条件下で保存し、当初の混合物の色差（ΔＥ＊）に対して保存期間２週間、４週間及び６週間（さらに一部の担体については８週間）での色差（ΔＥ＊）を評価した。
　色差（ΔＥ＊）の測定には、Ｌ＊ａ＊ｂ＊測色計（コニカミノルタ（株）製「分光測色計」）を用い、試料１００ｍｇを充填した円柱形スクリュー管瓶（直径１ｃｍ）の底面から光を照射して色差（ΔＥ＊）を測定した。着色又は変色については、保存期間４週間での色差（ΔＥ＊）が３以上となると目視で着色が確認でき、色差（ΔＥ＊）が３未満であると、着色又は変色は見られないと評価した。
　なお、担体については、賦形剤及び／又は崩壊剤が結合剤に分類され、賦形剤が崩壊剤に分類されるケースがあるが、本実施例では、担体を、便宜上、下記のように、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤に分類して符号を付している。
　［有効成分］：１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン
　［賦形剤］
　A-1：乳糖水和物：フロイント産業（株）製「ダイラクトーズＳ」
　A-2：結晶セルロース：旭化成（株）製「セオラス ＵＦ７１１」
　A-3：トウモロコシデンプン：日本食品化工（株）製「日食局方コーンスターチ」
　A-4：無水リン酸水素カルシウム：富士化学工業（株）製「フジカリン」
　［崩壊剤］
　B-1：アルファー化デンプン：旭化成（株）製「Ｓｗｅｌｓｔａｒ ＰＤ－１」
　B-2：クロスポビドン：ＢＡＳＦ社製「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ」
　B-3：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業（株）製「Ｌ－ＨＰＣ」
　B-4：カルメロースカルシウム：五徳薬品（株）製「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」
　B-5：クロスカルメロースナトリウム：旭化成（株）製「ＫＩＣＣＯＬＡＴＥ」
　B-6：デンプングリコール酸ナトリウム：ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ（株）製「ＥＸＰＬＯＴＡＢ」
　［滑沢剤］
　C-1：ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製「ステアリン酸マグネシウム」（ステアリン酸マグネシウム中のマグネシウム含有量：４．１１質量％）
　C-2：タルク：キハラ化成（株）製「リスブラン」
　C-3：ステアリン酸：ＢＡＳＦジャパン（株）製「コリワックスＳファイン」
　色差（ΔＥ＊）の評価結果を表３及び図２２～図２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　前記表３、図２２及び図２３から明らかなように、実施例１～７では、有機酸金属塩の形態の担体を実質的に含まないか、若しくは無機酸の多価金属塩の形態の担体を含むため、色差ΔＥ＊が３以下であり、固形製剤の変色又は着色が有効に防止されている。実施例４のA-4：無水リン酸水素カルシウム（無機酸の多価金属塩）は色差ΔＥ＊がやや大きく、参考例１～３では、崩壊剤のうち、B-4：カルメロースカルシウムB-5：クロスカルメロースナトリウム及びB-6：デンプングリコール酸ナトリウムは有機酸の金属塩を形成しており、色差ΔＥ＊が大きく、有効成分の安定性を損なうようである。なお、B-6：デンプングリコール酸ナトリウムは、保存期間が４週間と６週間とでは色差ΔＥ＊に余り差がないが、実験誤差であるか若しくは保存期間が長くなると変色が進行しないことに起因するものと思われる。
　これに対して、滑沢剤としてのC-1：ステアリン酸マグネシウムは、保存期間の延長により色差ΔＥ＊が増大する傾向を示したが、金属塩を形成してはいるものの、疎水性が高いためか、色差ΔＥ＊が小さく、有効成分の安定性を損なわない。また、C-2：タルクは、長期に亘って色差ΔＥ＊が小さく；非水溶性であり、疎水性の高級飽和脂肪酸であるC-3：ステアリン酸は、保存期間が長くなると、色差ΔＥ＊が増大する傾向を示したが、色差ΔＥ＊が小さく、着色が抑制され、有効成分の安定性を損なわない。
　また、金属塩を形成しない担体（賦形剤、崩壊剤）を有効成分と組み合わせても、色差ΔＥ＊が小さく、有効成分の安定性を損なわない。特に、A-2：結晶セルロース及びB-1：アルファー化デンプンは、保存期間を４週間まで延長しても色差ΔＥ＊は小さく、色差ΔＥ＊が増大する傾向も示さなかった。
　実施例８
　実施例１～７及び参考例１～４の試料（A-1～A-4、B-1～B-6、C-1）について、恒温室で温度４０℃及び相対湿度７５％の条件下で３２週間保存し、当初の混合物の色差（ΔＥ＊）に対して色差（ΔＥ＊）の変化を評価した。その結果、金属塩を形成しない担体（賦形剤、崩壊剤）であるA-1：乳糖水和物、A-2：結晶セルロース、A-3：トウモロコシデンプン、B-1：アルファー化デンプン、B-2：クロスポビドン、B-3：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースでは、３２週間保存後も色差ΔＥ＊が小さく、変色は見られなかった。また、A-4：無水リン酸水素カルシウムのような金属塩を形成する担体であっても、無機酸の多価金属塩であるためか、固形製剤の着色又は変色への影響をさほど与えることなく、色差ΔＥ＊が小さく、有効成分の安定性を損なわない。また、C-1：ステアリン酸マグネシウムは、金属塩を形成してはいるものの、非水溶性で、疎水性が高いためか、３２週間保存後も色差ΔＥ＊が小さかった。
　実施例９
　上記有効成分１質量部に対して、２つの担体（A-1：乳糖水和物、A-2：結晶セルロース）についてそれぞれ異なる量を添加し、乳鉢で混合し、得られた混合物（試料）１００ｍｇを円柱形のスクリュー管瓶（直径１ｃｍ）に入れ、恒温室で温度４０℃及び相対湿度７５％の条件下で８週間保存し、当初の混合物の色差（ΔＥ＊）に対して色差（ΔＥ＊）の変化を評価した。結果を表４及び図２４～図２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表４及び図２４～図２５から明らかなように、有効成分１質量部に対して、２つの担体（A-1：乳糖水和物、A-2：結晶セルロース）について０．３～９９質量部まで変化させても、温度４０℃及び相対湿度７５％の条件下で８週間保存後も色差（ΔＥ＊）は小さく、長期に亘って変色は見られなかった。
　実施例１０
　下記表５に示すように、有効成分及び賦形剤（乳糖水和物、結晶セルロース）に対し、崩壊剤として、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される一種を、配合量を変えて（0, 7, 14, 35, 70, 105, 140 mg）混合し、恒温室で温度４０℃及び相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、当初の混合物の色差（ΔＥ＊）に対して色差（ΔＥ＊）の変化を評価した。結果を表６及び図２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　図２６から明らかなように、有機酸の金属塩である崩壊剤（カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム）について、金属含有量が増えるにつれて、色差（ΔＥ＊）が増大する傾向が見られた。しかし、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムについて、金属含有量が最も多い配合量１４０ｍｇであっても、色差（ΔＥ＊）がそれぞれ１．３４及び２．５０で、３未満であり、目視でも変色は見られなかった。
　また、金属塩の形態ではない崩壊剤（カルメロース）と有機酸の金属塩である崩壊剤（カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム）とを比較すると、金属塩の形態ではないカルメロースの方が、色差（ΔＥ＊）が小さく、長期に亘って変色は見られなかった。
　［製剤例］
　製剤例１
　上記結果に基づいて、有効成分１００ｇと、賦形剤（乳糖水和物１８１０ｇ、結晶セルロース１０００ｇ、トウモロコシデンプン３００ｇ）と、崩壊剤（アルファー化デンプン６０ｇ）と、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム３０ｇ）とを混合し、生成した混合物を打錠して、１錠当たり、下記表７に示す成分を含む錠剤（５ｍｇ錠）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　製剤例２
　有効成分７５ｇと、賦形剤（乳糖水和物２７９０ｇ、結晶セルロース１５００ｇ、トウモロコシデンプン４５０ｇ）と、崩壊剤（アルファー化デンプン９０ｇ）と、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム４５ｇ）とを混合し、生成した混合物を打錠して、１錠当たり、下記表８に示す成分を含む錠剤（２．５ｍｇ錠）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　製剤例３
　有効成分３００ｇと、賦形剤（乳糖水和物２４１５ｇ、結晶セルロース１２９０ｇ、トウモロコシデンプン４５０ｇ）と、崩壊剤（アルファー化デンプン４５０ｇ）と、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム４５ｇ）とを混合し、生成した混合物を打錠して、１錠当たり、下記表９に示す成分を含む錠剤（１０ｍｇ錠）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　これらの錠剤を恒温室で温度４０℃及び相対湿度７５％ＲＨの条件で４週間及び８週間に亘り保存したが、錠剤の着色は殆ど認められなかった。
　本発明の固形製剤（又は排尿障害改善剤）は、式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物の安定性を高め、残尿感、尿勢減弱、尿失禁、頻尿などの排尿障害を有効に改善できる。そのため、排尿障害を患ったヒト（特に、高齢者）のクオリティ オブ ライフを改善し向上させることができる。

Claims (15)

  1. 　少なくとも（ａ）有効成分と（ｂ）担体とを含む固形製剤であって、
    　前記（ａ）有効成分が、下記式（１）で表される２－オキサプレグナン化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記（ｂ）担体が、金属塩の形態ではない第１の担体及び／又は無機酸の多価金属塩の形態である第２の担体を含む固形製剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子又はアルキルカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはステロイド骨格の１１位、１５位又は１６位に結合したヒドロキシル基又はオキソ基を示す）
  2. 　前記式（１）において、Ｒ１～Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がアセチル基であり、Ｘが塩素原子であり、Ｙがステロイド骨格の１５位に結合したヒドロキシル基又はオキソ基である請求項１記載の固形製剤。
  3. 　前記式（１）で表される化合物が、１７α－アセトキシ－６－クロロ－１５β－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオンである請求項１又は２記載の固形製剤。
  4. 　前記（ｂ）担体が、（b-1）賦形剤、（b-2）結合剤及び（b-3）崩壊剤から選択された少なくとも一種を含む請求項１～３のいずれかに記載の固形製剤。
  5. 　前記（b-1）賦形剤が、糖類又は糖アルコール類、デンプン、多糖類及び無機酸のアルカリ土類金属塩から選択された少なくとも一種である請求項４記載の固形製剤。
  6. 　前記（b-1）賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及びリン酸カルシウム塩から選択された少なくとも一種であり、前記（b-3）崩壊剤が、アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択された少なくとも一種である請求項４又は５記載の固形製剤。
  7. 　さらに、滑沢剤を含む請求項１～６のいずれかに記載の固形製剤。
  8. 　排尿障害又は症状を改善するための固形製剤である請求項１～７のいずれかに記載の固形製剤。
  9. 　残尿感、尿勢減弱、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下、排尿後尿滴下、尿失禁、頻尿、尿意切迫感、膀胱痛又は膀胱痛症候群、排尿時痛、膀胱萎縮、神経因性膀胱、排尿筋過活動又は過活動膀胱、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、骨盤内疼痛症候群、低活動膀胱及び排尿筋過反射収縮不全から選択された少なくとも１つの排尿障害又は症状を改善する請求項１～８のいずれかに記載の固形製剤。
  10. 　残尿量、排尿効率、膀胱容量、膀胱湿重量及び腎臓湿重量から選択された少なくとも１つの排尿障害又は症状を改善する請求項１～９のいずれかに記載の固形製剤。
  11. 　排尿障害が、前立腺肥大症を伴わない排尿障害である請求項８～１０のいずれかに記載の固形製剤。
  12. 　排尿障害が、平滑筋収縮の障害に伴う排尿障害である請求項８～１１のいずれかに記載の固形製剤。
  13. 　排尿障害が、神経因性膀胱を生じさせる疾患、糖尿病、及び糖尿病に伴う神経障害から選択された少なくとも一種の疾患に伴う排尿障害である請求項８～１２のいずれかに記載の固形製剤。
  14. 　排尿を改善又は促進する請求項１～１３のいずれかに記載の固形製剤。
  15. 　投与量が、前記式（１）で表される化合物換算で、１日当たり、０．０１～１００ｍｇである請求項１～１４のいずれかに記載の固形製剤。
     
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