CN114728013A - 延长妊娠以及月经或妊娠的并发症的治疗方法 - Google Patents

延长妊娠以及月经或妊娠的并发症的治疗方法 Download PDF

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Abstract

描述了用于治疗月经并发症、妊娠并发症和延长妊娠的方法。治疗包括给予与妊娠进展或宫缩的调节有关的化合物。

Description

延长妊娠以及月经或妊娠的并发症的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月23日提交的题为“妊娠的并发症的治疗方法(Methods ofTreatments for Gestational Complications)”的美国临时申请系列号62/904,615的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及评估和治疗包括月经过多和痛经在内的月经并发症以及包括自发性早产、自发性流产、早期足月分娩、复发性早产、复发性早期足月分娩和复发性妊娠丢失在内的妊娠并发症的方法。
背景
各种月经并发症包括月经过多和痛经。这些障碍中的每一种都与子宫壁内膜(即子宫内膜)和宫缩有关。月经过多是与月经有关的大量和/或长时间出血，其可能由多种原因引起，包括激素失衡、子宫肌瘤、避孕装置和药物、卵巢功能障碍、息肉和其它与生活变化相关的病症(例如，诱导的应激)。痛经是与月经有关的搏动或痉挛性疼痛，其可能由于激素失衡、子宫肌瘤或子宫内膜异位引起。
各种妊娠并发症包括自发性早产、自发性流产、早期足月分娩、复发性早产、复发性早期足月分娩和复发性妊娠丢失。这些障碍中的每一种都与妊娠期间的过早宫缩有关。自发性早产是在妊娠第20周之后和第37周之前宫颈打开，并可以导致早产，其可以严重妨碍健康并可能导致新生儿和/或母亲的死亡。自发性流产(也被称作流产)是在妊娠20周之前妊娠自发丢失。早期足月分娩是在妊娠第37周之后和第39周之前宫颈打开，并且可以导致分娩不如妊娠超过39周的足月分娩理想。复发性早产是其中女性经历两次或更多次在妊娠第37周之前分娩的妊娠的病症。复发性早期足月分娩是其中女性经历两次或更多次在妊娠第39周之前分娩的妊娠的病症。复发性妊娠丢失是其中女性经历两次或更多次自发性妊娠丢失的病症。
孕酮(Progesterone)和17-α-羟基孕酮及其衍生物被用作月经过多、痛经、自发性早产、自发性流产、复发性早产、早期足月分娩和复发性妊娠丢失的治疗剂。不幸的是，孕酮和衍生物对这些障碍中的许多仅具有中等效果。孕酮和17-α-羟基孕酮衍生物包括孕激素和17-α-羟基孕酮己酸酯。
发明内容
各种实施方案涉及用于评估和治疗月经并发症和妊娠并发症的方法。在各种实施方案中，给予患有月经并发症的个体代谢化合物或衍生物，其可以被提供以缓解和/或减轻月经并发症。在各种实施方案中，给予妊娠个体代谢化合物或衍生物，其可以被提供以延长妊娠。在各种实施方案中，给予患有妊娠并发症的妊娠个体代谢化合物或衍生物，其可以被提供以缓解和/或减轻妊娠并发症。
在一个实施方案中，治疗妊娠个体的复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失。确定妊娠个体已被诊断患有复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失。在个体的妊娠期间对个体进行监测。给予所述个体至少一种化合物以缓解早期足月分娩、早产或妊娠丢失。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷(androstatne)-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
在另一个实施方案中，将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷(androstatne)-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
在另一个实施方案中，进一步给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤或硫酸孕烯醇酮。给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗妊娠个体的早期足月分娩、自发性早产或自发性流产。确定妊娠个体正在经历早期足月分娩、自发性早产或自发性流产。给予所述个体至少一种保胎化合物以缓解宫缩。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在另一个实施方案中，给予所述个体以下保胎化合物中的至少两种：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，进一步给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)。给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗个体的月经过多或痛经。确定所述个体被诊断患有月经过多或痛经。给予所述个体至少一种化合物以缓解月经过多或痛经。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，进一步给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，从所述个体提取生物样品。确定所述个体缺乏以下至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)。给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物、或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，治疗妊娠个体以延长妊娠。确定个体是妊娠的。在所述个体具有与新生儿分娩有关的宫缩之前，给予所述个体至少一种化合物以延长妊娠。所述至少一种化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷(androstatne)-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，进一步给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，所述个体总体上是健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
在再另一个实施方案中是用于缓解个体的宫缩的药物。所述药物包括雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，所述药物包括以下化合物中的至少两种：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
在再另一个实施方案中，雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
在再另一个实施方案中，四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure BDA0003646556300000061
Figure BDA0003646556300000071
在再另一个实施方案中，雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure BDA0003646556300000072
X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-。
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure BDA0003646556300000081
在再另一个实施方案中，硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure BDA0003646556300000082
X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-。
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在再另一个实施方案中，在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
在再另一个实施方案中，所述药物还包括孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
在再另一个实施方案中，所述药物用于治疗复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失。
在再另一个实施方案中，所述药物是用于治疗妊娠个体的早期足月分娩、自发性早产或自发性流产的保胎药。
在再另一个实施方案中，所述药物用于治疗月经过多或痛经。
在再另一个实施方案中，所述药物用于延长妊娠个体的妊娠。
附图简述
参考以下附图和数据图将更全面地理解说明书和权利要求，所述附图和数据图作为本发明的示例性实施方案呈现并且不应解释为本发明的范围的完整叙述。
图1提供了根据各种实施方案使用的人妊娠期间血液中的代谢物与孕酮的相互关联网络。
图2提供的图表绘制了根据各种实施方案使用的贯穿人妊娠进展的类固醇激素以及磷脂和DHEA-S的相对浓度。
图3提供了根据各种实施方案使用的与胎龄相关的代谢物的接近度(closeness)排序图。
图4A提供了根据各种实施方案使用的胶原收缩分析的图像，其中用各种化合物处理人子宫平滑肌细胞。
图4B提供了根据各种实施方案使用的胶原收缩分析的图形结果，其中用各种化合物处理人子宫平滑肌细胞。
图5A提供了根据各种实施方案使用的肌动描记分析的图形结果，其中用各种化合物处理鼠子宫肌肉组织。
图5B和5C提供了根据各种实施方案使用的肌动描记分析的图形结果，其中用缩宫素刺激并用雄烷-3,17-二醇处理鼠子宫肌肉组织。
图5D提供了根据各种实施方案使用的用缩宫素刺激并用雄烷-3,17-二醇处理的鼠子宫肌肉组织收缩的代表性肌动描记法读数。
图5E提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物处理的鼠子宫肌肉组织收缩的代表性肌动描记法读数。
图5F至5H提供了根据各种实施方案使用的肌动描记分析的图形结果，其中用缩宫素刺激并用以下处理鼠子宫肌肉组织：孕酮、雄烷-3,17-二醇、孕酮+雄烷-3-17-二醇。
图6A提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物治疗中度早期足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图6B提供了根据各种实施方案使用的用各种化合物治疗中度早期足月分娩的鼠模型的图形结果。
图7提供了根据各种实施方案使用的用雄烷-3,17-二醇治疗严重早期足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图8A提供了根据各种实施方案使用的用保胎的雄烷-3,17-二醇治疗严重早期足月分娩的鼠模型的实验设计的示意图。
图8B提供了根据各种实施方案使用的用保胎的雄烷-3,17-二醇治疗健康小鼠或严重早期足月分娩的鼠模型的图形结果。
详细描述
现在转向附图和数据，描述了根据各种实施方案治疗患有月经并发症、妊娠并发症的个体或延长妊娠的方法。在某些实施方案中，给予个体调节宫缩的化合物。在某些实施方案中，给予患有月经并发症诸如(例如)痉挛、痛经和月经过多的个体本文描述的化合物以治疗月经并发症。在某些实施方案中，给予患有妊娠并发症诸如(例如)自发性早产、自发性流产、复发性早产、早期足月分娩或复发性妊娠丢失的个体本文描述的化合物以治疗妊娠并发症。在某些实施方案中，测量妊娠激素水平，且如果处于不平衡状态，则给予化合物的治疗。
孕酮和17-α-羟基孕酮及其衍生物已经用在包括(但不限于)痉挛、痛经、自发性早产、自发性流产、复发性早产、早期足月分娩和复发性妊娠丢失在内的月经和妊娠并发症的各种治疗中。现在理解，本文所述的各种代谢物和激素与孕酮相似或更好地参与调节妊娠进程。此外，已经生成的数据表明，各种化合物可以用于调节宫缩、分娩时间和/或妊娠进展，并且在许多情况下优于目前的孕酮治疗标准。因此，可以使用各种化合物代替孕酮和17-α-羟基孕酮及其衍生物或除了孕酮和17-α-羟基孕酮及其衍生物以外还可以使用各种化合物，以治疗月经和/或妊娠并发症。
化合物
几个实施方案涉及化合物和它们作为治疗剂用于治疗患有月经并发症、妊娠并发症的个体或延长妊娠的用途。已确定许多化合物可以减少子宫细胞收缩，因此可以用于缓解由过早和/或异常宫缩引起的并发症。在某些实施方案中，化合物是代谢物。在某些实施方案中，化合物是甾体类激素。在某些实施方案中，化合物是代谢物或甾体类激素的衍生物。
在许多实施方案中，待给予的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，还给予孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。孕酮和17-α-羟基孕酮衍生物包括(但不限于)孕激素和17-α-羟基孕酮己酸酯。
在某些实施方案中，待给予的化合物是雄烷-3,17-二醇或其衍生物。雄烷-3,17-二醇结构式如下：
Figure BDA0003646556300000111
各种实施方案使用雄烷-3,17-二醇的各种立体异构体，包括(但不限于)雄烷-3α,17α-二醇、雄烷-3α,17β-二醇、雄烷-3β,17α-二醇、雄烷-3β,17β-二醇及其组合。
雄烷-3,17-二醇的衍生物包括(但不限于)17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮和17α-乙炔基二氢睾酮。雄烷-3,17-二醇的衍生物还包括(但不限于)以下结构式：
Figure BDA0003646556300000121
在某些实施方案中，待使用的雄烷-3,17-二醇和/或衍生物包括以下结构式：
Figure BDA0003646556300000122
X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-。
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，待使用的化合物是在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物。在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物包括(但不限于)硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)和雄酮。在某些实施方案中，在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物被用作前药。
在某些实施方案中，待给予的化合物是雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物。雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物包括(但不限于)氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮、二氢睾酮。
在某些实施方案中，待递送的化合物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物。DHEA-S结构式如下：
Figure BDA0003646556300000131
各种实施方案使用DHEA-S的各种立体异构体，包括(但不限于)(3α,21α)、(3α,21β)、(3β,21α)、(3β,21β)及其组合。
DHEA-S的衍生物包括(但不限于)3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。DHEA-S的衍生物还包括(但不限于)以下结构式：
Figure BDA0003646556300000132
Figure BDA0003646556300000141
在某些实施方案中，待使用的DHEA-S和/或衍生物包括以下结构式：
Figure BDA0003646556300000142
X是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-。
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
n是2、3或4。
在某些实施方案中，待使用的化合物是在DHEA-S的合成途径内的代谢物。在DHEA-S的合成途径内的代谢物包括(但不限于)4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。在某些实施方案中，在DHEA-S的合成途径内的代谢物被用作前药。
在某些实施方案中，待给予的化合物是DHEA-S的替代性甾体化合物。DHEA-S的替代性甾体化合物包括(但不限于)7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
在某些实施方案中，待给予的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸或其衍生物。在某些实施方案中，待给予的化合物是雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物。雌三醇-16-葡糖苷酸结构式如下：
Figure BDA0003646556300000151
各种实施方案使用雌三醇-16-葡糖苷酸的各种立体异构体，包括(但不限于)雌三醇-16α-(β-D-葡糖苷酸)和雌三醇-16-β-(α-D-葡糖苷酸)及其组合。雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物包括(但不限于)雌三醇和雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
在某些实施方案中，待给予的化合物是四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其衍生物。THDOC结构式如下：
Figure BDA0003646556300000152
各种实施方案使用THDOC的各种立体异构体，包括(但不限于(3α,21α)、(3α,21β)、(3β,21α)、(3β,21β)及其组合。在某些实施方案中，待给予的化合物是THDOC的替代性甾体化合物。THDOC的替代性甾体化合物包括(但不限于)5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
药物制剂
本文提供了与其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它活性成分一起用于治疗月经并发症、妊娠并发症和/或延长妊娠的药物的各种实施方案。适当的制剂取决于选择的给药途径。众所周知的技术、载体和赋形剂中的任一种可以适当地并且如本领域所理解的那样使用。药物组合物可以配制成调释剂型，包括延迟释放剂型、延长释放剂型、持久释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型可以利用本文所述的各种方法实施方案来制备。
术语“活性成分”是指化合物，其单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合给予受试者用于治疗、预防或改善障碍的一种或多种症状。在各种实施方案中，活性成分包括雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕酮和17-α-羟基孕酮及其衍生物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本文中使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其为如本文所定义的治疗上可接受的。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过使适当的化合物与合适的酸或碱反应来单独制备。治疗上可接受的盐包括酸和碱加成盐。关于盐的制备和选择的更完整讨论，参阅“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”，Stah和Wermuth,编,(Wiley-VCH and VHCA,苏黎士,2002)和Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
根据本发明的各种实施方案，可以使用众多包衣剂。在某些实施方案中，包衣剂是在常规延迟释放口服制剂中充当包衣剂的一种，包括用于肠溶包衣的聚合物。实例包括：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；HPMCP)；羟丙基纤维素(HPC；诸如
Figure BDA0003646556300000161
)；乙基纤维素(诸如
Figure BDA0003646556300000162
)；和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(MAA/MMA；诸如
Figure BDA0003646556300000163
)。
制剂的各种实施方案还包括至少一种崩解剂。在某些实施方案中，崩解剂是超级崩解剂。在许多实施方案中，崩解剂与树脂组合。另外的崩解剂包括但不限于琼脂、碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、海藻酸盐、某些硅酸盐和碳酸钠。合适的超级崩解剂包括但不限于交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、AMBERLITE(Rohm和Haas,Philadelphia,Pa.)和淀粉羟乙酸钠。
制剂的几个实施方案进一步利用其它组分和赋形剂。例如，甜味剂、矫味剂、缓冲剂和增味剂，以使剂型更适口。甜味剂包括但不限于果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜和纽甜。可以被包含在本发明制剂中的常见矫味剂和增味剂包括但不限于麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
制剂的多个实施方案还包括表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂选自吐温80、月桂基硫酸钠和多库酯钠。
制剂的各种实施方案还包括润滑剂。在某些实施方案中，润滑剂选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、鱼油、蓖麻油、芝麻油、聚乙二醇、聚乙二醇4000-6000、滑石粉和山萮酸甘油酯。
根据多个实施方案，给药模式包括但不限于口服、静脉内、皮下、肌肉内、子宫内、腹膜内或透粘膜(例如，舌下、鼻、阴道或直肠)。所需的实际药物量将取决于诸如受累个体的大小、年龄和疾病严重程度等因素。所需的实际药物量还将取决于各种活性成分的有效浓度范围。根据各种实施方案，给予的溶媒包括软膏剂、溶液、凝胶、乳膏剂、栓剂、植入物、片剂或胶囊，视情况而定。
在某些实施方案中，活性成分以治疗有效量作为疗程的一部分给予。如在该背景下使用的，“治疗”意指改善待治疗障碍的至少一种症状或提供有益的生理作用。例如，一种症状的这样的改善可以是自发性早产、自发性流产、复发性早产、早期足月分娩或复发性妊娠丢失的风险的降低。
治疗有效量可以是足以预防、减少、改善或消除对这样的治疗敏感的妊娠并发症的症状的量。
化合物的剂量、毒性和治疗效果可以例如通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如用于确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗上有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为比率LD50/ED50。表现出高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用显示毒性副作用的化合物，但应当小心地设计将这样的化合物靶向受影响的组织部位的递送系统，以便尽量减少对其它组织和器官的潜在损害，并从而减少副作用。
从细胞培养分析或动物研究获得的数据可以用于制定一系列用于人类的剂量。如果全身提供药物，这样的化合物的剂量优选地处于包括ED50且几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，可以从细胞培养分析初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以实现循环血浆浓度或在待治疗的局部环境内在一定范围内，该范围包括如在细胞培养物或动物模型中确定的ED50。这样的信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。可以测量血浆中的水平，例如，通过质谱法测量。
“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。例如，治疗量是达到期望的治疗效果的量。该量可以与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状的发作所必需的量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中给予。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。可以从每天一次或多次到每周一次或多次给予组合物；包括每隔一天一次，如确定是有益的。熟练的技术人员将理解某些因素可以影响有效地治疗受试者所需的剂量和时机，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康和/或年龄以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述组合物治疗受试者可以包括单次治疗或一系列治疗。例如，可以每天给予若干分剂量、一个剂量或循环给予化合物以达到期望的治疗结果。
还可以存在防腐剂和其它添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。一种常见的防腐剂是苯甲醇(通常参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005)。
治疗方法
几个实施方案涉及用代谢化合物或其衍生物治疗个体以治疗月经并发症、妊娠并发症或延长妊娠。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物给予患有月经过多或痛经的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物给予经历自发性早产、早产或自发性流产的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物给予具有复发性早产或复发性妊娠丢失的历史的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物给予缺乏与妊娠进展有关的代谢化合物的个体。在某些实施方案中，将代谢化合物或其衍生物给予个体以延长其妊娠。
月经过多是与月经有关的出血和/或长时间出血。痛经是与月经有关的悸动性或痉挛性疼痛。这些病症中的每一种都与月经周期过程中的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与预防子宫壁收缩，且因此可以用作缓解月经过多和/或痛经的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当确定个体患有月经过多和/或痛经时，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，另外给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。
本文所述的化合物的给药可以与并发症的标准护理组合。当个体患有月经过多时，在某些实施方案中，另外给予个体与以下组合的化合物：非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕剂、孕酮、17-α-羟基孕酮、孕激素(通过口服丸剂、透皮贴剂或激素释放子宫内装置)或其组合。当个体患有痛经时，在某些实施方案中，另外给予个体与以下组合的化合物：外科手术、非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕剂、孕酮、17-α-羟基孕酮、孕激素(通过口服丸剂、透皮贴剂或激素释放子宫内装置)或其组合。
自发性早产是在妊娠第20周之后和第37周之前宫颈打开。早期足月分娩是指在第37周0天和第38周6天之间宫颈打开。自发性流产是在妊娠第20周前的妊娠自发丢失。这些病症中的每一种都与在达到足月之前的妊娠进展过程中过早发生的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与维持适当的妊娠时间进程和防止子宫壁收缩，并因此可以用作缓解自发性早产和早期足月分娩和/或自发性流产的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当确定个体正在经历自发性早产或早期足月分娩或自发性妊娠丢失时，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，另外给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。
本文所述的化合物的给药可以与并发症的标准护理组合。当个体正在经历自发性早产时，在某些实施方案中，另外给予个体倍他米松、孕酮、17-α-羟基孕酮、抗生素、硫酸镁或其组合。当个体正在经历自发性早产时，在某些实施方案中，另外给予个体至少一种其它保胎药物。保胎药物包括(但不限于)吲哚美辛、奥西那林、利托君、特布他林、沙丁胺醇、硝苯地平、非诺特罗、苄丙酚胺或异克舒令。
复发性早产是其中女性经历两次或更多次在妊娠第37周之前分娩的妊娠的病症。复发性妊娠丢失是其中女性经历两次或更多次自发性妊娠丢失的病症。这些病症中的每一种都与在妊娠进展过程中反复经历过早发生的子宫壁收缩有关。此外，新获得的数据表明，各种代谢化合物参与维持适当的妊娠时间进程和防止子宫壁收缩，并因此可以用作缓解自发性早产和/或自发性流产的治疗的一部分。因此，在某些实施方案中，当个体被诊断患有复发性早产或复发性妊娠丢失时，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，给予所述个体雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S的替代性甾体化合物、其衍生物或其组合。在某些实施方案中，另外给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮或其衍生物。在某些实施方案中，在受孕之前或之后早期创建治疗计划以为早产或未足月流产的可能性作准备。
本文所述的化合物的给药可以与并发症的标准护理组合。当个体被诊断患有复发性早产时，在某些实施方案中，另外给予个体倍他米松、孕酮、17-α-羟基孕酮、抗生素、硫酸镁或其组合。当个体被诊断患有复发性妊娠丢失时，在某些实施方案中，另外给予个体至少一种其它保胎药物。保胎药物包括(但不限于)吲哚美辛、奥西那林、利托君、特布他林、沙丁胺醇、硝苯地平、非诺特罗、苄丙酚胺或异克舒令。当个体正在经历复发性妊娠丢失时，在某些实施方案中，另外给予个体与以下组合的化合物：孕酮、17-α-羟基孕酮、人绝经期促性腺激素、其衍生物或其组合。
几个实施方案涉及在妊娠期间的代谢物监测。如所提供的实施例所示，许多代谢物(尤其是甾体类激素)与妊娠进展相关。例如，甾体类激素雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、17-α-羟基孕酮、孕酮、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯和雄烷-3,17-二醇各自随着妊娠进展到分娩稳步增加，然后急剧下降以促进宫缩和分娩(见图2)。因此，各种代谢物有助于维持适当的妊娠时间线并防止过早宫缩。在某些实施方案中，监测代谢物的浓度和/或平衡以确保它们处于必需的浓度和/或平衡。在某些实施方案中，如果个体的代谢物下降到必需的浓度和/或平衡以下，则给予所述个体代谢物以纠正不平衡。
提供了一种监测代谢物的示例性方法：
●在妊娠期间定期从个体收集代谢物样品
●测量代谢物浓度
●如果代谢物浓度低于必需量或处于不平衡状态，则给予所述个体代谢物
在某些实施方案中，从个体提取生物样品(例如，血液、血浆、阴道拭子、尿、唾液或其它适当的样品)以确定以下代谢物中的一种或多种的浓度：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕酮或17-α-羟基孕酮。在某些实施方案中，作为监测方法的一部分，可以给予缺乏特定代谢物的个体该代谢物。在某些实施方案中，缺乏和待给予的代谢物是雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸孕烯醇酮、孕酮、17-α-羟基孕酮、其衍生物或其组合。
可以对任何妊娠个体进行监测和重建方法。在某些实施方案中，待监测的个体处于自发性早产和/或自发性流产的风险中。在某些实施方案中，所述个体已经被诊断患有复发性早产和/或复发性妊娠丢失。在某些实施方案中，所述个体具有复发性早产和/或复发性妊娠丢失的家族史。在某些实施方案中，所述个体总体上是健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
在各种实施方案中，给予个体化合物(例如，雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S、其衍生物或其组合)，持续2-4周的时间段，持续4-6周的时间段，持续6-8周的时间段，持续8-10周的时间段，持续10-12周的时间段，持续12-14周的时间段，持续14-19周的时间段，持续20周的时间段，持续21周的时间段，持续22周的时间段，持续23周的时间段，持续25周的时间段，持续26周的时间段，持续27周的时间段，持续28周的时间段，持续29周的时间段，持续30周的时间段，持续35周的时间段，持续37周的时间段，持续38周的时间段，持续39周的时间段，持续40周的时间段，或持续超过50周的时间段。
在各种实施方案中，化合物(例如雌三醇-16-葡糖苷酸、THDOC、雄烷-3,17-二醇、DHEA-S、其衍生物或其组合)的有效量是0.5-1mg/天、1-5mg/天、5-10mg/天、10-15mg/天、15-20mg/天、20-25mg/天、25-30mg/天、30-35mg/天、35-40mg/天、40-45mg/天、45-50mg/天、50-55mg/天、55-60mg/天、60-65mg/天、65-70mg/天、70-75mg/天、75-80mg/天、80-85mg/天、85-90mg/天、90-95mg/天或95-100mg/天、100-200mg/天、200-300mg/天、300-400mg/天、400-500mg/天、500-600mg/天、600-700mg/天、700-800mg/天、800-900mg/天、900-1000mg/天、1000-1100mg/天、1100-1200mg/天、1200-1300mg/天、1300-1400mg/天、1400-1500mg/天、1500-1600mg/天、1600-1700mg/天、1700-1800mg/天、1800-1900mg/天、1900-2000mg/天、2000-2100mg/天、2100-2200mg/天、2200-2300mg/天、2300-2400mg/天、2400-2500mg/天、2500-2600mg/天、2600-2700mg/天、2700-2800mg/天、2800-2900mg/天、2900-3000mg/天、3000-3100mg/天、3100-3200mg/天、3200-3300mg/天、3300-3400mg/天、3400-3500mg/天、3500-3600mg/天、3600-3700mg/天、3700-3800mg/天、3800-3900mg/天、3900-4000mg/天、4000-4200mg/天、4200-4400mg/天、4400-4600mg/天、4600-4800mg/天或4800-5000mg/天。
示例性实施方案
生物学数据支持治疗月经和妊娠并发症的方法。在随后的部分中，提供了与宫缩和妊娠进展(即，胎龄和/或分娩时间)相关的示例性方法和进行的示例性实验，表明各种化合物可以用于治疗患有月经或妊娠并发症的个体。
实施例1：各种代谢物与人妊娠的相关性
在一个实验中，对一组孕妇的来自每周抽血的代谢物进行分析和测量。基于测量的动力学，建立了一个规则化的偏相关网络(图1)。规则化的偏相关网络决定了确定的化合物之间的关键机制关系，而不仅仅是表面/名义上的相关性。因此，所确定的网络提供了功能意义。
位于偏相关网络中心的化合物也提供了对妊娠进展的强预测(参见WO2020/061590；也参见L.Liang,等人,Cell.2020；181(7):1680-1692.e15；其公开内容各自通过引用并入本文)。因此，这些中心化合物处于妊娠和控制妊娠进展的激素调节机制的核心内(正如已知孕酮也是这样)。由于宫缩和月经具有相关的激素调节，这些化合物的使用可以外推为参与宫缩和/或月经的调节。
此外，这些化合物表现出与血液中的孕酮水平的强相互关联，并且还与其它具有广泛生理功能的代谢物(如脂质)有广泛的联系(图1和2)。此外，这些代谢物(类固醇)的一部分在结构上与孕酮相关(但也不同)。还注意到许多检测到的类固醇是孕酮或雌二醇的前体或衍生物，且因此存在于类似定义的代谢途径中。这些结果提供了这些化合物是妊娠进展的调节剂的另外的证据。
这些确定的化合物在规则化的偏相关网络中具有高接近度排序，并且也表现出与胎龄的高相关和低变异(图2和图3)。这些化合物中的许多可能是比孕酮更重要的妊娠进展调节剂，如它们在接近度评分中的较高排序所示(图3)。此外，这些化合物中的许多在预测胎龄方面的贡献高于孕酮(参见WO2020/061590；也参见L.Liang,等人,Cell.2020,上文引用)。
实施例2：人子宫平滑肌细胞的收缩
利用胶原凝胶收缩分析，评估了各种激素类固醇抑制人子宫平滑肌细胞收缩的能力。将胶原(150μl)等分到48孔板的每孔中。聚合1小时后，将80,000个人子宫平滑肌细胞(SMC)添加到每个孔中的300μl的SmBM平滑肌基础培养基(Lonza)中，所述基础培养基含有溶媒(DMSO)或化合物(2.5μM的DHEA-S、10μM的THDOC、10μM的雌三醇-16-葡糖苷酸、10μM的雄烷-3,17-二醇或2mM的孕酮)。将胶原凝胶暴露于刺激子宫SMC收缩的缩宫素(100nM)或作为对照的PBS。在37℃和5％CO2下孵育1小时后，用无菌的200μl移液器吸头将胶原凝胶的侧面从孔中分离。18小时后，将胶原包被孔中的细胞用4％低聚甲醛溶液固定30分钟，然后冲洗，并保存在PBS中。实验进行多次(n＝7)，每种条件均有重复。使用ImageJ测量每个凝胶圈的表面积。然后将面积表示为相对于无细胞(仅胶原)对照的面积(设定为100％)的百分比。
图4A提供了代表性图像结果。图4B提供了图形结果。评估的每种化合物都提供了一些减轻胶原回缩的能力。雄烷-3,17-二醇(在10μM下)提供了最好的结果，并且略好于在200倍浓度下(在2mM下；孕酮在与雄烷-3,17-二醇相同的浓度下没有作用)的孕酮。这些结果表明，这些化合物会防止人子宫细胞收缩。
实施例3：小鼠子宫肌肉组织的收缩
从妊娠小鼠提取子宫肌肉条并通过肌动描记术评估收缩性。对定时妊娠的野生型C57/B6小鼠实施安乐死，然后进行垂直中线腹部切口并取出两个子宫角中的每一个。随后将子宫角切成3-mm×7-mm段并置于改良的Krebs缓冲液(118mM NaCl，4.8M KCl，1.2mMMgSO4，1.2mM KH2PO4，2.5mM CaCl2，25mM NaHCO3和11mM葡萄糖，pH 7.4)中。将肌肉段垂直悬挂在装有改良Krebs缓冲液的器官浴内的定制不锈钢钩上，保持在37℃，并用含有95％O2和5％CO2的气体充气。使条在1.5g张力下平衡45分钟。所有子宫条均显示出自发收缩模式。
对于缩宫素剂量-响应实验，随后用浓度范围为1-1000nM的缩宫素刺激条，并记录响应于每个剂量的收缩模式9分钟。将肌肉条用Krebs溶液洗涤两次，并在下一次刺激前平衡3分钟。在单独的实验中，在评估对缩宫素的剂量响应之前，用化合物处理条。使用PowerLab和LabChart(ADInstruments)记录收缩迹线。
图5A提供了测量自发收缩的肌动描记术实验的结果。在第18天对来自妊娠WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，同时将条与缩宫素(OXY)、溶媒、0.25μM的DHEA-S、1μM的THDOC、1μM的雌三醇-16-葡糖苷酸或1μM的雄烷-3,17-二醇一起孵育。使用GraphPad Prism(用于Macintosh 5.0版的GraphPad Prism；GraphPad Software)计算每个9-min收缩迹线的最后180秒的曲线下面积。然后将每个响应的曲线下面积归一化为基线的曲线下面积。与对照相比，化合物显示出对子宫收缩性的抑制，其中雄烷-3,17-二醇显示出最显著的抑制作用。
图5B和5C提供了测量由缩宫素诱导的自发收缩的肌动描记术实验的结果。在第18天对来自妊娠WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，同时在1μM雄烷-3,17-二醇(黑色正方形)或溶媒(黑色圆圈)存在下用递增剂量的缩宫素孵育条，n＝4-7。将结果提供为在溶媒和雄烷-3,17-二醇的情况下曲线下面积AUC(图5B)以及幅度(图5C)从基线自发收缩的倍数增加。缩宫素诱导了剂量依赖性的子宫收缩性增加(AUC增加，但幅度略有下降)，而雄烷-3,17-二醇降低了这种增加。图5D提供了以下代表性肌动描记术迹线：基线(左下；左上)，响应于单独的1μM雄烷-3,17-二醇(中下)、1μM雄烷-3,17-二醇+1000nM缩宫素刺激(右下)、单独的溶媒(中上)、或溶媒+1000nM缩宫素刺激(右上)。
图5E提供了在各种化合物施用的情况下记录的肌动描记术迹线：10μM孕酮、1μM雄烷-3,17-二醇、0.5μM雄烷-3,17-二醇+5μM孕酮和0.33μM雄烷-3,17-二醇+0.33μM THDOC+3.3μM孕酮。箭头左侧是基线收缩，箭头右侧指示施用化合物的时间。当用10μM孕酮处理时，肌肉收缩性似乎首先增强，并且然后峰值高度逐渐受抑制(当用1μM孕酮处理时没有观察到作用)。相比之下，1μM雄烷-3,17-二醇提供了肌肉收缩的快速抑制。有趣的是，将0.5μM雄烷-3,17-二醇与5μM孕酮组合对肌肉收缩性有更强的抑制，而将0.33μM雄烷-3,17-二醇与3.3μM孕酮和0.33μM THDOC组合仅产生边际抑制作用。应当指出，当用1μM孕酮处理肌肉时没有明显的作用(数据未显示)。
图5F至5H提供了测量由缩宫素诱导的自发收缩的肌动描记术实验的结果。与10μM孕酮(图5F)、1μM雄烷-3,17-二醇(图5G)和0.5μM雄烷-3,17-二醇+5μM孕酮的组合(图5H)相比，当在溶媒存在下用递增剂量的缩宫素孵育条带时，在第18天对来自妊娠WT小鼠的子宫肌肉条进行肌动描记术，n＝3。雄烷-3,17-二醇抑制通过缩宫素刺激造成的子宫肌肉收缩，但是孕酮没有。缩宫素诱导子宫收缩性的剂量依赖性增加。即使在缩宫素刺激下，雄烷-3,17-二醇和孕酮的组合也强烈阻断收缩(C)，提供协同作用。
实施例4：早产的小鼠模型中的化合物治疗
图6A和6B提供了在中度早产的小鼠模型中化合物治疗的实验示意图和结果。在第15天腹膜内给予妊娠的C57BL/6小鼠2mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8,色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后通过腹膜内注射溶媒(100μl，30％的在药用芝麻油中的DMSO)、DHEA-S(前两个剂量为0.8mg/小鼠，以后的剂量为0.4mg/小鼠，100μl)、THDOC(前两个剂量为0.8mg/小鼠，以后的剂量为0.4mg/小鼠，100μl)、雌三醇-16-葡糖苷酸(前两个剂量为0.8mg/小鼠，以后的剂量为0.4mg/小鼠，100μl)、雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠，100μl)、雄烷-3,17-二醇+孕酮(各自为0.75mg/小鼠，100μl)或DHEA-S+雄烷-3,17-二醇+孕酮(雄烷-3,17-二醇和孕酮各自为0.75mg/小鼠，DHEA-S对于前两个剂量为0.27mg/小鼠，并且随后对于以后的剂量为0.13mg/小鼠，100μl)治疗小鼠。化合物组每8小时通过腹膜内注射接受化合物，从LPS给予后8小时开始，最多4剂，然后在分娩前12小时后。结果提示DHEA-S、THDOC、雄烷-3,17-二醇、雄烷-3,17-二醇+孕酮组合或DHEA-S+雄烷-3,17-二醇+孕酮组合延长了体内妊娠。雄烷-3,17-二醇+孕酮组合和单独的雄烷-3,17-二醇提供了最显著的结果。用DHEA-S、雄烷-3,17-二醇或雄烷-3,17-二醇+孕酮组合治疗的未足月模型雌性产下足月活幼仔。
图7提供了在严重早产的小鼠模型中化合物治疗的实验示意图。在单独的实验中，在第15天腹膜内给予妊娠的C57BL/6小鼠3mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8,色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后每12小时通过腹膜内注射溶媒(200μl,15％的在药用芝麻油中的DMSO)或雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠，200μl)治疗处理过的小鼠，在分娩前至多5剂。所有接受溶媒的LPS处理的雌性小鼠(n＝2)在LPS处理后32小时内分娩(即，未足月)，而1/3的在LPS后接受雄烷-3,17-二醇治疗的小鼠达到足月，母鼠和幼仔看起来健康。
图8A和8B提供了在严重早产的小鼠模型中保胎化合物治疗的实验示意图和结果。在单独的实验中，在第15天腹膜内给予妊娠的C57BL/6小鼠3mg/kg LPS(大肠杆菌0127:B8,色谱纯,Sigma-Aldrich)或PBS(作为对照)。然后通过腹膜内注射溶媒或雄烷-3,17-二醇(1.5mg/小鼠)治疗处理过的小鼠。雄烷-3,17-二醇组每24小时通过腹膜内注射接受C4，直至分娩前3天。三分之一(33％)用雄烷-3,17-二醇治疗的LPS诱导的未足月小鼠达到足月。有趣的是，对健康对照小鼠(即，没有LPS给予)的雄烷-3,17-二醇治疗使妊娠期增加超过典型的分娩日期。这些结果表明，雄烷-3,17-二醇缓解早产并延长妊娠期。
等同原则
虽然以上描述含有本发明的许多具体实施方案，但是这些不应解释为对本发明范围的限制，而是作为其一个实施方案的一个实例。因此，本发明的范围不应由所示实施方案确定，而应由所附权利要求及其等同方案确定。

Claims (84)

1.一种治疗妊娠个体的复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失的方法，其包括：
确定或已经确定妊娠个体已经被诊断患有复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失；
在所述个体的妊娠过程中监测所述个体；和
给予所述个体至少一种化合物以缓解早期足月分娩、早产或妊娠丢失，其中所述至少一种化合物是：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
2.权利要求1所述的方法，其中将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或硫酸孕烯醇酮。
3.权利要求1所述的方法，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
4.权利要求1所述的方法，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
5.权利要求1所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
6.权利要求1所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
7.权利要求1所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000021
Figure FDA0003646556290000031
8.权利要求1所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000032
其中X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
9.权利要求1所述的方法，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
10.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
11.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
12.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000041
13.权利要求1所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000042
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
14.权利要求1所述的方法，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，所述方法还包括给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，所述方法还包括：
从所述个体提取或已经从所述个体提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏以下代谢物中的至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、硫酸雄酮、PE(P-16:0e/0:0)(溶血PE(P-16:0/0:0)、1-(1Z-十六碳烯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、3-硫酸雌酮、N-乙酰基-D-葡糖胺、3-乙酰氧基吡啶、5-孕甾烷-3,7-二醇-20-酮-3-硫酸酯、雄酮、雄烷-3,17-二醇、硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、PC(22:1/22:1)(卵磷脂)、LPC(20:5)、7-甲基鸟嘌呤或硫酸孕烯醇酮；
其中给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
17.一种治疗妊娠个体的早期足月分娩、自发性早产或自发性流产的方法，其包括：
确定或已经确定妊娠个体正在经历早期足月分娩、自发性早产或自发性流产；和
给予所述个体至少一种保胎化合物以缓解宫缩，其中所述至少一种化合物是：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
18.权利要求17所述的方法，其中将以下保胎化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
19.权利要求17所述的方法，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
20.权利要求17所述的方法，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
21.权利要求17所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
22.权利要求17所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
23.权利要求17所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000071
24.权利要求17所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000072
其中X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
25.权利要求17所述的方法，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
26.权利要求17所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
27.权利要求17所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
28.权利要求17所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000081
29.权利要求17所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000091
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
30.权利要求17所述的方法，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
31.权利要求17-30中任一项所述的方法，所述方法还包括给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
32.权利要求17-31中任一项所述的方法，所述方法还包括：
从所述个体提取或已经从所述个体提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏以下代谢物中的至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)；
其中给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
33.一种治疗个体的月经过多或痛经的方法，其包括：
确定或已经确定个体被诊断患有月经过多或痛经；和
给予所述个体至少一种化合物以缓解月经过多或痛经，其中所述至少一种化合物是：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
34.权利要求33所述的方法，其中将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
35.权利要求33所述的方法，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
36.权利要求33所述的方法，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
37.权利要求33所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
38.权利要求33所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
39.权利要求33所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000111
40.权利要求33所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000112
其中X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
41.权利要求33所述的方法，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
42.权利要求33所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
43.权利要求33所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
44.权利要求33所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000121
45.权利要求33所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000131
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
46.权利要求33所述的方法，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
47.权利要求33-46中任一项所述的方法，所述方法还包括给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
48.权利要求33-47中任一项所述的方法，所述方法还包括：
从所述个体提取或已经从所述个体提取生物样品；
确定或已经确定所述个体缺乏以下代谢物中的至少一种：雌三醇-16-葡糖苷酸、四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄烷-3,17-二醇或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)；
其中给予所述个体的化合物是至少一种缺乏的代谢物、至少一种缺乏的代谢物的替代性甾体化合物、至少一种缺乏的代谢物的衍生物或在至少一种缺乏的代谢物的合成途径内的代谢物。
49.一种治疗妊娠个体以延长妊娠的方法，其包括：
确定或已经确定个体是妊娠的；和
在所述个体具有与新生儿分娩有关的宫缩之前，给予所述个体至少一种化合物以延长妊娠，其中所述至少一种化合物是：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
50.权利要求49所述的方法，其中将以下化合物中的至少两种给予所述个体：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
51.权利要求49所述的方法，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
52.权利要求49所述的方法，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
53.权利要求49所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
54.权利要求49所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
55.权利要求49所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000151
56.权利要求49所述的方法，其中所述雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000152
其中X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
57.权利要求49所述的方法，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
58.权利要求49所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
59.权利要求49所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
60.权利要求49所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000161
61.权利要求49所述的方法，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000171
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
62.权利要求49所述的方法，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
63.权利要求49-62中任一项所述的方法，所述方法还包括给予所述个体孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
64.权利要求49-63中任一项所述的方法，其中所述个体总体上是健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
65.一种用于缓解个体的宫缩的药物，所述药物包含：
雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
66.权利要求65所述的药物，其中所述药物包含以下化合物中的至少两种：雌三醇-16-葡糖苷酸或其替代性甾体化合物、四氢脱氧皮质酮(THDOC)或其替代性甾体化合物、雄烷-3,17-二醇或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物、或硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其替代性甾体化合物或其衍生物或在其合成途径内的代谢物。
67.权利要求65所述的方法，其中所述雌三醇-16-葡糖苷酸的替代性甾体化合物是雌二醇17β-D-葡糖苷酸。
68.权利要求65所述的药物，其中所述四氢脱氧皮质酮(THDOC)的替代性甾体化合物是5α-二氢脱氧皮质酮(DHDOC)。
69.权利要求65所述的药物，其中所述雄烷-3,17-二醇的替代性甾体化合物是氧雄龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、诺乙雄龙、奎勃龙、美雄酮、美替诺龙、普拉睾酮或二氢睾酮。
70.权利要求65所述的药物，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物是17α-乙炔基-3α-雄烷二醇(apoptone)、17α-乙炔基-3β-雄烷二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇、17α-乙炔基-5-雄烯二醇3β-环己烷丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基睾酮或17α-乙炔基二氢睾酮。
71.权利要求65所述的药物，其中所述雄烷-3,17-二醇的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000191
72.权利要求65所述的药物，其中所述雄烷-3,17-二醇或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000192
其中X和Y各自独立地是：O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
73.权利要求65所述的药物，其中所述在雄烷-3,17-二醇的合成途径内的代谢物是硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)、4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)或雄酮。
74.权利要求65所述的药物，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的替代性甾体化合物是7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、17α-羟基孕烯醇酮、诺乙雄龙、氧雄龙、奎勃龙、羟甲烯龙、美替诺龙、美雄酮、司坦唑醇和二氢睾酮。
75.权利要求65所述的药物，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物是3β-脱羟基-16α-氟-DHEA(fluasterone)。
76.权利要求65所述的药物，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000201
77.权利要求65所述的药物，其中所述硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)或其衍生物具有结构式：
Figure FDA0003646556290000211
其中X是O、NR、NOR、NNR1R2、OR4α/R3α、OR4β/R3β、-O(CH2)nO-或-O(CHR)nO-；
R、R2、R3和R4各自独立地是：H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
n是2、3或4。
78.权利要求65所述的药物，其中所述在硫酸去氢异雄酮(DHEA-S)的合成途径内的代谢物是4-雄烯-3-17-二酮(雄烯二酮；4A)、睾酮、5α-二氢睾酮(5α-DHT)、5β-二氢睾酮(5β-DHT)、DHEA(脱氢表雄酮)、雄酮和雄烷-3,17-二醇。
79.权利要求65-78中任一项所述的药物，所述药物还包含给予所述个体的孕酮、17-α-羟基孕酮、17-α-羟基孕酮己酸酯或孕激素。
80.权利要求65-78中任一项所述的药物，其中所述药物用于治疗复发性早产、复发性早期足月分娩或复发性妊娠丢失。
81.权利要求65-78中任一项所述的药物，其中所述药物是用于治疗妊娠个体的早期足月分娩、自发性早产或自发性流产的保胎药。
82.权利要求65-78中任一项所述的药物，其中所述药物用于治疗月经过多或痛经。
83.权利要求65-78中任一项所述的药物，其中所述药物用于延长妊娠个体的妊娠。
84.权利要求83所述的药物，其中所述妊娠个体总体上是健康的或没有与妊娠有关的已知医学问题。
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